李韓 鐘國強

1 Brugada 波的概述

1.1 Brugada 波的定義及其與Brugada 綜合征的關(guān)系

Brugada 波1992 年由Brugada 兄弟首次提出,它是一種特殊的心電圖形,表現(xiàn)為右束支阻滯、右胸導(dǎo)聯(lián)ST 段抬高和T 波倒置“三聯(lián)征”。Brugada綜合征(Brugada syndrome,BrS)是導(dǎo)致持續(xù)室性心律失常,從而引起心臟性猝死(sudden cardiac death,SCD)的遺傳性心臟病之一,而Brudaga 波則是一種臨時性的、可逆轉(zhuǎn)的心電圖改變,不需要特殊治療。但是Brugada 波在某些情況下可能與BrS 有關(guān),它可能是BrS 的早期表現(xiàn)或亞臨床形式。因此,對于出現(xiàn)Brugada 波的患者,尤其是有家族史或其他心臟疾病風(fēng)險因素的患者,應(yīng)密切監(jiān)測并進(jìn)一步評估其是否存在BrS。BrS 的全球流行率為(2～20)/10 000,東南亞的患病率最高,為3.7/1 000,其中泰國的發(fā)病率高達(dá)17.7/1 000[1],是東南亞國家的地方性疾病。BrS 可以發(fā)生在任何年齡,典型癥狀包括心悸、頭暈、反復(fù)發(fā)作的暈厥、夜間瀕死呼吸和SCD,都發(fā)生于夜間或白天休息時,常伴有發(fā)熱。許多患者在首次診斷過程中常無癥狀,是導(dǎo)致40 歲以下死亡患者漏診的一個重要原因[2],男性患病率是女性的8～10 倍;4%～12%的SCD 和20%以上的猝死病因均為BrS,在有心臟驟停病史的患者中,5 年內(nèi)室性心動過速(簡稱室速)或心室顫動(簡稱室顫)復(fù)發(fā)的風(fēng)險約為50%,男性患者更易發(fā)生室速、室顫等惡性心律失常[3-4],約20%的BrS 患者會出現(xiàn)室上性心律失常,其中心房顫動最為常見[5]。

1.2 心電圖表現(xiàn)

Brugada 波心電圖可分為三種類型:①1 型心電圖,以V1—V3導(dǎo)聯(lián)ST 段內(nèi)凹抬高≥2 mm 為特征,合并有負(fù)向T 波;②2 型心電圖,以V1—V3導(dǎo)聯(lián)鞍形ST 段抬高＞2 mm 為特征;③3 型心電圖,表現(xiàn)為1 型或2 型,但ST 段抬高＜2 mm。鈉通道阻滯劑,如阿義馬林、普魯卡因胺、氟卡尼、丙吡胺、普羅帕酮和匹西卡尼等藥物,在ST 段基線抬高未達(dá)診斷標(biāo)準(zhǔn)的情況下,有利于對BrS 的診斷。

2 對Brugada 波的傳統(tǒng)認(rèn)識

2.1 遺傳學(xué)病因

Brugada 波與鈉、鉀、鈣離子通道相關(guān)基因的變異有關(guān),鈉電壓門控通道α 亞基5(SCN5A)基因編碼鈉離子通道α 亞基,被認(rèn)為是形成Brugada 波的主要遺傳因子。在25%～30%的BrS 患者中發(fā)現(xiàn)SCN5A突變[6];與BrS 表型相關(guān)的SCN5A突變導(dǎo)致其編碼的蛋白功能喪失,通過SCN5A突變明確診斷BrS 的概率為11%～28%[7]。

