熊云云，霍曉川，賈白雪，濮月華，李光碩，王利圓，程絲，郝曼均，王擁軍，2，，5，6，7

回首2022年，國(guó)內(nèi)外腦血管病研究者在卒中的院前轉(zhuǎn)運(yùn)、再灌注治療及合并用藥、神經(jīng)保護(hù)、二級(jí)預(yù)防和基因相關(guān)藥物研發(fā)等領(lǐng)域取得了不少突破。2023年伊始，我們共同回顧過(guò)去一年卒中領(lǐng)域的重大進(jìn)展，找尋未來(lái)卒中研究的道路。

1 獨(dú)辟蹊徑：院前轉(zhuǎn)運(yùn)新模式或能改進(jìn)偏遠(yuǎn)地區(qū)患者就診流程

對(duì)于大血管閉塞性缺血性卒中來(lái)說(shuō)，越早接受血管內(nèi)治療，患者獲益的可能就越大[1]。然而，偏遠(yuǎn)地區(qū)的初級(jí)卒中中心往往不具備開展血管內(nèi)治療的能力，從而造成患者治療的延誤。在這種情況下，將疑似大血管閉塞患者繞過(guò)初級(jí)卒中中心直接轉(zhuǎn)運(yùn)至能開展血管內(nèi)治療的綜合卒中中心可能是更有效的策略。

2022年5月，西班牙Marc Ribo教授團(tuán)隊(duì)[2]在JAMA發(fā)表了RACECAT研究的結(jié)果。該研究是多中心、基于人群的整群隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，在加泰羅尼亞當(dāng)?shù)刈渲兄行臒o(wú)法開展血管內(nèi)治療的非城市地區(qū)納入1401例院前急救中疑似大血管閉塞所致卒中患者，其中688例直接轉(zhuǎn)運(yùn)至可開展血管內(nèi)治療的綜合卒中中心（確診為缺血性卒中或TIA者482例），713例首診于當(dāng)?shù)爻跫?jí)卒中中心，之后再轉(zhuǎn)運(yùn)至綜合卒中中心（確診為缺血性卒中或TIA者467例）。研究發(fā)現(xiàn)，在隨訪90 d時(shí)，直接轉(zhuǎn)運(yùn)至綜合卒中中心組與首診于初級(jí)卒中中心組的mRS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[3（2～5）分vs.3（2～5）分，校正OR1.03，95%CI0.82～1.29]（圖1）。

圖1 RACECAT研究中不同轉(zhuǎn)運(yùn)方式組患者3個(gè)月隨訪時(shí)mRS評(píng)分分布

RACECAT研究結(jié)果提示，在加泰羅尼亞的非城市地區(qū)，對(duì)于大動(dòng)脈閉塞性卒中患者來(lái)說(shuō)，直接轉(zhuǎn)運(yùn)至綜合卒中中心和首診于初級(jí)卒中中心再轉(zhuǎn)運(yùn)至綜合卒中中心兩種轉(zhuǎn)運(yùn)方式在90 d功能結(jié)局方面差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但該結(jié)論需要在其他地區(qū)和場(chǎng)景下進(jìn)行更多的試驗(yàn)驗(yàn)證。

同期JAMA還發(fā)表了德國(guó)Hubert等[3]針對(duì)飛行介入團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果。Hubert團(tuán)隊(duì)于2021年提出卒中急救的飛行介入團(tuán)隊(duì)模式，即將患者轉(zhuǎn)運(yùn)到最近的具備卒中單元、導(dǎo)管室和停機(jī)坪的初級(jí)卒中中心，如果患者具備血管內(nèi)治療指征，則介入團(tuán)隊(duì)緊急坐直升機(jī)至初級(jí)卒中中心開展血管內(nèi)治療。該研究為非隨機(jī)、未設(shè)盲的對(duì)照研究，對(duì)比了飛行介入團(tuán)隊(duì)模式與傳統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)模式對(duì)缺血性卒中患者介入治療延誤時(shí)間和預(yù)后的影響。研究共納入157例患者，72例患者進(jìn)行飛行介入團(tuán)隊(duì)治療，其中60例（83%）接受了血管內(nèi)治療；85例進(jìn)行傳統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)，其中57例（67%）接受了血管內(nèi)治療。結(jié)果顯示，飛行介入團(tuán)隊(duì)組從決定采取血管內(nèi)治療到開始治療的時(shí)間中位數(shù)為58（51～71）min，而傳統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)組為148（124～177）min，兩組差值為90 min（95%CI75～103 min，P＜0.001）。3個(gè)月隨訪時(shí)，兩組接受血管內(nèi)治療患者的mRS評(píng)分差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[3（2～6）分vs.3（2～5）分，校正OR1.91，95%CI0.96～3.88，P=0.07]（圖2）。

圖2 飛行介入團(tuán)隊(duì)與傳統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)兩種轉(zhuǎn)運(yùn)模式患者的3個(gè)月mRS評(píng)分分布

不過(guò)，Hubert等的研究樣本量較小，因此對(duì)其結(jié)果的解讀需謹(jǐn)慎。另外，對(duì)該研究納入的全部人群（包括未接受介入治療的患者）的事后分析顯示，飛行介入團(tuán)隊(duì)組的3個(gè)月臨床預(yù)后優(yōu)于傳統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)組。該研究表明飛行介入團(tuán)隊(duì)模式可以減少血管內(nèi)治療前延誤，因此可以考慮應(yīng)用于卒中的院前轉(zhuǎn)運(yùn)，但該模式對(duì)患者功能預(yù)后的影響及其在其他地區(qū)的適用性都需要更多研究的支持。

以上研究提示，將偏遠(yuǎn)地區(qū)疑似大血管閉塞性卒中患者繞過(guò)初級(jí)卒中中心直接轉(zhuǎn)運(yùn)至綜合卒中中心并沒(méi)有改善患者的預(yù)后，不過(guò)飛行介入團(tuán)隊(duì)模式明顯減少了急性缺血性卒中患者血管內(nèi)治療的延誤。

JAMA同期刊登了哈佛醫(yī)學(xué)院Zachrison教授等[4]對(duì)上述兩項(xiàng)研究的述評(píng)，指出院前轉(zhuǎn)運(yùn)是整個(gè)卒中醫(yī)療體系的重要一環(huán)，上述兩項(xiàng)研究無(wú)論是患者轉(zhuǎn)運(yùn)還是醫(yī)師飛行，都創(chuàng)新了轉(zhuǎn)運(yùn)模式，為解決偏遠(yuǎn)地區(qū)醫(yī)療資源不足的難題進(jìn)行了有益的探索。新模式的實(shí)行還需要考慮人力物力、轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間、醫(yī)療條件等多種因素的影響，未來(lái)需要更多的探索介入治療前轉(zhuǎn)運(yùn)流程的研究來(lái)尋找針對(duì)不同地區(qū)、不同場(chǎng)景、不同人群的最適宜的轉(zhuǎn)運(yùn)模式。除了院前轉(zhuǎn)運(yùn)，針對(duì)卒中醫(yī)療體系的其他環(huán)節(jié)，如院前識(shí)別、院前評(píng)估乃至血管內(nèi)治療公平可及性的新模式、新措施的探索，也將為整個(gè)卒中診療體系的改進(jìn)提供新思路。

