黃可秀 王云鯖 李迪 邱潔蕾 王磊 鄭雅齡 岳春燕 李玉華 黃睿

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是一種惡性程度很高的血液腫瘤，異基因造血干細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）以及新藥研發(fā)的進步改善了大部分AML 的預(yù)后，然而部分具有預(yù)后不良因素的患者復(fù)發(fā)及死亡風(fēng)險高，仍是AML 治療的難點[1-2]。根據(jù)患者初診特征對患者進行分層管理已經(jīng)是AML 診療的常規(guī)策略[3]。目前臨床應(yīng)用最廣泛的是基于細胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)的歐洲白血病網(wǎng)絡(luò)（ELN）2017 版危險度分層，該分層在原分層系統(tǒng)基礎(chǔ)上進一步完善，尤其強調(diào)了基因突變在白血病預(yù)后中的作用[4]。近期國內(nèi)的指南也參照ELN 2017 版危險度分層更新了相應(yīng)的內(nèi)容[5]。雖然伴有預(yù)后不良因素的AML 患者的治療結(jié)局國外已有部分報道，但是，中國預(yù)后不良組AML 患者接受強烈化療的治療結(jié)局的真實世界研究報道較少。因此，本研究對南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院近5年內(nèi)收治的成人預(yù)后不良組AML 患者病例進行回顧性分析，也對allo-HSCT 在這些預(yù)后不良組患者的療效進行了分析。此外，還對首療程未緩解患者的再誘導(dǎo)化療方案的療效進行了比較。旨在為未來這類預(yù)后不良AML 患者的全程管理提供臨床數(shù)據(jù)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

分析南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院2016年1月至2020年12月在患者中篩選出的98 例根據(jù)ELN 2017 版危險度分層劃分為“預(yù)后不良組”且適合強化療（采用Ferrara 標準評估患者是否適合強化療[6]）的AML 病例。本研究經(jīng)本院倫理委員會審批。

1.2 方法

1.2.1 治療策略 入組的98 例AML 首個療程均采用標準化療“3+7”方案，即標準劑量阿糖胞苷[Ara-C，100～200 mg/（m2·d），7 d]聯(lián)合去甲氧柔紅霉素[10～12 mg/（m2·d），3 d]或柔紅霉素[60～90 mg/（m2·d），3 d]。首個療程誘導(dǎo)未完全緩解（complete response，CR）者，其再誘導(dǎo)方案主要包括強化、標準“3+7”及CAG（Ara-C+阿克拉霉素+G-CSF）±去甲基化藥物（hypomethylating agents，HMA）方案。其中強化方案包括：GLAG（克拉屈濱+Ara-C+G-CSF）、FLAG（氟達拉濱+Ara-C+G-CSF）、HiDAC±M/I（高劑量Ara-C±米托蒽醌/去甲氧柔紅霉素）或D/MAE（柔紅霉素/米托蒽醌+Ara-C+依托泊苷）。標準“3+7”方案同首次誘導(dǎo)化療方案。HMA 包括阿扎胞苷（75 mg/（m2·d），7 d]及地西他濱[15 mg/（m2·d），5 d]。此外，尚有2 例患者分別單用HMA 或FLT3 抑制劑治療。誘導(dǎo)達CR 的患者接受中劑量Ara-C 鞏固治療，在供受者情況合適時盡快進行allo-HSCT，無條件移植者予3～4 個療程的中-大劑量 Ara-C（2～3 g/m2，12 h/次，6 個劑量）的鞏固治療。

本研究allo-HSCT 的預(yù)處理化療方案為環(huán)磷酰胺（60 mg/kg·d，2 d）+白舒非（3.2 mg/kg·d，4 d）組成的經(jīng)典BUCY 方案。HLA 全相合采用兔抗胸腺細胞球蛋白（即復(fù)寧，總量2.5 mg/kg）+霉酚酸酯+甲氨蝶呤（+1 d，+3 d，+6 d）+環(huán)孢素A 預(yù)防移植物抗宿主病，HLA 單倍體移植和無關(guān)供者移植，采用兔抗胸腺細胞球蛋白（即復(fù)寧，總量10 mg/kg）+霉酚酸酯+甲氨蝶呤（+1 d，+3 d，+6 d）+環(huán)孢素A 預(yù)防移植物抗宿主病。