2.2 電生理學(xué)機制

2.2.1 去極化理論 右心室流出道(right ventricular outflow tract,RVOT)纖維化和縫隙連接蛋白(Cx43)減少,導(dǎo)致RVOT 處興奮傳導(dǎo)減慢造成除極延遲,從而導(dǎo)致右心室與RVOT 之間形成電位梯度。RVOT部位的膜電位低于右心室,促使細(xì)胞之間興奮從右心室傳向RVOT,再傳向右心室,形成了折返環(huán)路,位于RVOT 體表投影的電極(V1—V3導(dǎo)聯(lián))記錄到ST 段抬高。在動作電位末期RVOT 電位高于右心室,促使細(xì)胞之間興奮從RVOT 傳向右心室,形成閉環(huán)傳導(dǎo)方向反轉(zhuǎn),體表投影心電圖上記錄到倒置T波。通過對BrS 和電風(fēng)暴患者進(jìn)行心內(nèi)膜及心外膜標(biāo)測和消融的電生理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn),RVOT 區(qū)域電脈沖傳導(dǎo)極其緩慢,支持去極化理論。ANTZELEVITCH 團(tuán)隊研究發(fā)現(xiàn),BrS 患者RVOT 中顯示晚電位和碎裂雙電位,對RVOT 行心外膜部位射頻消融能顯著降低BrS 患者心律失常易損性和ST 段抬高程度[8]。

2.2.2 復(fù)極化理論 正常情況下,快鈉通道的鈉離子內(nèi)流形成內(nèi)向電流,瞬時外向鉀電流(Ito)的鉀離子外流形成的外向電流使電位迅速下降,從而形成動作電位尖峰波。復(fù)極化理論認(rèn)為,鈉離子內(nèi)向電流的減少和鉀離子外向電流的增加導(dǎo)致了右心室心外膜相對于心內(nèi)膜的動作電位切跡的加重,當(dāng)鈉離子內(nèi)向電流減少(如SCN5A基因突等)時,外向電流大于內(nèi)向電流,內(nèi)、外膜電位差增大,產(chǎn)生跨壁電壓梯度,在心電圖上表現(xiàn)為BrS 患者特有的ST 段抬高。在1 期結(jié)束時,某些心外膜部位發(fā)生全復(fù)極或無復(fù)極,失去其動作電位,導(dǎo)致心外膜局部復(fù)極離散。由于復(fù)極離散程度的增加,正常傳導(dǎo)的電激動可進(jìn)入早復(fù)極部位易損期,通過2 相折返機制,引起局部興奮,促發(fā)惡性室性心律失常的發(fā)生[9]。在RVOT 處有高復(fù)極化梯度和延遲復(fù)極化不同電活動同時存在,室性心動過速和心室顫動的發(fā)生與鈣或鉀電流失衡導(dǎo)致的復(fù)極化受損可能相關(guān);鈣離子通道突變,導(dǎo)致鈣離子內(nèi)流減少或缺失與動作電位時程(action potential duration,APD)恢復(fù)曲線的斜率＞1,是造成復(fù)極化交替出現(xiàn)的原因,與2 相折返機制相關(guān)[10]。

2.3 神經(jīng)嵴假說

RVOT 及其附近的結(jié)構(gòu)與心臟其他部位相比具有不同的胚胎起源,因此,RVOT 具有不同的生理、解剖和臨床特征。BrS 與RVOT 及其周圍結(jié)構(gòu)胚胎發(fā)育期間神經(jīng)嵴細(xì)胞的異常表達(dá)有關(guān)。心臟神經(jīng)嵴細(xì)胞的異常表達(dá)將導(dǎo)致連接蛋白的異常表達(dá),特別是Cx43,從而產(chǎn)生RVOT 的去極化延遲和復(fù)極化不均勻。RVOT 中不正確的間隙連接通信可能造成心臟神經(jīng)嵴細(xì)胞表達(dá)的錯誤,從而引起組織重構(gòu)和間隙連接通道的改變,使RVOT 傳導(dǎo)減慢和作用延遲,從而導(dǎo)致BrS 的發(fā)生[11]。參與了BrS 發(fā)展的復(fù)極化和去極化機制并不一定是相互排斥的,可能還存在協(xié)同作用[12]。

