王芳芳，崔艷如，李加鈺，龐日朝，張安仁

據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)，2020年全球65歲及以上人口已達(dá)7.27億，預(yù)計(jì)在未來30年中全球老年人數(shù)量將增加1倍以上[1]。這種人口結(jié)構(gòu)的變化帶來了新的問題，老年人壽命的延長以不良的健康狀況和殘疾的增加為代價(jià)。事實(shí)上，慢性退行性疾病的發(fā)展已成為影響老年人生活質(zhì)量的主要影響因素，其中神經(jīng)退行性疾病最為常見。神經(jīng)退行性疾病是以中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)神經(jīng)元的選擇性喪失引起的運(yùn)動(dòng)和/或認(rèn)知功能進(jìn)行性衰退為特征的疾病，阿爾茨海默?。ˋD）、帕金森?。≒D）、亨廷頓舞蹈癥（HD）、多發(fā)性硬化癥（MS）等較為常見[2]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，神經(jīng)元存活和興奮所需要的充足能量供應(yīng)主要依賴于線粒體，故線粒體功能異常更容易引起神經(jīng)元的損傷或死亡[3]。多項(xiàng)研究證實(shí)了線粒體功能障礙是神經(jīng)退行性變的主要特征之一，其在神經(jīng)退行性疾病發(fā)生和進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用[4-5]。

目前臨床治療神經(jīng)退行性疾病以對癥治療為主，許多臨床試驗(yàn)藥物并未能預(yù)防或阻止疾病進(jìn)展。間歇性禁食（IF）是一種正常能量和能量限制周期性交替進(jìn)行的膳食模式，臨床確切證據(jù)顯示其對人類認(rèn)知功能有潛在改善作用[6]，并且多項(xiàng)臨床前期研究顯示，IF通過調(diào)節(jié)代謝途徑發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，可預(yù)防和減緩衰老和神經(jīng)退行性疾病帶來的損害，但其具體機(jī)制仍在研究階段，尚不明確[7-8]。線粒體是參與細(xì)胞代謝的關(guān)鍵途徑，而IF可以增強(qiáng)神經(jīng)元線粒體功能和細(xì)胞抗應(yīng)激能力，通過調(diào)節(jié)或增強(qiáng)線粒體生物能量學(xué)來改變大腦的代謝能力[9]。這些證據(jù)提示IF、線粒體與神經(jīng)退行性疾病三者之間可能存在密切關(guān)系。因此，本文依據(jù)現(xiàn)有的臨床及臨床前證據(jù)，從IF對神經(jīng)退行性疾病的改善作用、線粒體在神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮重要作用、IF對線粒體功能調(diào)節(jié)的可能機(jī)制以及過量熱量攝入對神經(jīng)元及線粒體的影響4個(gè)方面、正反角度進(jìn)行分析綜述，試圖從線粒體功能角度探討IF預(yù)防和延緩神經(jīng)退行性疾病的可能機(jī)制，以期為研究IF改善神經(jīng)退行性疾病的具體機(jī)制提供新的思路。

本文文獻(xiàn)檢索策略：以“mitochondria，intermittent fasting，alternate day fasting，time-restricted feeding，neurodegenerative diseases，Alzheimer's disease，Parkinson disease”為英文關(guān)鍵詞檢索PubMed、Medline、Web of Science、SCI-hub；以“線粒體、間歇性禁食、隔日禁食、限時(shí)禁食、神經(jīng)退行性疾病、阿爾茨海默病、帕金森病”為中文關(guān)鍵詞檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普網(wǎng)以及中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)，檢索時(shí)間為建庫至2022-05-25。納入標(biāo)準(zhǔn)：已發(fā)表的文獻(xiàn)；排除標(biāo)準(zhǔn)：數(shù)據(jù)信息少、重復(fù)發(fā)表、無法獲得全文或者質(zhì)量差的文獻(xiàn)。

1 IF對神經(jīng)退行性疾病的改善作用

營養(yǎng)攝入對衰老、健康和壽命的影響已得到大眾認(rèn)可，而IF實(shí)則源于生物進(jìn)化過程。為了能夠在食物短缺或匱乏的時(shí)期得以生存，并將對身體的損傷降到最低，動(dòng)物必須進(jìn)化出適應(yīng)性的行為和代謝途徑[10]。隔日禁食（ADF）和限時(shí)禁食（TRF）是IF的兩種主要類型，其中ADF定義為36 h內(nèi)不攝入能量，然后在隨后的12 h內(nèi)隨意進(jìn)食，相對不嚴(yán)格的ADF方案允許在禁食日攝入正常情況下25%的卡路里[11]；TRF是將每日食物攝入時(shí)間限制在8～10 h或者更短的時(shí)間窗口內(nèi)[12]。