1.2.2 隨訪 所有病例均隨訪至2021年8月，總體中位隨訪時間為 13.0（1.0～76.0）個月,移植患者的中位隨訪時間為16.0（2.0～76.0）個月。

1.2.3 療效及結(jié)局指標 療效指標CR、部分緩解（partial response，PR）、未緩解（no response，NR）和結(jié)局指標總生存期（overall survival，OS）、無事件生存期（event-free survival，EFS）、無復(fù)發(fā)生存期（relapse-free survival，RFS）的定義根據(jù)修訂骨髓增生異常綜合征國際工作組（IWG）標準[7]。OS 及EFS 從患者初診日期計算，RFS 從患者獲得CR日期計算。難治或復(fù)發(fā)白血病定義參考復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病中國診療指南（2017年版）標準[8]?；煰熜гu估的客觀緩解率（objective response rate，ORR）指CR 和PR 比例之和。此外，還使用累積復(fù)發(fā)率（cumulative relapse rates，CIR）評價患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 25 和Rv 4.0.5 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。臨床特征采用描述性分析，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。使用Kaplan-Meier 法和Log-rank 檢驗比較累積生存率。采用單因素及多因素Cox 比例風(fēng)險回歸模型評估與疾病生存相關(guān)的危險因素，P＜0.1 的因素以及AML 中發(fā)生頻率＞5%的細胞遺傳學(xué)及分子學(xué)因素進入多因素分析。CIR 及非復(fù)發(fā)死亡率（non-relapse mortality rate，NRM）采用競爭風(fēng)險模型分析及Gray’s 檢驗。統(tǒng)計學(xué)檢驗為雙側(cè)，以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 預(yù)后不良組AML 一般臨床特征及療效分析

98 例預(yù)后不良組AML 患者的臨床特征，見表1。其首療程的CR 率為37.8%（37/98），ORR 為63.3%（62/98）。2 個療程后CR 率及ORR 分別是65.3%（62/95）及77.9%（74/95）。

表1 預(yù)后不良AML 患者基線特征

患者的中位總生存期（median OS，mOS）和中位EFS（median EFS，mEFS）分別為17 個月和6 個月，1年及2年的累積生存率分別為64.3%和43.2%，1年及2年的EFS 率分別為35.5%和23.7%。復(fù)發(fā)方面，預(yù)后不良組AML 患者中位RFS（median RFS，mRFS）為12 個月，1年及2年的CIR 分別為47.3%和56.6%。對于75 例評效達到CR 的患者，mOS 可達到29 個月，其中40 例53.3%（40/75）患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)。移植可明顯降低患者的復(fù)發(fā)，移植（包含9 例未獲得CR 后行移植的患者）和未移植患者1年CIR 分別為38.8%和69.8%（P＜0.001）。

2.2 預(yù)后不良組AML 患者生存影響因素的分析

為了進一步探索AML 患者預(yù)后的影響因素，對這些基于ELN 2017 版危險度分層的預(yù)后不良組患者的OS 進行了單因素及多因素分析，結(jié)果見表2。單因素分析顯示：繼發(fā)性AML、年齡增長、復(fù)雜核型、-5/-5q、-7、t（3;3）（q21.3;q26.2）、TP53 突變、KIT 突變與較短OS 相關(guān)，行allo-HSCT 的患者mOS 可明顯延長。進一步的多因素分析發(fā)現(xiàn)，復(fù)雜核型及ASXL1 突變與較短OS 相關(guān)，而+8、KRAS 突變及行allo-HSCT 與較好預(yù)后相關(guān)。

