羅偉池 周清

自2019年帕博利珠單抗在中國(guó)獲批NSCLC 一線治療的適應(yīng)證后，越來(lái)越多PD-1/PD-L1 抑制劑在中國(guó)獲批上市，以ICI 為代表的免疫治療正式改寫了中國(guó)晚期肺癌的治療格局，ICI 已被證實(shí)能使部分晚期肺癌患者獲得長(zhǎng)期獲益。然而隨著越來(lái)越多ICI 的臨床應(yīng)用，出現(xiàn)了部分患者無(wú)法從免疫治療獲益，或者部分患者在有效應(yīng)答后的一段時(shí)間內(nèi)發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)的現(xiàn)象。早在2020年便有學(xué)者將此現(xiàn)象列為腫瘤免疫治療的十大挑戰(zhàn)之一。因此，ICI 治療的耐藥已經(jīng)成為臨床治療面臨的重要問(wèn)題。

本篇綜述是Antonio 等在2022年2月于Journal of Clinical Oncology 上發(fā)表的，其中按當(dāng)前癌癥免疫治療學(xué)會(huì)的共識(shí)將ICI 耐藥分為原發(fā)性耐藥、繼發(fā)性耐藥與全因停止治療后進(jìn)展3 種不同情況，以及對(duì)ICI 的耐藥機(jī)制分為內(nèi)源性和外源性2 種情況進(jìn)行簡(jiǎn)述，即內(nèi)源性機(jī)制可能因?yàn)槊庖哒{(diào)節(jié)功能的基因構(gòu)成或突變，導(dǎo)致新抗原表達(dá)和識(shí)別減少，T 細(xì)胞激活受損；外源性機(jī)制則可能與TME 有關(guān)。同時(shí)，本文系統(tǒng)詳細(xì)地匯總了目前在肺癌中ICI 預(yù)防和減少耐藥的新治療策略，包括ICI 聯(lián)合免疫共抑制劑或免疫激動(dòng)劑、VEGF 靶向藥、細(xì)胞因子、TIL 療法、以及其他靶向TME 藥物。

然而正如文章所述，目前大部分針對(duì)ICI 耐藥的新治療策略的聯(lián)合作用機(jī)制并未完全清楚，這將導(dǎo)致正在研發(fā)的療法能否成功均存在未知性。這種說(shuō)法并不是空穴來(lái)風(fēng)，如文中列舉的CANOPY 系列試驗(yàn)。試驗(yàn)藥物canakinumab 在針對(duì)炎癥性動(dòng)脈粥樣硬化的CANTOS 試驗(yàn)中意外發(fā)現(xiàn)可降低肺癌發(fā)生率和死亡率，而canakinumab 可與IL-1β 高親和結(jié)合來(lái)阻斷相關(guān)炎癥信號(hào)，可減少免疫抑制，因此推測(cè)可發(fā)揮抗腫瘤作用?；诖藛?dòng)的4 項(xiàng)針對(duì)NSCLC 的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)CANOPY 系列，目前已有2 項(xiàng)試驗(yàn)證實(shí)canakinumab 未能改善晚期NSCLC 患者獲益。TIGIT 抑制劑tiragolumab 最近兩個(gè)針對(duì)肺癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)也以失敗告終。上述結(jié)果提示，深入探索并明確聯(lián)合治療的確切機(jī)制，可能是未來(lái)開(kāi)展臨床試驗(yàn)前的必要條件。

盡管如此，并不需要過(guò)分悲觀。陳列平教授作為通訊作者在2022年6月于Nature Reviews Drug Discovery 上發(fā)表了觀點(diǎn)文章，深入詳細(xì)地討論了當(dāng)前免疫治療的耐藥成因。尤其是文中提到，基于PD-L1和TIL 的狀態(tài)可將腫瘤免疫微環(huán)境（tumor immune microenvironment，TIME）分為以下4 種：PD-L1-/TIL-（Ⅰ型）、PD-L1+/TIL+（Ⅱ型）、PD-L1-/TIL+（Ⅲ型）、以及PD-L1+/TIL-（Ⅳ型）。除Antonio 等提到的治療策略外，還可使用ICI 聯(lián)合局部治療來(lái)改變TIME，如放療和溶瘤病毒局部給藥等方案，使免疫耐藥情況發(fā)生改變或逆轉(zhuǎn)，但必須注意上述療法仍處于前沿探索階段，未能直接用于臨床。通過(guò)TIME 分類能夠更好地了解免疫耐藥的機(jī)制，從而能更精準(zhǔn)地指導(dǎo)新治療策略的研發(fā)。

除了基礎(chǔ)機(jī)制研究外，在臨床研究或治療實(shí)踐中亦應(yīng)重視生物標(biāo)志物的檢測(cè)與探索。目前在NSCLC的免疫治療中除PD-L1 及TMB 以外，尚未有共識(shí)需要檢測(cè)其他生物標(biāo)志物。未來(lái)對(duì)于生物標(biāo)志物的檢測(cè)趨勢(shì)可能呈現(xiàn)“模型化”，而不是單一的，如PIONeeR 研究（NCT03493581）所示。通過(guò)生物標(biāo)志物的免疫治療療效預(yù)測(cè)，再結(jié)合耐藥機(jī)制的深入研究，使現(xiàn)行的免疫治療方案精準(zhǔn)化或許是更可行的途徑。

總之，ICI 的耐藥問(wèn)題仍存在諸多挑戰(zhàn)，但相信隨著ICI 耐藥機(jī)制的深入了解，以及相應(yīng)的治療策略和藥物研發(fā)，克服免疫耐藥的治療方案將會(huì)撥云見(jiàn)日。