3 對Brugada 波產(chǎn)生機制假說的新認(rèn)識

3.1 BrS 與線粒體DNA 突變

Brugada 波可能與心肌細(xì)胞線粒體功能異常有關(guān)。研究顯示,BrS 患者心肌細(xì)胞線粒體功能降低,活性氧過量引起鈉離子通道電流(INa)減少[13],導(dǎo)致線粒體內(nèi)三磷酸腺苷(ATP)水平下降,從而影響心肌細(xì)胞的離子通道功能。STOCCHI 等[14]對16 例BrS 患者進(jìn)行了線粒體DNA(mtDNA)改變與BrS 的相關(guān)性分析,在一例患者中只檢測到一種新的同義變體(C9600T)。研究發(fā)現(xiàn),變異數(shù)量最多的4 個mtDNA 單核苷酸多態(tài)性(SNP:T4216C、A11251G、C15452A、T16126C)與癥狀最嚴(yán)重的BrS 表型之間存在相關(guān)性。BrS 患者的mtDNA 替代率很高,但mtDNA 的改變并不是該疾病的主要原因,實際上,BrS 與核突變或仍然未知的表觀遺傳學(xué)修飾相關(guān)。mtDNA 的改變可能與BrS 表型具有相關(guān)性,具有特定 mtDNA等位基因組合(T4216C、T16126C、A11251G和C15452A)和大量mtDNA 變異的BrS 患者更有可能出現(xiàn)癥狀嚴(yán)重的臨床表型,這種線粒體遺傳條件可能是BrS 表型的遺傳調(diào)節(jié)因子[14]。

3.2 BrS 與線粒體tRNA 突變

TAFTI 等[15]對伊朗40 例患者的6 個線粒體tRNA 基因(ILE、Met、Gln、Asn、Ala和Trp)進(jìn)行了檢測,研究tRNA 突變和BrS 之間的聯(lián)系。研究結(jié)果表明,tRNA 基因的突變可能會導(dǎo)致呼吸鏈關(guān)鍵蛋白翻譯過程的缺陷,并可能引發(fā)BrS。

3.3 BrS 與炎癥、免疫反應(yīng)的相關(guān)性

PIERONI 等[16]對20 例患者行RVOT 心內(nèi)膜活檢,結(jié)果表明BrS 以RVOT 的電解剖和結(jié)構(gòu)異常為特征,病理特征由心外膜向心內(nèi)膜呈電位梯度變化;而與心律失常風(fēng)險增加相關(guān)的遺傳性和獲得性心肌疾病(包括致心律失常性心肌病和心肌炎)也有相似的病理和電解剖梯度。這表明心肌炎癥與BrS 具有一定的相關(guān)性,BrS 可能是由心肌炎癥引起的。

3.4 心肌基質(zhì)異常

右心室心外膜特別是RVOT 是BrS 主要的致心律失常的解剖部位;MILES 等[17]研究發(fā)現(xiàn),RVOT中膠原蛋白的比例很高。NADEMANEE 等[18]指出,BrS 患者存在心外膜表面及間質(zhì)纖維化和RVOT 中因Cx43 表達(dá)減少導(dǎo)致的纖維化。在BrS 小鼠模型中也發(fā)現(xiàn)了左心室和右心室游離壁與年齡相關(guān)的纖維化[18]。SCN5A基因突變的攜帶者中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了纖維化和傳導(dǎo)延遲,無論是否存在SCN5A突變,所有病例都顯示了一些纖維化的證據(jù),表明纖維化可能與SCN5A基因突變無關(guān)。因此,心肌結(jié)構(gòu)和傳導(dǎo)異常是導(dǎo)致BrS 的原因[19]。