2 曙光初現(xiàn)：替奈普酶將開創(chuàng)靜脈溶栓的新格局

阿替普酶是腦血管病領(lǐng)域唯一具有確切循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的靜脈溶栓藥物，然而阿替普酶溶栓的血管再通率和預(yù)后并不理想。從2010年開始，第三代溶栓藥物替奈普酶（tenecteplase，TNK）嶄露頭角。已經(jīng)有多項(xiàng)研究對(duì)比了標(biāo)準(zhǔn)劑量阿替普酶與TNK在缺血性卒中靜脈溶栓治療中的安全性與有效性，但目前尚缺乏大型Ⅲ期臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的證據(jù)。

既往一項(xiàng)針對(duì)缺血性卒中的TNK Ⅲ期臨床試驗(yàn)——NOR-TEST，由挪威的Kvistad團(tuán)隊(duì)[5]牽頭開展。該試驗(yàn)采用隨機(jī)對(duì)照、開放標(biāo)簽、多中心、盲法評(píng)價(jià)、優(yōu)效性設(shè)計(jì)，共納入1100例患者，對(duì)比了高劑量TNK（0.4 mg/kg）與標(biāo)準(zhǔn)劑量阿替普酶的溶栓結(jié)局，發(fā)現(xiàn)兩種溶栓藥物組的90 d良好功能結(jié)局（mRS評(píng)分0～1分）率差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR1.08，95%CI0.84～1.38，P=0.52）。NOR-TEST試驗(yàn)的陰性結(jié)果可能是由于入組患者的神經(jīng)功能缺損較輕（NIHSS評(píng)分中位數(shù)為4分），且25%的入組患者是TIA或假性卒中。為進(jìn)一步探索中重度卒中（NIHSS評(píng)分≥6分）患者應(yīng)用TNK的有效性和安全性，在NOR-TEST試驗(yàn)2A部分中，研究者采用了隨機(jī)對(duì)照、開放標(biāo)簽、多中心、盲法評(píng)價(jià)、非劣效性的研究設(shè)計(jì)，計(jì)劃在至少1036例中重度卒中患者中驗(yàn)證TNK的療效[6]。最終試驗(yàn)因兩組安全性事件失衡而提前終止，結(jié)果發(fā)現(xiàn)0.4 mg/kg TNK與標(biāo)準(zhǔn)劑量阿替普酶相比，顯著降低了中重度卒中患者90 d良好功能結(jié)局的比例[32%（31/96）vs.51%（52/101），未校正OR0.45，95%CI0.25～0.80，P=0.0064]（圖3），同時(shí)增加患者顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)。NOR-TEST試驗(yàn)2A部分的結(jié)果提示，在缺血性卒中患者中應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用0.4 mg/kg劑量的TNK靜脈溶栓，NOR-TEST試驗(yàn)的2B部分正在探索0.25 mg/kg劑量的TNK與標(biāo)準(zhǔn)劑量阿替普酶治療中重度卒中的有效性和安全性。

圖3 NOR-TEST試驗(yàn)2A部分替奈普酶組和阿替普酶組的90 d mRS評(píng)分分布

加拿大Menon教授[7]牽頭的AcT試驗(yàn)是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心、非劣效性、隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)，入組發(fā)病4.5 h內(nèi)的有神經(jīng)功能缺損的成年急性缺血性卒中患者并1∶1隨機(jī)分配到0.25 mg/kg TNK組或0.9 mg/kg阿替普酶組。研究納入1600例患者，其中1577例接受了意向性治療，TNK組806例，阿替普酶組771例，最終，TNK組有36.9%（296/802）的患者達(dá)到了90～120 d良好功能結(jié)局（mRS評(píng)分0～1分），這個(gè)比例在阿替普酶組為34.8%（266/765），未校正RD2.1%（95%CI－2.6%～6.9%），95%CI下限達(dá)到了預(yù)設(shè)的－5%的非劣效界值（圖4）。在安全性方面，兩組24 h內(nèi)癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracerebral hemorrhage，sICH）發(fā)生率和90 d死亡率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究結(jié)果提示，0.25 mg/kg TNK溶栓的90 d功能結(jié)局不劣于標(biāo)準(zhǔn)劑量阿替普酶，甚至有趨于優(yōu)效的傾向，并且不增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)。

圖4 AcT試驗(yàn)中阿替普酶組和替奈普酶組90～120 d mRS評(píng)分分布

AcT試驗(yàn)是迄今為止進(jìn)行的最大規(guī)模的缺血性卒中TNK溶栓試驗(yàn)，其納入患者的條件接近真實(shí)臨床環(huán)境，為采用0.25 mg/kg TNK對(duì)發(fā)病4.5 h內(nèi)的缺血性卒中患者進(jìn)行靜脈溶栓提供了高質(zhì)量的循證證據(jù)。

隨著AcT等試驗(yàn)結(jié)果的發(fā)表，TNK成為未來(lái)可期的溶栓新星。挪威的Sandset教授和美國(guó)的Tsivgoulis教授[8]共同對(duì)AcT研究進(jìn)行了述評(píng)，指出AcT研究聯(lián)合真實(shí)世界的數(shù)據(jù)，為0.25 mg/kg劑量TNK溶栓的安全性和有效性提供了強(qiáng)有力的證據(jù)。盡管TNK對(duì)超時(shí)間窗及醒后卒中患者的療效仍未確定，但對(duì)于4.5 h標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間窗內(nèi)患者的溶栓治療，目前TNK的研究結(jié)果可能會(huì)改變相關(guān)臨床指南的推薦以及后續(xù)溶栓試驗(yàn)的方案。

目前全球范圍內(nèi)已有26個(gè)國(guó)家或地區(qū)開展了超過(guò)60項(xiàng)TNK治療缺血性卒中的研究，20余項(xiàng)TNK溶栓相關(guān)的研究正在探尋TNK治療輕型卒中、醒后或發(fā)病時(shí)間不明卒中、大動(dòng)脈閉塞性卒中、后循環(huán)卒中的有效性和安全性，以及TNK在卒中后橋接取栓、動(dòng)脈溶栓和移動(dòng)卒中單元中應(yīng)用的效果，這些研究成果將進(jìn)一步解決TNK溶栓適用人群與新模式的問(wèn)題。在阿替普酶臨床應(yīng)用近30年后的今天，TNK靜脈溶栓時(shí)代即將到來(lái)。

3 峰回路轉(zhuǎn)：靜脈溶栓橋接機(jī)械取栓仍然是首選

在前循環(huán)大血管閉塞所致缺血性卒中患者中，直接取栓是否不劣于橋接取栓是近年來(lái)腦血管領(lǐng)域的熱點(diǎn)話題?！白渲校夯仨?020”和“卒中：回眸2021”已經(jīng)解讀了既往4項(xiàng)相關(guān)的大型臨床試驗(yàn)：來(lái)自中國(guó)的DIRECT-MT和DEVT兩項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，直接取栓的效果不劣于靜脈溶栓橋接取栓[9-10]；來(lái)自日本的SKIP研究和歐洲的MR CLEAN-NO IV研究則沒(méi)有顯示出直接取栓的非劣效性或優(yōu)效性[11-12]。2022年，另外兩項(xiàng)直接取栓對(duì)比橋接取栓的大型試驗(yàn)發(fā)布了研究結(jié)果。

