顧進(jìn)華，龔旭昊，李慧杰，張秀英，盧亞藝，秦凡飛，韓寧寧，楊 星

(1. 中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所 農(nóng)業(yè)農(nóng)村部中獸醫(yī)生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100081；2. 四川省獸藥監(jiān)察所，成都 610041)

在畜禽水產(chǎn)養(yǎng)殖發(fā)展新階段，充分發(fā)揮中藥在保障動(dòng)物健康和綠色養(yǎng)殖中的作用，探索獸藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展新方向，將為避免獸藥殘留、遏制細(xì)菌耐藥性，實(shí)現(xiàn)獸藥高質(zhì)量發(fā)展提供重要技術(shù)手段。獸用中藥配方顆粒可以切實(shí)支撐獸醫(yī)臨證配伍，促進(jìn)獸用中藥應(yīng)用的提質(zhì)增效，為獸藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新提供了新的機(jī)遇。中藥配方顆粒在醫(yī)藥領(lǐng)域的發(fā)展已取得重要進(jìn)展，如何借鑒醫(yī)藥部門經(jīng)驗(yàn)，開展獸用中藥配方顆粒生產(chǎn)和應(yīng)用模式創(chuàng)新研究以應(yīng)對(duì)畜禽、水產(chǎn)養(yǎng)殖疫病防控需要，是需要探索研究的重要課題。

1 醫(yī)藥領(lǐng)域中藥配方顆粒發(fā)展現(xiàn)狀

中藥配方顆粒是以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，將單味中藥飲片按照標(biāo)準(zhǔn)炮制規(guī)范，采用機(jī)械化生產(chǎn)，經(jīng)現(xiàn)代制藥工藝提取、分離、濃縮、干燥、制粒、封裝而成的一種具有統(tǒng)一劑量、統(tǒng)一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的可用于直接配方的顆粒性中藥[1]。中藥配方顆粒具有便于辨證施治、靈活組方、調(diào)劑使用攜帶方便等諸多特點(diǎn)。中藥配方顆粒既保留了傳統(tǒng)中醫(yī)藥辨證論治、復(fù)方配伍、隨癥加減的特色，又具有療效顯著、易于貯藏、質(zhì)量穩(wěn)定、安全有效、劑量精準(zhǔn)便于臨床調(diào)劑等優(yōu)勢(shì)[2-3]。相比中藥飲片，中藥配方顆粒具有更高的附加值，更能體現(xiàn)中藥用藥的現(xiàn)代化、規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化，是對(duì)傳統(tǒng)中藥的重要?jiǎng)?chuàng)新。

中藥顆粒劑型最早于20世紀(jì)40年代出現(xiàn)在日本[4]，《中國藥典》1977年版收載的“沖劑”即為顆粒劑，韓國在90年代初期開始研究中藥顆粒并形成相關(guān)產(chǎn)品。1984年，我國專家提出中藥配方顆粒設(shè)想：將中藥飲片提取、濃縮、干燥制成干顆粒，再混合配伍；日本漢方制藥協(xié)會(huì)1987年制定了《醫(yī)療用漢方浸膏制劑的生產(chǎn)管理和品質(zhì)管理基準(zhǔn)》[5](漢方GMP)，浸膏制劑的主要形態(tài)是顆粒。日本市場(chǎng)上顆粒劑占比達(dá)90%以上[6]。1993年，我國將中藥配方顆粒列入“星火計(jì)劃”；2001年，國家藥品監(jiān)督管理局正式命名為“中藥配方顆?！?，將中藥配方顆粒納入中藥飲片實(shí)施批準(zhǔn)文號(hào)管理。試點(diǎn)生產(chǎn)單位由6家企業(yè)拓展到河北、浙江、四川、安徽、甘肅、河南、湖北、江西、廣東等多個(gè)省份批準(zhǔn)60余家企業(yè)在省內(nèi)開展中藥配方顆粒科研生產(chǎn)。

