郁靜，侯旗旗，韓全樂，張伯亨，尹春暉，姚紹新，張超，陳朔華，吳壽嶺，李康博

隨著生活水平的提高，近20 年中國人群的血脂水平呈大幅度上升趨勢。2012 年全國調(diào)查結(jié)果顯示，中國成人血脂異?？偦疾÷矢哌_(dá)40.4%，其中高膽固醇血癥、高甘油三酯（TG）血癥患病率分別為4.9%和13.1%[1]。血清總膽固醇（TC）水平升高將導(dǎo)致未來20 年內(nèi)我國心血管事件增加約920 萬例[2]，其中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）是動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的主要致病成分[1]，降低LDL-C 可降低ASCVD 發(fā)病風(fēng)險，但即使LDL-C 降低到目標(biāo)范圍內(nèi)，仍有殘余ASCVD 發(fā)病風(fēng)險[3]。

在這個背景下，其他血脂成分對ASCVD 發(fā)病風(fēng)險的影響引發(fā)了研究熱潮，TG 也備受關(guān)注，但各研究結(jié)果的不一致也引來了爭議[4-7]。在ASCVD 中，急性心肌梗死（AMI）發(fā)病急，病情進(jìn)展快，并發(fā)癥多，致死、致殘率高[8-9]，尤其近年來中青年人群中AMI發(fā)病率呈上升趨勢[10]，其發(fā)病年齡較早、病情重，對個人、家庭和社會造成的影響較大。本研究旨在通過探索TG 水平升高是否增加中青年人群的AMI發(fā)病風(fēng)險，為強(qiáng)化控制TG 水平及中青年人群AMI一級和二級預(yù)防提供證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2006 年6 月至2007 年10 月河北省唐山市開灤集團(tuán)職工健康查體人群（n=101 510，其中男性81 110 例，女性20 400 例，年齡18～98 歲）中的中青年人群（n=68 275），排除既往心腦血管病史者3 371 例、惡性腫瘤330 例，最終納入64 574 例，根據(jù)其TG 水平三分位（＜1.02 mmol/L、1.02～1.66 mmol/L、＞1.66 mmol/L）分為三組：TG 最低三分位組（n=21 540）、TG 第二三分位組（n=21 663）、TG 最高三分位組（n=21 371）。

入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）女性＜65 歲、男性＜55 歲；（2）同意參加本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患心腦血管疾病、惡性腫瘤；（2）拒絕參加本研究或相關(guān)資料不全者。本研究經(jīng)開灤（集團(tuán)）有限責(zé)任公司醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批（[2006]醫(yī)倫字5 號）。

1.2 資料收集

一般資料收集：設(shè)計研究調(diào)查表，由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的專業(yè)醫(yī)師面對面問答后填寫。詳細(xì)記錄患者的一般資料，包括年齡、性別、體重、身高、家族史、個人史（吸煙史、飲酒史）、既往病史（高血壓、冠心病、糖尿病、血脂異常）等。具體收集方法見本課題組已發(fā)表的文獻(xiàn)[11]。

實驗室檢查：血清TG 水平受飲食影響較大，所有受檢者于體檢前24 h 內(nèi)避免高脂飲食，并均空腹8 h 以上，于次日上午7:00～9:00 抽取肘靜脈血5 ml，置于乙二胺四乙酸（EDTA）管中，于室溫24℃下30 min 內(nèi)3 000 轉(zhuǎn)/min 離心10 min 后，取上層血清，在4 h 內(nèi)進(jìn)行生化檢測，包括TC、TG、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、LDL-C、空腹血糖（FPG）等。所有生化指標(biāo)均采用日本日立7060 自動生化分析儀在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行檢測，由中心實驗室專職檢驗醫(yī)師嚴(yán)格依據(jù)臨床檢驗操作規(guī)程進(jìn)行，同時根據(jù)美國臨床化學(xué)實驗室的規(guī)則進(jìn)行實驗室內(nèi)質(zhì)控和實驗室間質(zhì)控。試劑開封后2℃～8℃避光條件下保存使用，時間不超過30 d，各試劑搖勻后使用，校準(zhǔn)品開瓶后一次性使用。實驗室FBG、TG、HDL-C、LDL-C 和TC 的批內(nèi)變異系數(shù)均＜5%，批間相對偏差均＜10%。FBG 線 性范圍 為0.55～44.40 mmol/L，TG 線性范圍為0～11.40 mmol/L，LDL-C 線性范圍為0.03～11.66 mmol/L，HDL-C 線性范圍0.05～3.89 mmol/L，TC 線性范圍為0～17.50 mmol/L。