澳大利亞的Mitchell和Yan[13]牽頭的DIRECT-SAFE研究是一項(xiàng)國(guó)際多中心、隨機(jī)對(duì)照、開放標(biāo)簽、終點(diǎn)盲法、非劣效性臨床試驗(yàn)。該研究共入組了295例發(fā)病4.5 h內(nèi)的顱內(nèi)大動(dòng)脈閉塞患者，結(jié)果顯示，在90 d功能結(jié)局方面，直接取栓組和橋接取栓組分別有55%（80/146）和61%（89/147）的患者達(dá)到了mRS評(píng)分0～2分（意向治療集RD－0.051，95%CI－0.16～0.059），沒(méi)有達(dá)到預(yù)設(shè)的非劣效界值（-10%），未能證實(shí)直接取栓治療的非劣效性（圖5）。兩組的死亡率、sICH發(fā)生率等安全性結(jié)局差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究未能證明直接取栓非劣效于橋接治療，提示相關(guān)指南應(yīng)推薦橋接取栓治療作為標(biāo)準(zhǔn)治療。

圖5 DIRECT-SAFE研究中直接取栓組和橋接治療組的90 d mRS評(píng)分分布

Fischer等[14]發(fā)起的SWIFT-DIRECT研究是一項(xiàng)來(lái)自歐洲和加拿大的多中心、隨機(jī)對(duì)照、非劣效性研究，共入組了423例患者，其中408例被納入主要有效性結(jié)局分析。在90 d隨訪時(shí)，直接取栓組有57%（114/201）的患者達(dá)到良好功能預(yù)后，橋接治療組有65%（135/207）的患者達(dá)到良好功能預(yù)后（校正RD－7.3%，95%CI－16.6%～2.1%），單側(cè)95%CI低限（－15.1%）未達(dá)到預(yù)設(shè)的非劣效界值（－12%）（圖6）。此外，直接取栓組血管成功再通的比例低于橋接治療組[91%（182/201）vs.96%（199/207），RD－5.1%，95%CI－10.2%～0，P=0.047]。該研究也未證實(shí)直接取栓相對(duì)橋接治療的非劣效性，說(shuō)明不能跨過(guò)靜脈溶栓直接取栓。

圖6 SWIFT-DIRECT研究中直接取栓組和橋接治療組的90 d mRS評(píng)分分布

上述兩項(xiàng)研究均未能證實(shí)在急性大動(dòng)脈閉塞患者中，直接取栓治療不劣于橋接治療，因此，橋接治療仍然是大血管閉塞患者的首選治療方式。Khatri教授[15]同期的述評(píng)分析，靜脈溶栓有取栓前再通作用，對(duì)于取栓困難的血管（如血管迂曲）以及遠(yuǎn)端栓子的清除有優(yōu)勢(shì)。另外，橋接治療可提高機(jī)械取栓的成功率，這使得靜脈溶栓成為取栓前不可跳過(guò)的環(huán)節(jié)?；仡櫳鲜?項(xiàng)試驗(yàn)，了解其結(jié)果不同的同時(shí)也應(yīng)注意到其研究人群的異質(zhì)性，包括地區(qū)、病因、人種等，不同經(jīng)濟(jì)水平國(guó)家的醫(yī)療流程也存在差異。此外，預(yù)設(shè)的非劣效界值與臨床實(shí)際價(jià)值之間的差異也值得深入分析和探討。

上述研究很少納入院間轉(zhuǎn)診患者，另外，溶栓藥物、取栓裝置和取栓前診治流程的更新也會(huì)影響直接取栓和橋接取栓的結(jié)果。針對(duì)TNK橋接治療與直接取栓的BRIDGE-TNK研究（NCT04733742）和DIRECT-TNK研究（NCT05199194）也正在進(jìn)行中，期望這兩項(xiàng)研究的成果為該領(lǐng)域的治療決策提供更充足的證據(jù)。

4 開拓創(chuàng)新：反向橋接提高有效再灌注

在既往取栓的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，血管內(nèi)治療后血管再通率雖然達(dá)到70%以上，但90 d良好預(yù)后率卻不足50%[16-17]。微循環(huán)再灌注不良可能是導(dǎo)致患者在血管再通后仍然預(yù)后不良的原因[18]。動(dòng)脈溶栓治療可能是改善微循環(huán)灌注的方法。CHOICE是一項(xiàng)臨床ⅡB期的多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，由西班牙的Chamorro教授團(tuán)隊(duì)[19]發(fā)起，探討了取栓成功再通后輔助動(dòng)脈內(nèi)阿替普酶治療能否改善患者的預(yù)后。該研究計(jì)劃每組納入100例受試者，最終因?yàn)樾滦凸跔畈《靖腥疽咔閷?dǎo)致入組緩慢以及藥物供應(yīng)問(wèn)題而提前終止，最終共有113例患者隨機(jī)接受治療。結(jié)果顯示，阿替普酶組和安慰劑組中90 d mRS評(píng)分0～1分的患者比例分別為59.0%（36/61）和40.4%（21/52），校正RD18.4%（95%CI0.3%～36.4%，P=0.047）（圖7）。同時(shí)，阿替普酶組的出血風(fēng)險(xiǎn)更低，24 h內(nèi)發(fā)生sICH的風(fēng)險(xiǎn)和90 d死亡率也更低。該研究結(jié)果首次證實(shí)對(duì)于機(jī)械取栓術(shù)后成功再灌注的急性大血管閉塞性缺血性卒中患者，聯(lián)合動(dòng)脈內(nèi)阿替普酶溶栓治療較安慰劑可獲得更好的90 d功能預(yù)后。

圖7 CHOICE研究中阿替普酶組和安慰劑組的90 d mRS評(píng)分分布

美國(guó)的Khatri教授[20]指出，CHOICE試驗(yàn)支持取栓成功再通后應(yīng)用動(dòng)脈溶栓的治療策略，但由于CI較寬，且試驗(yàn)提前終止，樣本量較小，其結(jié)論仍需更大樣本量的研究來(lái)證實(shí)。不過(guò)，作為Ⅱ期探索性試驗(yàn)，CHOICE打開了改善微循環(huán)的治療思路。動(dòng)脈溶栓對(duì)患者功能預(yù)后的改善可能是通過(guò)改善微循環(huán)來(lái)實(shí)現(xiàn)的，尋找新的改善微循環(huán)灌注的溶栓、抗栓及抗炎藥物值得進(jìn)一步探索。

5 知難而進(jìn)：大面積腦梗死首添機(jī)械取栓證據(jù)