3.5 BrS 的遺傳學(xué)特征

3.5.1 鈉離子通道突變 許多BrS 相關(guān)基因具有調(diào)節(jié)鈉通道功能的作用。目前研究已發(fā)現(xiàn)編碼Nav 1.5鈉通道β亞基的三種基因(SCN1B、SCN2B、SCN3B)中的幾種致病性變異,可改變(增加或減少INa)鈉通道功能。甘油-3-磷酸脫氫酶1 樣蛋白(GPD 1-L)中的致病性變異可降低Nav1.5 的表面膜表達(dá)和膜內(nèi)運輸[20]。RAN 鳥嘌呤核苷酸釋放因子(RANGRF)會抑制Nav 1.5 向膜內(nèi)的運輸,導(dǎo)致INa減少[21]。肌膜相關(guān)蛋白(SLMAP)基因是一種在T 小管和肌漿網(wǎng)中發(fā)現(xiàn)的基因,可調(diào)節(jié)Nav 1.5通道的細(xì)胞內(nèi)運輸,引起B(yǎng)rS。plakophilin-2(PKP2)基因的致病性變異與BrS 有關(guān)。PKP2是導(dǎo)致致心律失常性右室心肌病(arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy,ARVC)的主要基因。ARVC 是一種以心肌纖維脂肪置換為特征的橋粒疾病,會導(dǎo)致年輕男性的SCD,主要發(fā)生在運動期間。在BrS 患者中,PKP2表達(dá)缺失與INa減少之間存在相關(guān)性[22]。SCN10A是一種編碼神經(jīng)元鈉通道Nav1.8 的基因,可以調(diào)節(jié)SCN5A的表達(dá)和心臟的電功能[10]。SCN10A基因變異個體與SCN5A基因變異個體在表型上具有相似性。

3.5.2 非編碼變體 非編碼變體存在于順式調(diào)節(jié)元件中,包括增強子、啟動子和絕緣子,以及編碼或非編碼RNA(ncRNA)的區(qū)域。通過全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association studies,GWAS)發(fā)現(xiàn)了與心血管疾病或特征相關(guān)的非編碼變異,證明了在GWAS中發(fā)現(xiàn)的與心臟傳導(dǎo)功能障礙相關(guān)的SCN10A基因內(nèi)含子變異體(rs6801957),定位于調(diào)節(jié)SCN5A基因表達(dá)的增強子區(qū)域[23]。但關(guān)于非編碼變體是否會導(dǎo)致SCN5A的表達(dá)異常,仍需進(jìn)一步研究。

3.5.3 鈣離子通道突變 電壓依賴性L 型鈣通道α-1C亞基(CACNA1C)和電壓依賴性L 型鈣通道β-2B 亞基(CACNB2B)的致病性變異會導(dǎo)致鈣通道功能喪失[24]。電壓依賴性L 型鈣通道α-2/δ 亞基1(CACNA2D1)基因與BrS 相關(guān),電壓依賴性鈣通道的α-2/δ 亞基可調(diào)控鈣通道的電流密度和鈣通道的激活與失活[25]。瞬時受體電位melastatin 蛋白4(TRPM4)基因是一種鈣激活的非選擇性陽離子通道,TRPM4通道功能的減少或增加均可能降低鈉通道的可用性,并導(dǎo)致BrS[26]。