2016年，中藥配方顆粒納入經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展規(guī)劃。在傳承傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論基礎(chǔ)上，醫(yī)藥領(lǐng)域運(yùn)用現(xiàn)代科技手段創(chuàng)新開展中藥配方顆粒研發(fā)并逐步實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)化。2019以來中藥配方顆粒在新冠疫情中的優(yōu)異表現(xiàn)直接促進(jìn)了試點(diǎn)工作的結(jié)束，隨著2021年2月《關(guān)于結(jié)束中藥配方顆粒試點(diǎn)工作的公告》的發(fā)布并于11月正式實(shí)施，中藥配方顆粒的發(fā)展踏入新征程。

中藥配方顆粒要求最大限度接近藥材煎煮使用的湯劑療效，確保原汁原味，中藥配方顆粒是我國中藥傳統(tǒng)湯劑“轉(zhuǎn)型”的產(chǎn)物[7]。截至目前，我國醫(yī)用中藥配方顆粒已經(jīng)取得很多成熟經(jīng)驗(yàn)，大量臨床觀察結(jié)果表明，中藥配方顆粒療效顯著，性味、歸經(jīng)、功效與傳統(tǒng)湯劑相比基本一致，甚至要優(yōu)于傳統(tǒng)湯劑。

2 獸用中藥配方顆粒的應(yīng)用基礎(chǔ)

2.1 獸用中藥提取物的產(chǎn)業(yè)化探索 《中國獸藥典》2010年版即確立了22個(gè)中藥提取物標(biāo)準(zhǔn)；對(duì)于生產(chǎn)國家標(biāo)準(zhǔn)中的中藥提取物的，用“中藥提取(產(chǎn)品通用名稱)”單獨(dú)命名其生產(chǎn)線；獸藥行業(yè)對(duì)中藥提取委托加工開展探索，允許獸藥企業(yè)集團(tuán)內(nèi)部調(diào)劑中藥提取物生產(chǎn)制劑，并將相關(guān)中藥提取物調(diào)劑納入獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)申請(qǐng)統(tǒng)一管理[8]。獸用中藥提取物的產(chǎn)業(yè)化探索，為獸用中藥配方顆粒的研制和有效降低成本積累了較為豐富的經(jīng)驗(yàn)[9]。

2.2 中獸醫(yī)臨證配伍需要 中獸醫(yī)以往治療馬、牛等大動(dòng)疾病基本采用“湯劑”、“散劑”，近現(xiàn)代較多采用“丸散膏丹”以及“口服液、顆粒劑、注射劑”等成方制劑。獸用中藥成方制劑的優(yōu)點(diǎn)是使用方便，缺點(diǎn)則是難以滿足中獸醫(yī)臨證配伍需求，在隨證加減藥味和用量方面存在短板。配方顆?？梢园床〕绦枰湮槭褂?，與制劑并行，發(fā)揮中獸醫(yī)臨證配伍、隨癥加減的技術(shù)優(yōu)勢(shì)，更好地滿足集約化養(yǎng)殖分群、分圈用藥的需求。

借鑒醫(yī)藥領(lǐng)域中藥配方顆粒研究和應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，以中獸醫(yī)臨床常用中藥為研究對(duì)象，以獸藥質(zhì)量控制及臨床應(yīng)用的有效性為導(dǎo)向，提供臨床獸醫(yī)按照理法方藥直接將多種中藥配方顆粒組成復(fù)方，或與成方制劑配合使用，通過隨證加減，按病程需要配伍使用，改大水漫灌為局部精準(zhǔn)投藥，能夠發(fā)揮中獸醫(yī)臨證配伍、隨癥加減的技術(shù)優(yōu)勢(shì)，為畜牧業(yè)水產(chǎn)養(yǎng)殖和寵物診療臨床配伍應(yīng)用，以及飼料添加應(yīng)用提供極大便利。

3 獸用中藥配方顆粒研究目標(biāo)