表2 預(yù)后不良AML 患者OS 的單因素和多因素分析 （n=98）

2.3 allo-HSCT 治療預(yù)后不良組AML 患者的療效及預(yù)后分析

為評估allo-HSCT 治療預(yù)后不良組AML 患者的療效，本研究首先對移植與未移植AML 患者的臨床特征進行了比較，結(jié)果見表1。55（56.1%）例進行了allo-HSCT 的患者中包括32 例親緣單倍體相合移植、21 例親緣全相合移植以及2 例非親緣全相合移植。移植患者的中位隨訪時間為16 個月，mOS 未達到，顯著高于未移植組的9 個月（P＜0.001）。移植患者1年及2年累積生存率分別為83.0%及61.8%，而在未接受移植的患者中，1年及2年的累積生存率僅為37.9%和16.8%（圖1A）。移植前的緩解狀態(tài)也是移植患者預(yù)后的重要影響因素，移植前獲得CR 的患者其mOS 顯著高于移植前未獲得CR 的患者（未達到vs.14.0 個月，P=0.007）（圖1B）。但移植前的微小殘留疾?。╩inimal residual disease，MRD）對OS 無明顯影響[mOS 均未達到，移植前MRD+CR（n=8）vs.MRDCR（n=35），P=0.697]。移植前是否首次獲得CR 也不影響患者的OS[ 未達到vs.28.0 個月，CR1 移植（n=40）vs.CR2 移植（n=6），P=0.2]。

圖1 不同AML 患者Kaplan-Meier 生存曲線比較

移植后復(fù)發(fā)方面，有5 例患者移植后1～3 個月復(fù)發(fā)，4 例患者移植后4～6 個月出現(xiàn)復(fù)發(fā)，7 例患者接受移植6 個月后出現(xiàn)復(fù)發(fā)。移植后患者的mRFS為48 個月，移植后1年及2年CIR 分別為22.7%和31.8%。

在移植后預(yù)后不佳的患者中，目前已有19 例患者死亡,其中8 例死于復(fù)發(fā)，4 例患者死于急性移植物抗宿主病，3 例死于粒缺感染，2 例死于血小板低下引起的消化道大出血，此外還有2 例挽救性移植患者死于植入失敗。1年及2年累積死亡率分別為17.0%和38.0%，1年及2年的NRM 均為15.8%。

2.4 首個療程未緩解患者再誘導(dǎo)方案療效分析

本研究觀察到首個療程的CR 率僅為37.8%，考慮到達到CR 對AML 長期生存的重要作用，這里對首療程常規(guī)誘導(dǎo)方案反應(yīng)不佳的患者進行了進一步研究，旨在探討再誘導(dǎo)合適的方案。

在首個療程治療后未獲得CR 的患者中，有34例患者首療程誘導(dǎo)化療后評估為NR。其中12 例（中位年齡26 歲）使用了強化方案再誘導(dǎo)，13 例（中位年齡33 歲）使用標準“3+7”方案再誘導(dǎo)，有9 例（中位年齡41 歲）使用CAG±HMA 方案。將不同的再誘導(dǎo)方案與標準“3+7”方案對比，結(jié)果顯示CAG±HMA 方案相較于標準方案具有較好的再誘導(dǎo)CR 率（77.8%vs.23.1%，P=0.027）和再誘導(dǎo)ORR（77.8%vs.30.8%，P=0.08），在3 個再誘導(dǎo)方案中呈現(xiàn)出最佳的治療反應(yīng)。強化方案也表現(xiàn)出較好的再誘導(dǎo)療效，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表3。

表3 首個療程后評估為NR 的AML 患者再誘導(dǎo)CR 率的對比（n=34）

對于首個療程誘導(dǎo)化療后評估為非CR（即評估為NR 或PR）的患者：強化方案組、標準“3+7”方案組及CAG±HMA 組的再誘導(dǎo)CR 率分別為47.1%、38.5%和69.2%。將不同的再誘導(dǎo)方案與標準“3+7”方案對比，并未發(fā)現(xiàn)療效指標具有統(tǒng)計學(xué)差異。

綜上所述，第2 個療程采用CAG±HMA 方案組取得了很好的再誘導(dǎo)療效，可能提示傳統(tǒng)“3+7”方案對首次未能獲得CR 的預(yù)后不良組AML 療效較差，CAG±HMA 方案對于該類患者可能是潛在較好的選擇。