終點事件數(shù)據(jù)收集和定義：終點事件為新發(fā)AMI，每年隨訪一次，最終隨訪日期為2019 年12月31 日。AMI 診斷標(biāo)準(zhǔn)：患者存在急性心肌缺血癥狀（通常超過 10～20 min），伴血清心肌肌鈣蛋白至少1 次高于正常值上限（參考值上限的第99 百分位值），可同時有急性心肌缺血的其他臨床證據(jù)，包括新的缺血性心電圖改變、新發(fā)病理性Q 波、新的存活心肌丟失或室壁節(jié)段運動異常的影像學(xué)證據(jù)、冠狀動脈造影或腔內(nèi)影像學(xué)檢查或尸檢證實存在冠狀動脈血栓[12]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 16.0 進(jìn)行統(tǒng)計分析，正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用單因素方差分析F 檢驗；偏態(tài)分布的計量資料采用非參數(shù)檢驗，用中位數(shù)（P25，P75）表示；計數(shù)資料用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用多因素Cox 回歸模型分析TG 水平對AMI 發(fā)病風(fēng)險的影響。P＜0.05（雙側(cè)）為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者的一般資料比較（表1）

表1 三組患者的一般資料比較（±s）

表1 三組患者的一般資料比較（±s）

注：TG：甘油三酯；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；TC：總膽固醇；FPG：空腹血糖。1 mmHg=0.133 kPa

TG 最低三分位組（n=21 540）：TG＜1.02 mmol/L，平均年齡（43.72±9.28）歲，其中男性14 134 例（65.62%）；TG 第二三分位組（n=21 663）：1.02 mmol/L≤TG ≤1.66 mmol/L，平 均 年 齡（45.22±8.78）歲，其中男性15 689 例（72.42%）；TG 最高三分位 組（n=21 371）：TG ＞1.66 mmol/L，平 均 年 齡（45.88±8.35）歲，其中男性16 673 例（78.02%）；三組的平均TG 水平分別為（0.74±0.18）mmol/L、（1.30±0.18）mmol/L、（3.09±1.77）mmol/L。隨 著TG 水平升高，三組的年齡、男性比例、體重指數(shù)、收縮壓、舒張壓、TC、FPG 及糖尿病、脂肪肝、高血壓、服用降壓藥、服用降糖藥、服用降脂藥比例均呈升高趨勢，HDL-C 呈下降趨勢，LDL-C、吸煙、飲酒、體育鍛煉、高中及以上教育等方面的差異也均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.01）。

2.2 三組的AMI 發(fā)病情況及多因素Cox 回歸分析結(jié)果（表2）

表2 三組的AMI 發(fā)病率、發(fā)病密度及多因素Cox 回歸分析結(jié)果

隨訪10.92（4.75，12.83）年，TG 最低三分位組、TG 第二三分位組、TG 最高三分位組的AMI 發(fā)病率和發(fā)病密度分別為0.23%（49/21 540）和0.25/千人年、0.40%（87/21 663）和0.46/千人年、0.69%（147/21 371）和0.80/千人年，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.01）。

多因素Cox 回歸分析顯示，與TG 最低三分位組相比，TG 最高三分位組發(fā)生AMI 的風(fēng)險顯著增 加（HR=1.59，95%CI：1.12～2.26，P=0.01），但TG 第二三分位組的AMI 發(fā)病風(fēng)險并未明顯增加（HR=1.28，95%CI：0.89～1.82，P=0.18）。

2.3 TG 水平對AMI 累積發(fā)病風(fēng)險的影響（圖1）

圖1 不同TG 水平對急性心肌梗死累積發(fā)病風(fēng)險的影響

隨著TG 水平升高，AMI 累積發(fā)病風(fēng)險逐漸增加。隨訪近48 個月時，TG 水平處于正常范圍的TG第二三分位組的AMI 累積發(fā)病風(fēng)險也開始增加。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，TG 水平升高是中青年人群發(fā)生AMI 的獨立危險因素，即使TG 水平處于正常范圍內(nèi)，隨著隨訪時間延長，較高的TG 水平也會增加AMI 的發(fā)病風(fēng)險，這與相關(guān)研究結(jié)論一致[13]。一項國外研究納入10 659 例受試者，根據(jù)TG 水平四等分進(jìn)行分組，隨訪22 年發(fā)現(xiàn)，即使校正多個心血管危險因素，與TG 水平最低者相比，TG 水平最高者發(fā)生ASCVD 的風(fēng)險也增加60%（HR=1.60，95%CI：1.25～2.05，P＜0.001）[14]。一項Meta 分析共納入24 項非他汀類藥物治療研究、197 270 例受試者，結(jié)果顯示，TG 水平每降低1 mmol/L，主要不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險降低16%（HR=0.84，95%CI:0.75～0.94，P=0.0026），即使校正LDL-C 水平的降低也得出類似結(jié)果，證實TG 水平降低與主要不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險降低相關(guān)[15]。一項包含18 項隨機(jī)對照研究、45 058 例受試者的Meta 分析也發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用貝特類藥物降低TG 水平，可降低ASCVD 的相對發(fā)生風(fēng)險[16]。