獸用中藥配方顆粒的研究重點(diǎn)，一方面是獸醫(yī)專用藥材品種；另一方面，對(duì)于500余種人獸共用藥材，應(yīng)優(yōu)先考慮臨床使用頻率高、使用量大的品種，并重點(diǎn)考察人用中藥與獸用中藥二者在品種基原、產(chǎn)地、采收、加工、使用習(xí)慣等方面的差異。

3.1 獸醫(yī)專用藥材品種 本文所謂“獸醫(yī)專用藥材”是指《中國獸藥典》收載，而同年版《中國藥典》未收載的藥材品種。按照2020年版《中國獸藥典》收載情況，獸醫(yī)專用藥材有：水楊梅、羊蹄、羊紅膻、楊樹花、松針、葫蘆茶、榜嘎、辣蓼；廣防己、馬兜鈴、關(guān)木通；山大黃、馬尾連、四葉參、竹葉柴胡、景天三七等，包括部分人用毒性風(fēng)險(xiǎn)高或被人醫(yī)當(dāng)作偽品或替代品的品種。研制獸醫(yī)專用藥材配方顆粒，要注意購進(jìn)藥材的基原與醫(yī)藥部門地方藥材品種的差異。部分獸醫(yī)專用藥材與醫(yī)藥部門配方顆粒地方標(biāo)準(zhǔn)藥材來源比較見下表1。

表1 部分獸醫(yī)專用藥材與醫(yī)藥部門配方顆粒地方標(biāo)準(zhǔn)藥材基原比較Tab 1 Comparison of the origin of some veterinary medicinal materials and local standard medicinal materials of prescription granules in pharmaceutical departments

獸醫(yī)專用藥材的應(yīng)用是獸醫(yī)特色，也是保證獸醫(yī)用藥成本降低的重要手段。近年來，獸醫(yī)領(lǐng)域通過擴(kuò)大基原和新的藥用部位研究，新開發(fā)了博落回、紫錐菊、紫錐菊根、味連須等專用藥材，為獸用配方顆粒研發(fā)和應(yīng)用拓展了空間。

3.2 人獸共用藥材品種 醫(yī)藥領(lǐng)域的中藥配方顆粒國家標(biāo)準(zhǔn)和省級(jí)標(biāo)準(zhǔn)正在陸續(xù)頒布，據(jù)估算，未來幾年內(nèi)國家標(biāo)準(zhǔn)將達(dá)到500個(gè)左右[10]。目前，中藥配方顆?？晒┇F醫(yī)領(lǐng)域借鑒的品種已達(dá)200種。獸醫(yī)領(lǐng)域也已經(jīng)開展黃連、黃芩、黃柏、山銀花、連翹、板藍(lán)根、梔子、甘草等用于清熱解毒、燥濕止痢、增強(qiáng)免疫力藥材品種配方顆粒的研究。

同時(shí)要注意，大部分礦物藥以及冰片、薄荷腦等高純度的結(jié)晶性藥材，乳香、沒藥等難溶于水的藥材，不宜制成中藥配方顆粒；部分出膏率大和黏度大影響成型工藝的藥材，不宜制成中藥配方顆粒。還有一些藥材因質(zhì)量控制困難、毒麻精管理等特殊原因不適宜制成中藥配方顆粒[11]。

4 獸用中藥配方顆粒產(chǎn)業(yè)化關(guān)鍵技術(shù)

獸用中藥配方顆粒尚處于探索階段，產(chǎn)業(yè)化技術(shù)難點(diǎn)主要集中在質(zhì)量穩(wěn)定性及控制等方面，在建立標(biāo)準(zhǔn)的同時(shí)，亟待建立獸用中藥配方顆粒生產(chǎn)與質(zhì)量管理規(guī)范。