在IF干預(yù)的相關(guān)臨床研究中，MINDIKOGLU等[13]研究結(jié)果顯示，IF干預(yù)4周后受試者血清蛋白中β淀粉樣前體蛋白基因表達(dá)較前顯著下降，該蛋白在AD患者腦血管中會大量沉積，因此認(rèn)為IF可能對AD患者有保護(hù)作用。OOI等[6]在觀察為期3年的IF對老年輕度認(rèn)知障礙患者認(rèn)知功能影響的研究中發(fā)現(xiàn)，長期IF的患者其認(rèn)知功能較對照組提高，并在36個(gè)月的隨訪中恢復(fù)到更好的認(rèn)知功能。相似地，在意大利開展的一項(xiàng)關(guān)于老年?duì)I養(yǎng)干預(yù)的研究指出，TRF與認(rèn)知功能的改善呈正相關(guān)關(guān)系[14]。另外，關(guān)于IF干預(yù)神經(jīng)退行性疾病動(dòng)物模型的臨床前研究也有許多。在AD和PD的動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中表明，隔日斷食可延緩疾病的發(fā)生和進(jìn)展，且有相關(guān)報(bào)道指出，使用營養(yǎng)強(qiáng)化劑和調(diào)整喂養(yǎng)時(shí)間等飲食干預(yù)措施可以降低神經(jīng)病變的風(fēng)險(xiǎn)[15]。在去卵巢AD（AD OVX）大鼠模型中，IF干預(yù)4周可以緩解雌激素缺乏大鼠的認(rèn)知功能惡化、能量代謝受損和血脂異常，其結(jié)果表明，IF可以通過增強(qiáng)海馬胰島素信號傳導(dǎo)來改善記憶功能，進(jìn)而抑制AD OVX大鼠β淀粉樣蛋白（Aβ）的沉積[16]。相似地，在其他類型的飲食限制模式中，例如3個(gè)周期的模擬禁食飲食（FMD）可以完全逆轉(zhuǎn)誘導(dǎo)的MS小鼠的疾病進(jìn)展[17]。神經(jīng)退行性疾病還可能與神經(jīng)元的能量代謝密切相關(guān)，在小鼠實(shí)驗(yàn)中，熱量限制（CR）早期干預(yù)可以提高小鼠大腦代謝效率并且在較長時(shí)間內(nèi)維持該水平，小鼠腦代謝變化可能起著關(guān)鍵神經(jīng)保護(hù)作用[18]。

綜上所述，IF及其相關(guān)飲食限制模式可以有效改善多種神經(jīng)退行性疾病的病理變化，提高腦組織代謝效率，進(jìn)而能夠緩解其相應(yīng)功能障礙。

2 線粒體在神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮重要作用

最常見的神經(jīng)退行性疾病包括AD、PD、HD和MS等，與線粒體形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能改變息息相關(guān)。