TG 包含在腸道來源的乳糜微粒（CM）和肝臟來源的極低密度脂蛋白（VLDL）中。血液中一部分CM被脂蛋白脂肪酶水解其包含的TG，釋放出游離脂肪酸供組織細(xì)胞利用，CM 殘余物和未被水解的CM被肝組織攝取。肝臟中載脂蛋白結(jié)合不同數(shù)量的TG和膽固醇酯，就構(gòu)成了VLDL，同樣在脂蛋白脂肪酶的作用下水解脂質(zhì)核心中的TG，形成密度更大、體積更小的中間密度脂蛋白以及VLDL 殘余物，中間密度脂蛋白會繼續(xù)被水解產(chǎn)生致動脈粥樣硬化的低密度脂蛋白（LDL）[17-20]。所以，TG 的致動脈粥樣硬化作用主要與殘余脂蛋白有關(guān)，包括中間密度脂蛋白、VLDL 殘余物和CM 殘余物在內(nèi)的富含TG的顆粒較小的脂蛋白，殘余脂蛋白在脂蛋白脂肪酶水解后變成體積更小、更致密的脂蛋白，且臨床研究也證實，殘余脂蛋白有致動脈粥樣硬化的作用，與冠心病有較好的相關(guān)性[21-22]。國內(nèi)最新研究亦證實，富含TG 脂蛋白中的膽固醇可增加AMI 的發(fā)病風(fēng)險[23]。由TG 致動脈粥樣硬化的病理生理機(jī)制可見，整個血脂代謝的過程為一個連續(xù)、融合、相互影響的過程。

研究顯示，降低LDL-C 水平可顯著降低ASCVD的發(fā)病及死亡風(fēng)險[24]，但所有他汀類藥物強(qiáng)化治療研究結(jié)果均顯示，即使將LDL-C 在1.8 mmol/L的基礎(chǔ)上再降低0.4 mmol/L，也只能使ASCVD 事件的絕對發(fā)生風(fēng)險進(jìn)一步降低2.0%，而心血管死亡或全因死亡風(fēng)險并未顯著降低[25-26]。當(dāng)血液中LDL-C降到一定程度后，檢測不到高水平的LDL-C，但TG一直在向VLDL轉(zhuǎn)換，而VLDL是LDL的前體[26]。因此，為了有效地降低LDL-C 和TG 水平，需聯(lián)合使用他汀類藥物與貝特類藥物，促使TG 及LDL-C 同時達(dá)標(biāo)，從而最大程度地降低LDL-C 達(dá)標(biāo)后的殘余ASCVD風(fēng)險[3,27]。然而在臨床實踐中，他汀類藥物存在肝酶升高、肌痛等副作用[28-29]，貝特類藥物代謝途徑與他汀類藥物相似，兩者聯(lián)用會大大增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險。因此，如聯(lián)用上述兩類降脂藥物，需從小劑量開始，用藥過程中注意觀察癥狀，并密切監(jiān)測肌酶和肝酶，或者采用錯峰服藥的方法，避免二者血藥濃度峰值的疊加。

研究顯示，年輕AMI 患者中超重/肥胖、高脂血癥（包括高TG 血癥）、高血壓、糖尿病等不良生活方式相關(guān)危險因素的比例較高[13,30-32]。上述危險因素在代謝上相互關(guān)聯(lián)、相互影響，可直接促進(jìn)ASCVD 的發(fā)生[33]。中青年人群中高TG 血癥發(fā)病率一直居高不下，可能與未足夠重視TG 對ASCVD 的影響、未堅持健康的生活方式、無法聯(lián)合使用他汀類藥物和貝特類藥物等有關(guān)，導(dǎo)致在他汀類藥物治療后時代無法進(jìn)一步降低ASCVD 的發(fā)病率及死亡率。因此，中青年人群應(yīng)高度注意預(yù)防和控制這些危險因素，重視監(jiān)測和科學(xué)管理TG 水平，積極控制體重，堅持健康的生活方式，從而防止ASCVD的發(fā)生[34]。

在本研究中，校正全部變量后，TG 第二三分位組相對于TG 最低三分位組的AMI 發(fā)病風(fēng)險差異并無統(tǒng)計學(xué)意義，而TG 最高三分位組的AMI 發(fā)病風(fēng)險顯著增加。我國成人血脂異常防治指南提出TG的合適水平應(yīng)＜1.69 mmol/L，如TG ≥2.26 mmol/L則被認(rèn)定為高TG 血癥，本研究中TG 最低三分位組和TG 第二三分位組的TG 水平均在正常范圍內(nèi)（TG ≤1.66 mmol/L），標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)定主要參考TG 水平升高到何種程度開始對心血管事件有明顯影響[35]，本研究結(jié)果完全契合并解釋了這一點，即合適水平范圍內(nèi)的較高TG 水平不會對AMI 發(fā)病風(fēng)險產(chǎn)生明顯影響。但在隨訪近48 個月時，TG 水平較高的TG 第二三分位組對AMI 的累積發(fā)病風(fēng)險開始有明顯影響。

本研究的不足之處：開灤集團(tuán)職工中男性比例高于自然人群，其TG 水平可能存在一定程度的偏倚，后續(xù)研究將針對不同情況對入選對象進(jìn)行性別和年齡匹配，降低偏倚風(fēng)險。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突