中藥配方顆粒生產(chǎn)基于傳統(tǒng)湯劑煎煮方法，一般采用煎煮提取方法制備。對(duì)煎煮時(shí)間、提取溶劑等有特殊要求的有：含難溶活性成分的藥材，如乳香沒藥等樹脂類藥材；需特殊處理的有毒藥材，如需先煎、久煎的附子，需經(jīng)醋煮的商陸；部分動(dòng)物藥，如醋鱉甲、地龍、金錢白花蛇、土鱉蟲、烏梢蛇等，采用有機(jī)溶劑提取、延長(zhǎng)煎煮時(shí)間、酶解等生產(chǎn)工藝。另外，需要視情況考慮制成合適的配方顆粒[12]的藥材有：對(duì)于貴細(xì)藥材或中獸醫(yī)臨床上習(xí)慣研粉入藥的品種，如三七、川貝母、全蝎、水牛角等；高純度的結(jié)晶性藥材、具有芳香性易揮發(fā)升華的藥材，如冰片、薄荷腦、樟腦等，采用粉碎或超微粉碎方法。部分礦物藥的出膏率低影響后續(xù)顆粒制備，某些藥材出膏率大、黏度大影響成型工藝，還有一些質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)難以控制或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專屬性較低的藥材，特殊管理的“毒、精、麻”類藥材，如麻黃、罌粟殼等。

獸用中藥配方顆粒的開發(fā)，是在獸用中藥炮制、粉碎和提取生產(chǎn)研究基礎(chǔ)上，結(jié)合現(xiàn)代中藥化學(xué)、中藥藥理、中藥制藥研究成果，采用粉碎、水提取、水提取結(jié)合乙醇提取、超臨界二氧化碳萃取、酶解技術(shù)、超微粉碎、低溫濃縮、噴霧干燥、干法造粒等先進(jìn)的中藥制藥技術(shù)，對(duì)獸用中藥產(chǎn)業(yè)化的創(chuàng)新研究。

4.1 提取關(guān)鍵技術(shù) 中藥提取涉及提取、濃縮、精制、分離、干燥多種工藝過程，關(guān)鍵技術(shù)包括煎煮、滲漉、超臨界流體提取、常壓濃縮、減壓蒸發(fā)、低溫真空濃縮、水提醇沉、醇提水沉、離心、濾過、烘干、噴霧干燥等，以下所列為主要用于中藥配方顆粒的提取技術(shù)。

4.1.1 超臨界流體提取法 以超臨界二氧化碳流體代替常規(guī)有機(jī)溶劑對(duì)中藥有效成分進(jìn)行萃取和分離，超臨界二氧化碳萃取具有選擇性好、操作溫度低、萃取能力強(qiáng)、提取效率高的特點(diǎn)，具有抗氧化和滅菌作用，能較好保存中藥有效成分不被破壞、不發(fā)生次生化，有利于保證和提高產(chǎn)品質(zhì)量[13]。超臨界二氧化碳萃取尤其適用于含有揮發(fā)性、脂溶性、熱敏性有效成分的中藥，適用品種包括：干姜、川芎、木香、化橘紅、月季花、丹參、烏藥、白術(shù)、白芷、當(dāng)歸、肉桂、防風(fēng)、花椒、蒼術(shù)、炒蒼耳子、佛手、佩蘭、草果、蓽茇、厚樸、枳實(shí)、獨(dú)活、姜黃、前胡、穿心蓮、柴胡、莪術(shù)、益智仁、菊花、野菊花、蛇床子、麻黃、醋香附、紫草、麩炒枳殼、藁本等。

4.1.2 低溫真空濃縮 采用密閉容器，通過抽真空以降低其內(nèi)部的壓力，在較低溫度(40 ℃～60 ℃)下，使藥液水分沸騰蒸發(fā)，避免一般煎煮的蒸發(fā)水份過程對(duì)藥物質(zhì)量產(chǎn)生影響。