由于缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對(duì)于ASPECTS評(píng)分＜6分或梗死核心體積＞70 mL的大梗死核心患者，既往指南并未推薦進(jìn)行機(jī)械取栓治療。有薈萃分析顯示大梗死核心患者也可能從機(jī)械取栓中獲益[21]?？紤]到大梗死核心患者很難獲得較好的功能結(jié)局，且更易出現(xiàn)腦疝、出血轉(zhuǎn)化等并發(fā)癥，因此對(duì)此類患者進(jìn)行機(jī)械取栓須謹(jǐn)慎評(píng)估血管再通帶來(lái)的獲益和風(fēng)險(xiǎn)，這也對(duì)相關(guān)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提出了更高的要求。

2022年，日本的Morimoto教授團(tuán)隊(duì)[22]進(jìn)行的RESCUE-Japan LIMIT試驗(yàn)率先帶來(lái)了好消息。這項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、終點(diǎn)盲法評(píng)價(jià)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)入組了203例前循環(huán)大血管閉塞所致大梗死核心（MRI DWI序列ASPECTS評(píng)分3～5分）患者。90 d隨訪顯示，血管內(nèi)治療組mRS評(píng)分0～3分的患者比例為31.0%（31/100），藥物治療組為12.7%（13/102），RR2.43（95%CI1.35～4.37，P=0.002）（圖8）。血管內(nèi)治療組腦出血發(fā)生率為58.0%（58/100），藥物治療組為31.4%（32/102），組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。血管內(nèi)治療組和藥物治療組sICH發(fā)生率和死亡率相似。該試驗(yàn)結(jié)果表明，對(duì)于ASPECTS評(píng)分3～5分的患者，血管內(nèi)治療的功能結(jié)局優(yōu)于藥物保守治療，但會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

圖8 RESCUE-Japan LIMIT試驗(yàn)中血管內(nèi)治療組和藥物治療組90 d mRS評(píng)分分布

需要注意的是，RESCUE-Japan LIMIT試驗(yàn)與其他取栓試驗(yàn)存在一些區(qū)別，如該試驗(yàn)對(duì)良好功能結(jié)局的定義為mRS評(píng)分0～3分，而其他取栓試驗(yàn)對(duì)良好功能結(jié)局的定義多為mRS評(píng)分0～2分；該試驗(yàn)篩選患者梗死核心大小的ASPECTS評(píng)分主要基于MRI檢查結(jié)果，而不是CT的影像結(jié)果。RESCUE-Japan LIMIT試驗(yàn)采用頭顱MRA評(píng)估大血管閉塞，可能會(huì)高估血管閉塞的程度，因此可能會(huì)納入部分CTA檢查中僅為嚴(yán)重血管狹窄而非血管閉塞的患者。另外，該試驗(yàn)中溶栓比例和阿替普酶的劑量（0.6 mg/kg）偏低[23-24]。

總體來(lái)說(shuō)，RESCUE-Japan LIMIT試驗(yàn)打破了大梗死核心患者取栓治療的禁區(qū)，將使更多的患者可以通過(guò)取栓治療獲益，期待開展更多研究以加深對(duì)大梗死核心取栓的認(rèn)識(shí)。

6 柳暗花明：基底動(dòng)脈機(jī)械取栓明確獲益

與前循環(huán)取栓研究的如火如荼相比，后循環(huán)取栓的臨床試驗(yàn)連續(xù)遇冷。但后循環(huán)卒中，特別是基底動(dòng)脈閉塞的后循環(huán)卒中患者有更高的死亡和致殘風(fēng)險(xiǎn)，因此基底動(dòng)脈閉塞患者的機(jī)械取栓治療仍值得深入研究。真實(shí)世界隊(duì)列研究提示基底動(dòng)脈閉塞患者可以從機(jī)械取栓治療中獲益[25-26]。那么，通過(guò)設(shè)計(jì)良好的臨床試驗(yàn)獲得高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)成了基底動(dòng)脈閉塞取栓的研究重點(diǎn)。

BAOCHE研究由首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院吉訓(xùn)明教授[27]牽頭開展，旨在評(píng)價(jià)對(duì)發(fā)病6～24 h的基底動(dòng)脈閉塞患者采用動(dòng)脈機(jī)械取栓治療的有效性和安全性。該研究為多中心、開放標(biāo)簽、終點(diǎn)盲法評(píng)價(jià)的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。研究原計(jì)劃納入318例患者，但由于中期試驗(yàn)證實(shí)了機(jī)械取栓的有效性，入組被提前終止。在納入統(tǒng)計(jì)分析的217例患者中，取栓組和對(duì)照組分別有46%（51/110）和24%（26/107）的患者達(dá)到主要療效終點(diǎn)（90 d mRS評(píng)分0～3分），組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（校正RR1.81，95%CI1.26～2.60，P＜0.001）。在安全性結(jié)局方面，取栓組sICH的發(fā)生率為6%（6/102），高于對(duì)照組的1%（1/88），RR5.18（95%CI0.64～42.18）（圖9）。取栓組90 d死亡率為31%（34/110），對(duì)照組為42%（45/107），校正RR0.75（95%CI0.54～1.04）。BAOCHE研究的結(jié)果表明，在基底動(dòng)脈閉塞6～24 h內(nèi)，機(jī)械取栓治療相比標(biāo)準(zhǔn)藥物治療可以為患者帶來(lái)更好的90 d功能結(jié)局，但會(huì)增加圍手術(shù)期并發(fā)癥和顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)。

圖9 BAOCHE研究中取栓組和對(duì)照組的90 d mRS評(píng)分分布

ATTENTION試驗(yàn)由中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院的劉新峰和胡偉教授[28]牽頭開展，旨在評(píng)價(jià)基底動(dòng)脈閉塞12 h內(nèi)機(jī)械取栓治療的有效性和安全性。該研究為多中心、開放標(biāo)簽、終點(diǎn)盲法評(píng)價(jià)的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，將入組患者以2∶1的比例隨機(jī)分配至機(jī)械取栓組或藥物治療組。研究共入組340例意向治療患者，其中機(jī)械取栓組226例，藥物治療組114例。機(jī)械取栓組中46%（104/226）的患者和藥物治療組中23%（26/114）的患者達(dá)到了90 d mRS評(píng)分0～3分，校正RR2.06（95%CI1.46～2.91，P＜0.001）（圖10）。取栓組有5%（12/226）的患者發(fā)生了sICH，藥物治療組無(wú)sICH發(fā)生。該研究最終表明，基底動(dòng)脈閉塞12 h內(nèi)進(jìn)行機(jī)械取栓治療可改善患者的功能結(jié)局，但同時(shí)也會(huì)增加圍手術(shù)期顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)。