2.1 AD AD是世界上普遍的神經(jīng)退行性疾病之一，由于前腦和其他腦區(qū)神經(jīng)元的進(jìn)行性和選擇性喪失，患者主要癥狀表現(xiàn)為認(rèn)知和記憶功能的惡化，并且隨著時(shí)間進(jìn)展，AD患者可能會發(fā)生嚴(yán)重殘疾[19]。AD的病理特征包括：（1）光學(xué)顯微鏡下可見腦神經(jīng)元外出現(xiàn)Aβ沉積形成的老年斑（SP），細(xì)胞內(nèi)Tau蛋白異常磷酸化及由此引發(fā)的神經(jīng)元纖維纏結(jié)（NFTs）；（2）海馬、內(nèi)嗅覺皮質(zhì)、額葉皮質(zhì)以及與認(rèn)知有關(guān)的相關(guān)結(jié)構(gòu)中的神經(jīng)元退化，同樣受到影響的還有涉及情緒行為的大腦區(qū)域，包括杏仁核、前額葉皮質(zhì)、下丘腦等[20]。研究表明AD患者大腦中存在廣泛的線粒體異常，這與AD臨床觀察得到的能量代謝受損結(jié)果一致，線粒體功能障礙已被確認(rèn)為疾病的早期突出特征[19]。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，AD患者早期額葉、顳葉的頂葉皮質(zhì)的氧代謝率顯著降低，這與AD的癡呆癥狀嚴(yán)重程度顯著相關(guān)[21]。另有研究發(fā)現(xiàn)，AD患者線粒體代謝減少；丙酮酸脫氫酶、α-酮戊二酸脫氫酶和細(xì)胞色素氧化酶活性受損；線粒體形態(tài)結(jié)構(gòu)改變等[22]；這意味著線粒體功能障礙可能是AD的最初觸發(fā)因素。SWERDLOW[22]最早提出AD線粒體級聯(lián)假說，即線粒體功能障礙的存在可能獨(dú)立于Aβ，或位于Aβ沉積的上游，其至少介導(dǎo)甚至可能啟動(dòng)AD中病理分子級聯(lián)反應(yīng)。PRADEEPKIRAN等[23]則認(rèn)為，在早發(fā)和遲發(fā)的AD中，有缺陷的線粒體自噬通過觸發(fā)Aβ和磷酸化Tau蛋白（p-Tau）積累而導(dǎo)致突觸功能障礙和認(rèn)知缺陷，并且提出可以通過在臨床前動(dòng)物模型中測試使用目前可用的線粒體自噬增強(qiáng)劑，來尋找未來可能治療AD的方法。

綜合以上證據(jù)，AD的發(fā)生發(fā)展過程與神經(jīng)元線粒體的形態(tài)結(jié)構(gòu)改變和功能障礙密切相關(guān)，并且可能是啟動(dòng)AD病理分子級聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵因素。

2.2 PD PD是一種無法治愈的慢性退行性疾病，影響了近2%的“50歲以上”中老年人群，PD的特征為大腦黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元優(yōu)先喪失，導(dǎo)致進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)功能障礙，其病理學(xué)仍未知，但絕大部分病例分析結(jié)果顯示，PD患者存在路易體神經(jīng)元內(nèi)錯(cuò)誤的蛋白質(zhì)折疊，形成蛋白質(zhì)聚集體，其主要成分為α-突觸核蛋白（α-Synuclein）[24]。有證據(jù)表明，α-Synuclein是一種親脂性蛋白，定位于線粒體并通過線粒體相關(guān)膜連接到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上；PD患者α-Synuclein的過表達(dá)可以抑制黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)元的線粒體膜錨定呼吸鏈復(fù)合物的正常功能[25]。此外，LUTH等[26]認(rèn)為，線粒體中α-Synuclein的過表達(dá)可引起神經(jīng)元內(nèi)Ca2+水平紊亂，從而導(dǎo)致線粒體膜電位改變和NADH氧化。在PD現(xiàn)有研究中，線粒體功能障礙無疑是PD發(fā)病機(jī)制中的參與者，其可以由基因突變和環(huán)境因素介導(dǎo)。

有研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)PD患者的線粒體呼吸鏈存在缺陷。MONZIO COMPAGNONI等[27]發(fā)現(xiàn)PD患者黑質(zhì)、骨骼肌、血小板和白細(xì)胞中線粒體復(fù)合物Ⅰ（MCⅠ）的功能受損。最新報(bào)道顯示，選擇性破壞小鼠多巴胺能神經(jīng)元中MCⅠ功能發(fā)現(xiàn)，MCⅠ功能障礙足以導(dǎo)致進(jìn)行性的帕金森相關(guān)運(yùn)動(dòng)缺陷，且不同類型的運(yùn)動(dòng)功能損傷（粗大運(yùn)動(dòng)和精細(xì)運(yùn)動(dòng)）與不同部位（紋狀體和黑質(zhì)）多巴胺釋放具有相關(guān)性[28]。PD發(fā)病機(jī)制中，線粒體基因突變也是重要的影響因素。PD是由編碼與線粒體功能和質(zhì)量控制密切相關(guān)蛋白質(zhì)基因的顯性或隱性突變引起的，其中磷酸酶和張力蛋白同源基因誘導(dǎo)激酶1（PINK1）和E3泛素連接酶（Parkin）二者共同作用為保證線粒體質(zhì)量控制的分子調(diào)控途徑奠定了基礎(chǔ)；在PD疾病發(fā)展過程中會引起PINK1和Parkin等相關(guān)蛋白突變，影響α-Synuclein清除途徑，從而導(dǎo)致α-Synuclein在細(xì)胞中以路易小體形式聚積，最終可能造成黑質(zhì)的選擇性神經(jīng)變性[27]。