4.1.3 噴霧干燥 通過藥液被高速噴射空氣流撕裂成無數(shù)小液滴，當(dāng)有很大表面積的液滴和熱的氣體接觸時(shí)，表面上的液體迅速蒸發(fā)而得到球體干燥粉。小液滴在和干燥空氣密切接觸時(shí)，數(shù)秒鐘內(nèi)即被干燥，由于包圍在粒子表面上的液體的蒸發(fā)，產(chǎn)品處于冷卻狀態(tài)，并且由于產(chǎn)品迅速離開干燥區(qū)，避免了產(chǎn)品過熱，保證了熱敏性成分的穩(wěn)定。目前，噴霧干燥法是最適合中藥浸膏的干燥方法[14]。

4.1.4 干法制粒 利用中藥浸膏粉物料固有的粘性，通過壓縮、成型、粉碎、整粒等工序連續(xù)生產(chǎn)出中藥顆粒劑。將噴霧干燥所得的中藥浸膏粉制成顆粒劑，有利于保證分裝時(shí)物料的流動(dòng)性、裝量的準(zhǔn)確性，提高產(chǎn)品的抗?jié)裥?。干法造粒工藝省略了濕法制粒的濕?rùn)、干燥，防止?jié)駸釙r(shí)間過長(zhǎng)有效成分的分解破壞，保證了產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性[15]。

4.2 粉碎關(guān)鍵技術(shù) 粉碎是藥材提取之前的重要工序，一般將采用干法粉碎或濕法粉碎將中藥粉碎成最粗粉、粗粉、中粉、細(xì)粉、最細(xì)粉、極細(xì)粉。

近年來，獸用中藥領(lǐng)域?qū)χ兴幬⒎鬯楹统⒎鬯檫M(jìn)行了深入研究，為降低藥材成本積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。2020年，獸用中藥國家標(biāo)準(zhǔn)確立“微粉劑”劑型，擬定粉碎粒度范圍為“小于48 μm的顆粒應(yīng)不得少于95%，大于75 μm的顆粒應(yīng)不得過2.0%”[16]。超微粉碎則更進(jìn)一步，將中藥粉碎至幾個(gè)微米甚至更小，主要目標(biāo)在于細(xì)胞級(jí)粉碎[17]，有研究表明，粉末粒徑在5～15 μm細(xì)度下，藥材細(xì)胞的破壁率≥95%[18]。微粉碎和超微粉碎能促使藥物有效成分的溶出速率加快、吸收強(qiáng)度提高，實(shí)現(xiàn)增強(qiáng)藥物的藥效學(xué)活性、節(jié)約藥材資源的目的。微粉和超微粉也可以成為獸用中藥配方顆粒的有益補(bǔ)充，尤其是貴細(xì)藥材，可通過微粉碎或超微粉碎后制成特殊配方顆粒。

適用微粉碎和超微粉碎的品種有：三七、川貝母、天麻、水牛角、水蛭、石膏、血竭、全蝎、靈芝、炒雞內(nèi)金、沉香、青黛、浙貝母、海金沙、蒲黃、蜈蚣、蟬蛻等。

4.3 質(zhì)量控制技術(shù) 獸用中藥配方顆粒的生產(chǎn)質(zhì)量控制，應(yīng)貫徹中醫(yī)藥的整體控制理念，實(shí)施全過程質(zhì)量控制，以“標(biāo)準(zhǔn)湯劑”為基準(zhǔn)衡量配方顆粒與飲片湯劑的“一致性”，建立量質(zhì)傳遞數(shù)據(jù)表與特征圖譜控制指標(biāo)，實(shí)現(xiàn)配方顆粒質(zhì)量專屬性與整體性的綜合管控。2021年國家藥品監(jiān)督管理局制訂發(fā)布的《中藥配方顆粒質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn)制定技術(shù)要求》[19]可以作為獸用中藥配方顆粒開展生產(chǎn)及制備工藝、質(zhì)量控制項(xiàng)目及方法研究，進(jìn)行質(zhì)控方法學(xué)驗(yàn)證的重要依據(jù)。