圖10 ATTENTION研究中機(jī)械取栓組和藥物治療組的90 d mRS評(píng)分分布

上述兩項(xiàng)基底動(dòng)脈取栓試驗(yàn)與其他相關(guān)試驗(yàn)相比，大動(dòng)脈粥樣硬化的比例更高，由此帶來(lái)的血管成形術(shù)或支架置入治療的比例也更高。另外，這兩項(xiàng)試驗(yàn)中靜脈溶栓的比例更低。因此這兩項(xiàng)試驗(yàn)的證據(jù)對(duì)顱內(nèi)大動(dòng)脈粥樣硬化患病率高且靜脈溶栓使用率低的人群似乎最有力。以上兩項(xiàng)試驗(yàn)證實(shí)血管內(nèi)取栓治療可使急性基底動(dòng)脈閉塞患者明顯獲益，填補(bǔ)了后循環(huán)大血管閉塞性卒中血管內(nèi)治療缺乏高質(zhì)量研究證據(jù)的空白。

7 精益求精：機(jī)械取栓圍手術(shù)期藥物研究的新思路

機(jī)械取栓已經(jīng)成為缺血性卒中急性期的一線治療方案，其血管再通率達(dá)到70%以上，但患者的90 d良好功能結(jié)局還有很大的提升空間。目前機(jī)械取栓圍手術(shù)期藥物治療的相關(guān)證據(jù)相對(duì)較少，有研究者認(rèn)為早期抗栓、降壓等治療可能有利于改善患者的90 d功能結(jié)局[29]。

對(duì)接受血管內(nèi)治療的缺血性卒中患者來(lái)說(shuō)，圍手術(shù)期抗栓藥物治療可能進(jìn)一步優(yōu)化再灌注并降低缺血相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，但尚不清楚圍手術(shù)期抗栓藥物治療的獲益是否高于其帶來(lái)的出血風(fēng)險(xiǎn)。目前指南不推薦對(duì)此類患者早期使用阿司匹林，同時(shí)，對(duì)肝素治療也沒(méi)有明確的推薦意見(jiàn)。為了探索血管內(nèi)治療圍手術(shù)期靜脈使用阿司匹林和普通肝素的有效性和安全性，荷蘭Erasmus大學(xué)醫(yī)療中心的Steen教授團(tuán)隊(duì)[30]進(jìn)行了MR CLEAN-MED研究。該研究為隨機(jī)對(duì)照、開放標(biāo)簽、終點(diǎn)盲法評(píng)價(jià)的多中心臨床試驗(yàn)。入組前循環(huán)大血管（頸內(nèi)動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈M1或M2段）閉塞性缺血性卒中且可在發(fā)病6 h內(nèi)接受血管內(nèi)治療的患者。研究采用2×3析因設(shè)計(jì)，患者從股動(dòng)脈穿刺開始1∶1隨機(jī)接受或不接受靜脈阿司匹林治療，同時(shí)1∶1∶1隨機(jī)接受中等劑量普通肝素、小劑量普通肝素或不接受肝素治療。共有628例患者進(jìn)入研究的意向性分析集，其中49%（310/628）的患者接受了靜脈阿司匹林治療，51%（318/628）的患者未接受阿司匹林治療；與未接受阿司匹林治療的患者相比，阿司匹林治療組的功能結(jié)局有更差的趨勢(shì)，但差異沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（90 d mRS評(píng)分：3分vs.2分，共同OR0.91，95%CI0.69～1.21）；與未接受肝素治療的患者相比，肝素治療組的功能結(jié)局有更差的趨勢(shì)，但差異沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（90 d mRS評(píng)分：3分vs.2分，共同OR0.81，95%CI0.61～1.08）（圖11）。另外，阿司匹林和肝素均會(huì)增加sICH風(fēng)險(xiǎn)。研究結(jié)果表明，在缺血性卒中血管內(nèi)治療圍手術(shù)期使用阿司匹林或肝素均會(huì)增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)，且沒(méi)有改善患者的功能結(jié)局。

圖11 MR CLEAN-MED研究中阿司匹林治療組和未接受阿司匹林治療組、肝素治療組和未接受肝素治療組的90 d mRS評(píng)分分布

同期，Almekhlafi等[31]的述評(píng)肯定了MR CLEAN-MED研究的獨(dú)創(chuàng)意義，但提醒應(yīng)注意以下不足：析因試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和分析對(duì)結(jié)果的解釋不夠直觀；過(guò)高比例（79%）的患者從初級(jí)卒中中心轉(zhuǎn)入綜合卒中中心，且缺乏關(guān)于院前和院內(nèi)延誤的詳細(xì)信息。后一個(gè)不足可能是由于轉(zhuǎn)運(yùn)到綜合卒中中心的患者被優(yōu)先納入同時(shí)進(jìn)行的MR CLEAN-NO IV試驗(yàn)。另外，該研究未排除既往接受過(guò)抗血小板或抗凝治療的患者，而這些患者靜脈溶栓的出血風(fēng)險(xiǎn)更高。關(guān)于血管內(nèi)治療圍手術(shù)期抗栓藥物治療的更多信息需要后續(xù)相關(guān)研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。

機(jī)械取栓本身可能會(huì)造成血管內(nèi)皮損傷，引起內(nèi)皮下膠原暴露，血小板聚集黏附，導(dǎo)致后續(xù)血管再閉塞或血栓并發(fā)癥的發(fā)生[32]。替羅非班是一種高選擇性非肽血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，半衰期相對(duì)較短，能可逆性阻止血小板聚集[33]。目前替羅非班已經(jīng)在心血管介入治療領(lǐng)域獲得了減少血栓并發(fā)癥的證據(jù)，但在腦血管介入治療領(lǐng)域仍缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的證據(jù)。重慶新橋醫(yī)院（陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院）的楊清武教授團(tuán)隊(duì)[34]開展了RESCUE BT研究，旨在探討靜脈使用替羅非班能否在不增加顱內(nèi)出血或死亡等不良事件的前提下減輕缺血性卒中患者血管內(nèi)治療后的殘疾負(fù)擔(dān)。該研究是一項(xiàng)研究者發(fā)起的多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，入組發(fā)病24 h內(nèi)的前循環(huán)大動(dòng)脈（頸內(nèi)動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈M1或M2段）閉塞且擬接受機(jī)械取栓的缺血性卒中患者，排除接受靜脈溶栓的患者。入組患者隨機(jī)化分組后5 min內(nèi)開始接受靜脈替羅非班或安慰劑注射治療。研究共入組了948例患者，替羅非班組和安慰劑組的主要結(jié)局（mRS評(píng)分）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（90 d mRS評(píng)分：3分vs.3分，校正OR1.08，95%CI0.86～1.36，P=0.50）（圖12）。安全性結(jié)局方面，兩組的sICH發(fā)生率相似。替羅非班組基于影像學(xué)判定的顱內(nèi)出血事件發(fā)生率略高。盡管總體研究人群的主要結(jié)局為陰性，但在亞組分析中，大動(dòng)脈粥樣硬化病因組替羅非班治療患者的功能結(jié)局更好（P=0.049），但交互作用分析未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.09）。

圖12 RESCUE BT研究中替羅非班組和安慰劑組的90 d mRS評(píng)分分布

RESCUE BT研究結(jié)果顯示，對(duì)于接受血管內(nèi)機(jī)械取栓治療的大血管閉塞性急性缺血性卒中患者，與安慰劑相比，血管內(nèi)治療前靜脈注射替羅非班未能優(yōu)化90 d時(shí)的功能結(jié)局。研究結(jié)果不支持在血管內(nèi)機(jī)械取栓治療前靜脈注射替羅非班進(jìn)行抗血小板治療。