3 討論

預(yù)后不良組AML 是臨床上治療的難點，移植可能是使這類患者獲得長期生存的唯一方法，但移植后復(fù)發(fā)占到移植患者死亡原因的20%～50%，2年CIR約為40%，是影響移植效果的主要挑戰(zhàn)之一[9-13]。本研究中AML 患者移植后2年CIR 為31.8%，較既往報道的復(fù)發(fā)率更低?？紤]本研究相對較低的復(fù)發(fā)率與幾項因素相關(guān)。首先，本研究大部分患者移植前達到了MRD 陰性。近年研究顯示移植前的MRD 狀態(tài)是移植后復(fù)發(fā)的獨立危險因素[14-15]，移植前MRD 陰性有助于減少移植后復(fù)發(fā)。其次，在我們移植供者選擇上，本研究58.2%的患者選擇了單倍體相合移植。既往報道顯示在高?；颊咧袉伪扼w相合移植的預(yù)后優(yōu)于同胞HLA 全相合移植[16]，單倍體移植相較于同胞全合移植可能具有更強的移植物抗白血病作用[17]。

近年來新藥和靶向藥物展現(xiàn)出很大潛能，但傳統(tǒng)“3+7”方案仍是其首選的誘導(dǎo)方案，其CR 率達70%～80%，但是預(yù)后不良組對“3+7”方案應(yīng)答率相對較低[18-20]。在本研究中，預(yù)后不良組AML 首療程的CR率僅為37.8%，與其他報道一致[21]。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南建議對于1 個療程未緩解的患者，再誘導(dǎo)方案可以選擇原方案、大劑量阿糖胞苷為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療、聯(lián)合靶向藥物治療或難治復(fù)發(fā)方案。但是，由于預(yù)后不良組對化療相對不敏感，再誘導(dǎo)治療哪種方案更佳，目前報道較少[3,22-23]。本研究對首療程治療后評估為NR 的患者的分析中發(fā)現(xiàn)，CAG±HMA 方案顯示較好的治療效果，再誘導(dǎo)CR 率為77.8%，而再次使用“3+7”的再誘導(dǎo)CR 率僅23.1%。以往的報道顯示，含有小劑量阿糖胞苷的CAG 方案與標準“3+7”方案具有類似的誘導(dǎo)效應(yīng)[24-25]。且在難治復(fù)發(fā)性AML 中，CAG 方案聯(lián)合HMA 也是有效且安全的再誘導(dǎo)治療手段[26]。本研究也證實CAG 方案聯(lián)合HMA 在首療程誘導(dǎo)效果不佳的AML 中可能也有較好療效。此外，對于首次誘導(dǎo)效果不佳的患者，強化方案也是治療的推薦選擇之一。本研究強化方案的再誘導(dǎo)CR 率和ORR 分別為50%及66.7%，相比于標準方案也表現(xiàn)出良好的治療反應(yīng)，但是差異無統(tǒng)計學(xué)意義?；诖耍瑢τ谶@些首個療程常規(guī)誘導(dǎo)治療效果差，尤其是化療后評估達不到PR 的患者，再次重復(fù)前方案對患者的獲益可能性較小，考慮到達到CR 對盡早行移植及實現(xiàn)長期疾病控制的重要性，CAG 聯(lián)合HMA 的方案可能在縮短誘導(dǎo)緩解時間方面具有潛能，并且其耐受性良好，不良事件較少。

綜上所述，通過對本研究預(yù)后不良組適合強化療的AML 進行回顧性分析，預(yù)后不良組患者緩解率低，復(fù)發(fā)率高，總體生存時間短。移植可以改善部分患者的預(yù)后。對于常規(guī)“3+7”方案首療程誘導(dǎo)效果不佳的高危AML 患者，CAG 聯(lián)合HMA 方案具有良好的再誘導(dǎo)療效。首療程“3+7”方案未緩解的患者，選擇CAG 聯(lián)合HMA 方案進行再誘導(dǎo)，值得進一步設(shè)計前瞻性臨床試驗來證實。