獸用中藥配方顆粒質(zhì)量控制研究，應(yīng)廣泛采用多組分薄層色譜、特征圖譜等，多維度開展制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究，實(shí)現(xiàn)真正意義上“中藥整體質(zhì)量控制”模式。在中藥配方顆粒質(zhì)量控制中，中藥指紋圖譜技術(shù)逐漸成為發(fā)展趨勢(shì)[20]，應(yīng)用高效液相色譜法(HPLC)進(jìn)行特征圖譜分析成為中藥指紋圖譜技術(shù)的首選方法；薄層色譜法(TLC)能夠?qū)χ兴幩飰A、氨基酸、脂肪酸、核苷酸等多種物質(zhì)進(jìn)行快速分離、鑒定，是中藥配方顆粒定性、定量分析的有效方法。

4.4 研究與應(yīng)用發(fā)展方向 我國實(shí)施抗菌藥減量化行動(dòng)后，畜禽、水產(chǎn)養(yǎng)殖急需清熱解毒、燥濕止痢、消除炎癥、促進(jìn)生長(zhǎng)等方面的藥物，寵物治療需要犬、貓的老年病、慢性病等方面藥物。獸用中藥配方顆粒應(yīng)該鎖定相應(yīng)經(jīng)方、驗(yàn)方中的藥味進(jìn)行研究，并解決寵物用配方顆粒的適口性問題。

在獸用中藥配方顆粒臨床應(yīng)用方面，養(yǎng)殖場(chǎng)的駐場(chǎng)執(zhí)業(yè)獸醫(yī)是關(guān)鍵，必須提升駐場(chǎng)獸醫(yī)的中獸醫(yī)處方調(diào)配能力和水平，切實(shí)發(fā)揮獸用中藥配方顆粒效用。

5 應(yīng)用與管理模式創(chuàng)新

5.1 建立獸用中藥配方顆粒管理機(jī)制 國家藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)頒布了200個(gè)中藥配方顆粒國家標(biāo)準(zhǔn)，各省也相繼制定了中藥配方顆粒管理實(shí)施細(xì)則，陸續(xù)開展了省級(jí)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布與備案審查工作。國家藥品監(jiān)督管理局明確中藥配方顆粒按飲片管理，實(shí)行備案制。

建議提前謀劃獸用中藥配方顆粒管理模式。由于中藥配方顆粒是藥材、飲片的進(jìn)一步加工，但又具有直接供臨床應(yīng)用的特點(diǎn)，介于藥材、飲片和成方制劑之間，建議將獸用中藥配方顆粒等同藥材、飲片管理。建立獸用中藥配方顆粒的管理體系，解決臨床寵物臨床和養(yǎng)殖臨床容易出現(xiàn)的人藥與獸藥越界使用問題。也可以明確規(guī)定允許從醫(yī)藥市場(chǎng)采購或自行種植藥材、自行生產(chǎn)解決來源問題。將中藥配方顆粒納入新修訂的《獸藥管理?xiàng)l例》管理范圍，探索建立獸用中藥配方顆粒國家標(biāo)準(zhǔn)，逐步收錄入《中國獸藥典》。

5.2 探索獸用中藥應(yīng)用新模式 獸用中藥配方顆粒的應(yīng)用，是建立在獸用中藥臨證配伍基礎(chǔ)之上，對(duì)成方制劑應(yīng)用的一次歷史革新。建議鼓勵(lì)臨床獸醫(yī)應(yīng)用中藥配方顆粒進(jìn)行配伍或與現(xiàn)有成方制劑配合使用，及時(shí)總結(jié)使用經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行技術(shù)推廣，確保寵物醫(yī)生、養(yǎng)殖業(yè)駐場(chǎng)獸醫(yī)盡早掌握和使用獸用中藥配方顆粒技術(shù)，實(shí)現(xiàn)動(dòng)物疫病的精準(zhǔn)防控。