綜上所述，線粒體在PD中的作用可能更為顯著，呼吸鏈的活動(dòng)特別是MCⅠ的受損以及與線粒體功能直接相關(guān)的基因（PINK1和Parkin）的突變導(dǎo)致線粒體功能障礙，線粒體的功能障礙與病理產(chǎn)物α-Synuclein的累積密切相關(guān)。

迄今為止確定的神經(jīng)退行性疾病的病理機(jī)制中雖然包含線粒體功能障礙，但其可能只是導(dǎo)致神經(jīng)元退化或死亡復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中的一部分，具體機(jī)制仍需進(jìn)一步探究。

3 IF對線粒體功能的調(diào)節(jié)作用

IF及其相關(guān)飲食限制模式干預(yù)可以有效改善多種神經(jīng)退行性疾病的病理變化，而在神經(jīng)退行性疾病中，線粒體的結(jié)構(gòu)破壞和功能障礙是其重要的病理機(jī)制，反之，正常的線粒體代謝不僅能夠維持神經(jīng)元活動(dòng)，還能通過減少氧化損傷來保護(hù)神經(jīng)元。有趣的是，研究表明IF能夠通過干擾線粒體動(dòng)力學(xué)、呼吸鏈和相關(guān)的氧化應(yīng)激來調(diào)節(jié)線粒體功能[29]。那么，IF是否通過調(diào)節(jié)線粒體功能改善神經(jīng)退行性變？

3.1 IF對線粒體能量代謝的影響 有研究顯示，禁食期間線粒體脂肪酸氧化的主要調(diào)節(jié)因子肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶（CPT-1）表達(dá)增加；相應(yīng)地，內(nèi)源性脂肪酸合成增加、氧化期延長，這可能使得在空腹代謝狀態(tài)時(shí)，從葡萄糖代謝轉(zhuǎn)化為脂肪代謝，使用游離脂肪酸，并產(chǎn)生酮體[30-31]。β-羥基丁酸（β-OHB）作為一種主要的酮體，其可以恢復(fù)受損的線粒體呼吸和神經(jīng)元代謝障礙。更為重要的是，β-OHB的濃度是重要的影響因素，比如高濃度時(shí)，β-OHB可以抑制糖代謝；低濃度時(shí)，β-OHB通過調(diào)節(jié)NAD的氧化和還原形式比例來減少活性氧的產(chǎn)生，并提高線粒體代謝效率，從而改善線粒體功能[32]。并且，有證據(jù)表明，生酮療法具有神經(jīng)保護(hù)作用，增強(qiáng)線粒體功能，抑制促炎細(xì)胞因子釋放和Aβ沉積等[33]；具體來說，β-OHB還可以與G蛋白偶聯(lián)受體109a結(jié)合，保護(hù)海馬區(qū)線粒體呼吸功能免受Aβ毒性的影響。

另一方面，ADF可以降低肥胖患者的胰島素抵抗，而胰島素抵抗又是AD患者的早期癥狀之一，且伴有Aβ累積加重以及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)功能障礙。胰島素抵抗與機(jī)體代謝功能紊亂密切相關(guān)，主要是由于線粒體功能障礙。SHIN等[16]報(bào)道，IF可以調(diào)節(jié)大鼠機(jī)體能量代謝，并能夠通過增強(qiáng)海馬胰島素傳導(dǎo)信號，減少Aβ沉積來改善大鼠記憶功能。因此推測ADF等飲食限制模式干預(yù)可能通過改善AD患者胰島素抵抗，促進(jìn)線粒體功能恢復(fù)，從而改善AD患者的病理狀態(tài)。

綜上所述，IF可能通過增加β-OHB水平、改善胰島素抵抗來影響線粒體代謝和生物能量代謝水平，從而對神經(jīng)退行性疾病的能量代謝障礙產(chǎn)生有益影響。