血管內(nèi)機(jī)械取栓患者的血壓控制一直是圍手術(shù)期管理需要明確的臨床要素之一。2017年，MR CLEAN試驗(yàn)的事后分析顯示，接受血管內(nèi)機(jī)械取栓的患者基線（取栓前）收縮壓水平與功能結(jié)局成“U”形曲線關(guān)系，即過(guò)高或過(guò)低的基線收縮壓均與不良功能結(jié)局有關(guān)，且過(guò)高的基線收縮壓與sICH風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。為了進(jìn)一步完善對(duì)機(jī)械取栓患者最佳血壓管理的認(rèn)識(shí)，中國(guó)上海長(zhǎng)海醫(yī)院劉建民教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合澳大利亞喬治全球健康研究院的Anderson教授團(tuán)隊(duì)[35]共同開展了ENCHANTED2/MT研究。該研究是一項(xiàng)研究者發(fā)起的多中心、開放標(biāo)簽、盲法評(píng)價(jià)終點(diǎn)的臨床Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。研究的納入標(biāo)準(zhǔn)：大血管閉塞性缺血性卒中，接受機(jī)械取栓治療且血管成功再通，血管再通后3 h內(nèi)收縮壓＞140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）并持續(xù)10 min以上。入組患者被隨機(jī)分配至強(qiáng)化降壓組（1 h內(nèi)收縮壓降至＜120 mmHg并維持72 h）或標(biāo)準(zhǔn)降壓組（1 h內(nèi)收縮壓降至140～180 mmHg并維持72 h）。研究計(jì)劃入組2257例患者，由于強(qiáng)化降壓組顯示出不良結(jié)局趨勢(shì)而提前終止，最終強(qiáng)化降壓組納入407例（404例納入最終分析），標(biāo)準(zhǔn)降壓組納入409例（406例納入最終分析）。在90 d隨訪時(shí)，強(qiáng)化降壓組的功能結(jié)局更差（mRS評(píng)分分布：OR1.37，95%CI1.07～1.76，P=0.01）（圖13）。另外，強(qiáng)化降壓組7 d內(nèi)死亡或神經(jīng)系統(tǒng)功能惡化的發(fā)生率高于標(biāo)準(zhǔn)降壓組，兩組sICH發(fā)生率相似。該研究證實(shí)，機(jī)械取栓圍手術(shù)期收縮壓維持140～180 mmHg較強(qiáng)化降壓總體上更安全、更有利于功能結(jié)局，因此不推薦收縮壓＜120 mmHg的激進(jìn)降壓管理。同時(shí)，該研究將結(jié)合缺血半暗帶等數(shù)據(jù)進(jìn)一步分析，期待后續(xù)分析帶來(lái)更多有意義的結(jié)果。

圖13 ENCHANTED2/MT研究中強(qiáng)化降壓組和標(biāo)準(zhǔn)降壓組的90 d mRS評(píng)分分布

同期發(fā)表的M is tr y等[36]的述評(píng)認(rèn)為，ENCHANTED2/MT的研究結(jié)論對(duì)東亞人群更有意義。此外，分析血壓目標(biāo)值對(duì)患者功能結(jié)局的作用還應(yīng)考慮治療依從性、血壓變異性、腦灌注調(diào)節(jié)機(jī)制、再灌注情況等方面的影響。另外，也不能除外基線血壓和降壓藥物本身對(duì)結(jié)局指標(biāo)的影響?？傮w來(lái)說(shuō)，ENCHANTED2/MT研究率先向血管內(nèi)機(jī)械取栓圍手術(shù)期的血壓控制邁出了關(guān)鍵性的一步，期待更多的臨床試驗(yàn)獲得更詳細(xì)、更個(gè)體化的研究結(jié)果。

未來(lái)應(yīng)以再灌注治療為起點(diǎn)，探索更多序貫或聯(lián)合治療措施，包括圍手術(shù)期管理、腦保護(hù)治療等，進(jìn)一步提升缺血性卒中再灌注治療的整體療效。

8 撥云見(jiàn)日：缺血預(yù)適應(yīng)或成神經(jīng)保護(hù)新方法

全球范圍內(nèi)只有不到5%的缺血性卒中患者能夠接受再灌注治療，對(duì)于無(wú)法完成再灌注治療的缺血性卒中患者，積極尋找神經(jīng)保護(hù)療法成了改善患者功能預(yù)后的研究熱點(diǎn)。除了神經(jīng)保護(hù)劑，神經(jīng)保護(hù)治療還包括遠(yuǎn)端缺血預(yù)適應(yīng)（remote ischemic conditioning，RIC）、常壓吸氧、經(jīng)顱直流電刺激等。RIC是指通過(guò)對(duì)雙上肢反復(fù)、適度的缺血訓(xùn)練，誘導(dǎo)心臟、腦、腎臟等重要器官耐受缺血、缺氧（如腦梗死、腦供血不足、血管狹窄或閉塞），從而達(dá)到治療和預(yù)防心腦血管病的作用。目前已有多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和小樣本臨床研究顯示出RIC在缺血性卒中腦保護(hù)中的安全性與有效性，但缺乏可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持[37-38]。

首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院吉訓(xùn)明教授團(tuán)隊(duì)[39]進(jìn)行的RICA研究發(fā)表于2022年12期的Lancet Neurol，該研究采用雙盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)，入組了3033例40～80歲由顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄（intracranial artery stenosis，ICAS）（狹窄率50%～99%）所致缺血性卒中（30 d內(nèi)）或TIA（15 d內(nèi)）患者?；颊唠S機(jī)接受缺血預(yù)適應(yīng)或假手術(shù)治療至少12個(gè)月，在5年隨訪期內(nèi)，兩組缺血性卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[16.9%（257/1517）vs.19.0%（288/1516），HR0.87，95%CI0.74～1.03，P=0.12]（圖14）。兩組其他終點(diǎn)事件（復(fù)合缺血事件、全因死亡）的發(fā)生率差異亦沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究提示，慢性RIC與假手術(shù)相比不能有效降低癥狀性ICAS患者的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。加拿大的Ganesh教授[40]在同期述評(píng)中指出，RICA研究中不足50%的受試者依從率可能稀釋了RIC的有效性，另外，RIC的方法、適用人群等方面均需要未來(lái)更多研究的探索。