3.5.4 鉀離子通道突變 很少有調(diào)控鉀電流的基因參與BrS?，F(xiàn)有研究已經(jīng)確定了鉀電壓門控通道ISK相關(guān)家族,成員3(KCNE3),鉀內(nèi)向整流通道;亞家族J,成員8(KCNJ8),鉀電壓門控通道;Shal 相關(guān)亞家族,成員3(KCND3),鉀電壓門控通道;ISK相關(guān)家族,成員5(KCNE5)等致病性變異可能與BrS 發(fā)生相關(guān)。由KCNE3編碼的MinK 相關(guān)肽2(MiRP2)蛋白在人類心臟瞬時外向電流Ito調(diào)節(jié)中的作用表明,KCNE3基因中的致病性變異可能是BrS 發(fā)展的基礎(chǔ)。KCNE3編碼的Kv4.3 鉀通道中的功能獲得性致病性變異與BrS 的發(fā)病機制和表型表達(dá)有關(guān),會誘導(dǎo)致命性心律失常,與右心室內(nèi)遺傳增強的Ito電流梯度相關(guān)[27]。KCNE5基因位于X 染色體上,KCNE5的致病性變異導(dǎo)致Ito電流梯度的改變。ATP 敏感性鉀通道由KCNJ8編碼的鉀內(nèi)向整流通道亞基(Kir 6.1)和ATP 結(jié)合盒亞家族C 成員9(ABCC9)基因編碼的磺酰脲類受體亞基2A(SUR2A)組成[28-29]。編碼Kir 6.1的KCNJ8中的罕見變體可增強IK-ATP,從而導(dǎo)致動作電位切跡的加重以及平臺的抑制,導(dǎo)致BrS 心電圖,還可引發(fā)短QT 綜合征[28]。編碼SUR2A(IK-ATP通道的ATP 結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白)的ABCC9中的罕見變體可能與BrS 表型相關(guān),也與IK-ATP 電流增加相關(guān)。ABCC9中功能獲得性致病變體誘導(dǎo)ATP 敏感性鉀(K-ATP)通道的變化,并且當(dāng)其與SCN5A中功能喪失性致病變體結(jié)合時,這些致病變體可能成為形成BrS 嚴(yán)重心律失常表型的基礎(chǔ)。BrS 還與超極化激活的環(huán)核苷酸門控鉀通道4(HCN4)相關(guān)。HCN4存在于竇房結(jié)和心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的細(xì)胞中,該基因的致病性變異與竇房結(jié)功能障礙有關(guān)。

4 對Brugada 波新機制與傳統(tǒng)機制認(rèn)識的異同點

在對Brugada 波機制的傳統(tǒng)認(rèn)識中,Brugada 波是由右心室外壁部分細(xì)胞電活動異常引起的,這些細(xì)胞在復(fù)極化過程中存在離子通道功能異常,導(dǎo)致傳導(dǎo)延遲和不均勻性,從而形成了特征性的ST 段抬高和T 波倒置。新機制理論認(rèn)為,Brugada 波可能與心肌細(xì)胞之間的離子流失平衡,線粒體DNA、tRNA 突變,炎癥,免疫反應(yīng)有關(guān)。心肌細(xì)胞間的離子流失衡,以鈉通道功能缺陷為Brugada 波形成的主要因素之一,從而引起局部傳導(dǎo)延遲和不均勻性。傳統(tǒng)機制與新機制認(rèn)識的異同點在于:①傳統(tǒng)機制強調(diào)細(xì)胞電活動異常導(dǎo)致Brugada 波形成,而新機制則更注重離子通道功能缺陷。②傳統(tǒng)機制認(rèn)為Brugada 波是由右心室外壁部分細(xì)胞異常引起的,而新機制則將注意力放在了鈉通道缺陷和離子流失衡、mtDNA 突變、tRNA 突變、炎癥、免疫反應(yīng)上。③新的認(rèn)識提供了更深入的分子生物學(xué)解釋,有助于進(jìn)一步研究和治療BrS。需要指出的是,對于Brugada 波的機制仍存在爭議,有待進(jìn)一步的研究來完善對這一心電圖表現(xiàn)的理解。

5 展望

20 余年來,對Brugada 波的研究取得重大進(jìn)展,但是對Brugada 波的分子遺傳學(xué)發(fā)病機制的認(rèn)知仍有所缺乏;綜合臨床、遺傳、心電圖和電生理指標(biāo)以及環(huán)境因素的風(fēng)險評分模型的制定,提高了對BrS相關(guān)心律失常和SCD 的預(yù)測準(zhǔn)確性,并改善了對BrS 患者的治療與管理。隨著人們對Brugada 波認(rèn)識的逐步深入,相信將會有更有效的治療藥物和方案應(yīng)用于BrS 患者,減少其惡性心律失常及猝死的發(fā)生,減輕患者的痛苦。