圖14 RICA研究遠(yuǎn)端缺血預(yù)適應(yīng)組和對(duì)照組缺血性卒中累積發(fā)病率的生存曲線

除了二級(jí)預(yù)防，RIC還被嘗試應(yīng)用于卒中急性期治療。2022年8月，中國(guó)人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院、遼寧省腦血管病臨床醫(yī)學(xué)協(xié)同創(chuàng)新聯(lián)盟的陳會(huì)生教授團(tuán)隊(duì)[41]在JAMA上公布了RICAMIS研究的結(jié)果。RICAMIS研究是一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、盲法評(píng)價(jià)的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，目的在于評(píng)價(jià)RIC對(duì)中度急性缺血性卒中的療效。來(lái)自中國(guó)55家醫(yī)院的1893例發(fā)病48 h內(nèi)、中度卒中（NIHSS評(píng)分6～16分）、未接受再灌注治療且卒中前功能良好（mRS評(píng)分≤1分）的成年患者隨機(jī)接受10～14 d的RIC聯(lián)合基于指南的常規(guī)治療（922例）或單純常規(guī)治療（971例），有1776例患者完成了試驗(yàn)。隨訪3個(gè)月時(shí)，RIC組有67.4%（582/863）的患者達(dá)到了良好功能預(yù)后（mRS評(píng)分0～1分），對(duì)照組有62.0%（566/913）的患者達(dá)到了良好功能預(yù)后，RIC可有效改善患者90 d功能結(jié)局（OR1.27，95%CI1.05～1.54，P=0.02；校正OR1.41，95%CI1.14～1.74，P=0.002）（圖15）。在不良事件方面，兩組嚴(yán)重不良事件發(fā)生率相似。該研究的結(jié)果證實(shí)，對(duì)于中度卒中患者，與常規(guī)治療相比，聯(lián)合RIC治療可增加90 d良好功能預(yù)后的可能。

圖15 RICAMIS研究中遠(yuǎn)端缺血預(yù)適應(yīng)組和對(duì)照組的90 d mRS評(píng)分分布

RICAMIS研究是目前規(guī)模最大的RIC應(yīng)用于卒中急性期治療且獲得陽(yáng)性結(jié)果的臨床試驗(yàn)。JAMA同期發(fā)表的述評(píng)認(rèn)為RIC相比溶栓更安全易行，RICAMIS研究具有重要的臨床研究意義，但該研究采用開放標(biāo)簽設(shè)計(jì)，且未評(píng)估兩組的康復(fù)治療情況。另外，RIC的最佳應(yīng)用方式和啟動(dòng)時(shí)間均沒(méi)有定論，RIC在卒中急性期的作用需要更多后續(xù)臨床證據(jù)的支持[42]。

9 喜憂參半：顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄和頸動(dòng)脈狹窄管理證據(jù)再夯實(shí)

ICAS是全球范圍內(nèi)缺血性卒中的主要原因之一，復(fù)發(fā)率和致殘率較高。目前對(duì)于血管內(nèi)支架置入或血管成形術(shù)是否能改善此類患者的預(yù)后仍存在爭(zhēng)議。既往隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，與單純藥物治療相比，顱內(nèi)動(dòng)脈支架聯(lián)合藥物治療并不能降低患者的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[43]。但尚不明確嚴(yán)格的患者選擇和更有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師進(jìn)行手術(shù)操作是否能改善患者的預(yù)后。

CASSISS試驗(yàn)是一項(xiàng)在中國(guó)進(jìn)行的多中心、開放標(biāo)簽、終點(diǎn)盲法評(píng)價(jià)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[44]。在2014—2016年入組重度ICAS（狹窄率70%～99%）引起的發(fā)病3周以上的TIA、非致殘性和非穿支動(dòng)脈區(qū)域梗死的缺血性卒中患者，共隨訪3年。研究共入組了380例（358例完成統(tǒng)計(jì)分析）患者，其中藥物治療聯(lián)合血管成形術(shù)或支架置入組176例，單純藥物治療組182例。藥物治療包括90 d的雙聯(lián)抗血小板治療和后期序貫單藥抗血小板治療以及卒中危險(xiǎn)因素控制。結(jié)果顯示，與單純藥物治療相比，藥物治療聯(lián)合血管成形術(shù)或支架置入術(shù)不能降低重度ICAS患者30 d內(nèi)卒中或死亡及30 d至1年內(nèi)供血區(qū)卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[8.0%（14/176）vs.7.2%（13/181），HR1.10，95%CI0.52～2.35，P=0.82]（表1）。CASSISS試驗(yàn)的結(jié)果不支持對(duì)重度ICAS患者在藥物治療基礎(chǔ)上聯(lián)合血管成形術(shù)或支架置入術(shù)治療。盡管該研究已經(jīng)細(xì)化了患者的入組標(biāo)準(zhǔn)并加強(qiáng)了對(duì)術(shù)者手術(shù)能力的要求，但研究結(jié)果仍顯示介入治療帶來(lái)的獲益可能被其不良反應(yīng)所抵消，同時(shí)該研究也提示了二級(jí)預(yù)防依從性對(duì)重度ICAS患者的重要性。

表1 CASSISS研究的臨床結(jié)局

在心血管領(lǐng)域，COURAGE研究結(jié)果顯示，對(duì)于冠心病患者，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入聯(lián)合藥物治療與單純藥物治療相比并不能降低隨訪5年時(shí)的患者死亡或心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)（P=0.62）[45]；在15年隨訪時(shí)也沒(méi)有顯示出介入治療的優(yōu)效性[46]。相似地，ISCHEMIA研究也證實(shí)，在伴有中重度心肌缺血的冠心病患者中，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療與藥物治療相比，不能減少缺血性心血管事件或全因死亡風(fēng)險(xiǎn)[47]。

上述研究提示，也許與心血管領(lǐng)域的血運(yùn)重建結(jié)果類似，在腦血管領(lǐng)域，對(duì)慢性或穩(wěn)定性腦動(dòng)脈狹窄患者進(jìn)行介入治療對(duì)缺血或死亡事件的改善有限。

未接受外科/介入干預(yù)的無(wú)癥狀頸動(dòng)脈疾病患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)難以確定，尚缺乏真實(shí)世界數(shù)據(jù)作為參考。Chang等[48]探討了無(wú)癥狀性重度頸動(dòng)脈狹窄患者的長(zhǎng)期卒中風(fēng)險(xiǎn)并在2022年公布了隊(duì)列研究結(jié)果。這項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究在2008—2012年共入組了3737例無(wú)癥狀性重度頸動(dòng)脈狹窄（狹窄率70%～99%）患者，患者入組前6個(gè)月內(nèi)未接受過(guò)外科手術(shù)干預(yù)，且未發(fā)生過(guò)同側(cè)腦缺血事件，主要結(jié)局指標(biāo)為同側(cè)頸動(dòng)脈相關(guān)缺血性卒中。該隊(duì)列的平均隨訪時(shí)間為4.1年，結(jié)果顯示，在任何手術(shù)干預(yù)之前，共發(fā)生133例同側(cè)卒中事件，平均年卒中率為0.9%（95%CI0.7%～1.2%）。Kaplan-Meier生存曲線顯示5年內(nèi)同側(cè)卒中的發(fā)生率為4.7%（95%CI3.9%～5.7%）（圖16）。本隊(duì)列研究雖然未能給出介入或藥物治療無(wú)癥狀性重度頸動(dòng)脈狹窄孰優(yōu)孰劣的證據(jù)，但考慮到其體現(xiàn)的是真實(shí)世界長(zhǎng)時(shí)間隨訪的數(shù)據(jù)，可為未來(lái)相關(guān)臨床試驗(yàn)提供對(duì)照數(shù)據(jù)參考，進(jìn)而為無(wú)癥狀性重度頸動(dòng)脈狹窄患者的手術(shù)和藥物決策相關(guān)試驗(yàn)提供依據(jù)。然而，該隊(duì)列研究只納入未接受介入治療的頸動(dòng)脈狹窄患者，這些患者往往年齡較大，且常合并較多的基礎(chǔ)疾病，此外，考慮到該隊(duì)列數(shù)據(jù)與其他臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的差異，應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待其研究結(jié)果的外推性[49-50]。

圖16 無(wú)癥狀性重度頸動(dòng)脈狹窄患者受累動(dòng)脈同側(cè)缺血性卒中累積發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

隨著卒中二級(jí)預(yù)防整體水平的進(jìn)步，卒中復(fù)發(fā)率逐年降低。這為患者帶來(lái)更大獲益的同時(shí)，也對(duì)后續(xù)的臨床試驗(yàn)提出了更高的要求。隨著技術(shù)的進(jìn)步，將不斷有新的手術(shù)/介入治療措施、藥物或器械面世，如何通過(guò)臨床試驗(yàn)比較不同干預(yù)措施的優(yōu)劣成了臨床醫(yī)師和研究者需要解決的問(wèn)題。另外，由于卒中復(fù)發(fā)率降低，需要更大樣本量來(lái)支撐研究結(jié)論，這不但考驗(yàn)研究設(shè)計(jì)的科學(xué)性和先進(jìn)性，而且對(duì)研究人員的執(zhí)行力和方案遵守程度提出了更高的要求。

10 跬步千里：基因組學(xué)助力卒中藥物研發(fā)

多組學(xué)研究可提高藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)的效率，其中，基因組學(xué)是多組學(xué)研究的基礎(chǔ)和核心。第1項(xiàng)針對(duì)卒中的全基因組關(guān)聯(lián)研究（genome-wide association studies，GWAS）于2007年發(fā)布，隨后陸續(xù)開展了多項(xiàng)成功的GWAS分析。2013年，來(lái)自瑞典的Hamsten教授團(tuán)隊(duì)[51]對(duì)超過(guò)10萬(wàn)例受試者進(jìn)行了跨族裔的GWAS薈萃分析，發(fā)現(xiàn)了23個(gè)纖維蛋白原相關(guān)的基因組，但沒(méi)有強(qiáng)有力的證據(jù)證明循環(huán)中的纖維蛋白原水平與心血管疾病、卒中或靜脈血栓栓塞之間的因果關(guān)系。2018年，法國(guó)的Debette教授和德國(guó)的Dichgans教授[52]聯(lián)合主導(dǎo)了基于歐洲人群的大型GWAS橫向薈萃分析，通過(guò)納入廣泛的功能數(shù)據(jù)集和生物學(xué)信息，確定了32個(gè)卒中風(fēng)險(xiǎn)基因位點(diǎn)，這些卒中風(fēng)險(xiǎn)基因位點(diǎn)明顯富集于抗血栓治療的藥物靶點(diǎn)：1個(gè)是已獲批的溶栓藥物阿替普酶，1個(gè)是已獲批用于亞洲卒中預(yù)防的抗血小板藥物西洛他唑。該研究展現(xiàn)了卒中基因組學(xué)在藥物研發(fā)方面的潛力。

為了發(fā)現(xiàn)新的基因關(guān)聯(lián)信號(hào)，探索其在卒中發(fā)病機(jī)制中的作用以及推動(dòng)藥物靶點(diǎn)的探索，GIGASTROKE聯(lián)盟發(fā)布了一項(xiàng)跨族裔的GWAS薈萃分析結(jié)果[53]。該研究匯總了29個(gè)隊(duì)列研究或生物庫(kù)數(shù)據(jù)，共納入110182例卒中患者（5個(gè)族裔，其中33%為非歐洲族裔）和1503898例對(duì)照個(gè)體，發(fā)現(xiàn)了89個(gè)卒中和卒中亞型的風(fēng)險(xiǎn)基因位點(diǎn)，其中新發(fā)現(xiàn)的基因位點(diǎn)有61個(gè)，并在89084例卒中患者和1013843例對(duì)照個(gè)體的獨(dú)立數(shù)據(jù)集中對(duì)全基因組顯著信號(hào)進(jìn)行了內(nèi)部驗(yàn)證和獨(dú)立隨訪，該研究還通過(guò)多基因評(píng)分，在52600例心臟代謝疾病患者（歐洲、東亞和非洲人群）中有效預(yù)測(cè)了缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)。研究者采用了3種方法來(lái)確定預(yù)防或治療卒中的可能藥物靶點(diǎn)。其中，針對(duì)F11和KLKB1基因位點(diǎn)的藥物（凝血因子Ⅺ和Ⅺa抑制劑）目前正在進(jìn)行一級(jí)或二級(jí)卒中預(yù)防的Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT04755283、NCT04304508、NCT03766581）；由PROC基因編碼的人活性蛋白C重組變體3K3A-APC是一種用于溶栓和（或）機(jī)械取栓后的神經(jīng)保護(hù)劑，已在Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)中證明了其治療急性缺血性卒中的安全性（NCT02222714），并準(zhǔn)備進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。安菲博肽（anfibatide）是一種血小板膜糖蛋白拮抗劑，可減輕小鼠缺血性卒中后血腦屏障的破壞，目前正在進(jìn)行其治療心肌梗死療效的研究（NCT01585259）。普羅布考有抑制血管細(xì)胞黏附分子-1的作用，目前正在進(jìn)行其在冠心病二級(jí)預(yù)防中應(yīng)用的研究（UMIN000003307）（圖17）。

圖17 GIGASTROKE聯(lián)盟研究展示的基因組學(xué)驅(qū)動(dòng)的藥物靶點(diǎn)探索結(jié)果

這項(xiàng)大型多族裔卒中基因組學(xué)研究匯總了全球超過(guò)20萬(wàn)例卒中患者的基因?qū)W數(shù)據(jù)，國(guó)際卒中遺傳學(xué)聯(lián)盟（International Stroke Genetics Consortium，ISGC）也參與了該項(xiàng)目，其結(jié)果可使人們更好地探索卒中的發(fā)病機(jī)制、潛在的藥物靶點(diǎn)和遺傳風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具[54]。

回眸2022，在國(guó)內(nèi)外學(xué)者的共同努力下，全球卒中領(lǐng)域從院前轉(zhuǎn)運(yùn)、急性期治療到二級(jí)預(yù)防都發(fā)現(xiàn)了循證新證據(jù)和臨床新啟示，這些新模式、新藥物、新策略的應(yīng)用將使未來(lái)的卒中診療格局更加完善并切實(shí)造福卒中患者。懷揣著2022年滿滿的收獲，讓我們一同期待2023年卒中研究領(lǐng)域的新氣象和新驚喜！

本文列舉的各項(xiàng)研究的作者為該研究團(tuán)隊(duì)主要研究者而非對(duì)應(yīng)參考文獻(xiàn)的第一作者。

附錄：本文涉及研究的縮寫及中文全稱

續(xù)附錄