3.2 IF對線粒體氧化損傷的影響 線粒體產(chǎn)生的氧化劑和自由基在生理情況下參與細(xì)胞信號傳遞，然而在病理情況下，神經(jīng)元中活性氧過量產(chǎn)生會破壞線粒體DNA（mtDNA）、降低線粒體生物能量，導(dǎo)致線粒體功能障礙[34]。氧化應(yīng)激也被認(rèn)為是許多神經(jīng)退行性疾病發(fā)病機(jī)制之一，致使病理產(chǎn)物堆積和突觸功能障礙。WEGMAN等[35]研究發(fā)現(xiàn)，在為期10周的雙交叉臨床試驗(yàn)中，IF干預(yù)可以導(dǎo)致SIRT3（定位于線粒體，被認(rèn)為是主要的線粒體蛋白去乙酰酶）輕度升高，而SIRT3在防止氧化應(yīng)激方面具有積極效應(yīng)。另有研究表明，IF不同于其他限制性飲食干預(yù)方式，其對于促進(jìn)線粒體生物能量學(xué)和組織氧化還原狀態(tài)存在著復(fù)雜性和組織特異性：IF可改善部分老年大鼠大腦抗氧化酶的活性，減少病理產(chǎn)物的堆積；相反地，短期的IF干預(yù)則導(dǎo)致大鼠大腦中蛋白質(zhì)羰基信號（蛋白質(zhì)氧化）增加，這與線粒體生物能量變化無關(guān)；對于心臟組織而言，IF干預(yù)可以對心臟氧化還原狀態(tài)產(chǎn)生影響，防止谷胱甘肽氧化以及蛋白質(zhì)羰基化[36]。

mtDNA在線粒體中靠近氧化劑產(chǎn)生的位置，但缺乏保護(hù)性蛋白，因此在線粒體內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡伴隨神經(jīng)元炎性反應(yīng)中氧化損傷加劇；反之，mtDNA損傷又影響呼吸鏈功能，增強(qiáng)氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致進(jìn)一步的細(xì)胞功能障礙和組織損傷，從而形成惡性反饋回路[37]。LIU等[38]研究發(fā)現(xiàn)，IF干預(yù)認(rèn)知障礙小鼠模型后可以改善線粒體生物能量代謝水平，提高海馬體mtDNA的水平以增加線粒體質(zhì)量；并且經(jīng)IF干預(yù)后的腸道微生物代謝物如5-羥色胺（5-HT）水平增加，其可以防止多巴胺誘導(dǎo)的線粒體和突觸體的氧化損傷。綜上所述，IF可通過提升SIRT3含量調(diào)節(jié)線粒體相關(guān)酶活性，并抑制mtDNA損傷來減少氧化應(yīng)激損傷，從而改善神經(jīng)退行性疾病癥狀。

3.3 IF對線粒體質(zhì)量控制的影響 神經(jīng)元線粒體的質(zhì)量控制需要線粒體生命周期4個(gè)階段的全程參與，即生物發(fā)生、融合、裂變和自噬。線粒體生物發(fā)生是為適應(yīng)細(xì)胞增加的能量需求而觸發(fā)，其過程需要核DNA和mtDNA的共同表達(dá)，以及轉(zhuǎn)錄因子A（TFAM）、核呼吸因子1和2（NRF1和NRF2）、蛋白過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α（PGC-1α）、沉默信息調(diào)節(jié)因子（sirtuins）和單磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）等共同參與，其中PGC-1α和AMPK是線粒體生物發(fā)生的重要調(diào)節(jié)因子，其活性隨年齡的增長而降低[39]。SERRANO等[40]證明禁食過程可以觸發(fā)AMPK激活以及上調(diào)PGC-1α蛋白含量，即通過AMPK/PGC-1α途徑上調(diào)線粒體生物發(fā)生，從而提高線粒體供能效率。

在線粒體合成后，其可能通過發(fā)生、融合和/或裂變來維持相對平衡，單一性促進(jìn)或抑制線粒體的融合或裂變并不能改善線粒體功能障礙，也不能適應(yīng)細(xì)胞波動(dòng)的能量需求。動(dòng)力相關(guān)蛋白1（DRP1）和線粒體分裂蛋白1（FIS1）來自線粒體外膜，是線粒體裂變的必需物質(zhì)。有研究表明，AD、PD等神經(jīng)系統(tǒng)疾病存在血-腦脊液屏障損傷，其可能依賴于DRP1-FIS1介導(dǎo)的線粒體動(dòng)力學(xué)的紊亂[41]。有趣的是，KHRAIWESH等[42]研究顯示，在接受6個(gè)月40%CR干預(yù)后，小鼠肝細(xì)胞線粒體中的超微結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，并且裂變/融合標(biāo)志物顯示以及線粒體裂變相關(guān)的蛋白質(zhì)（FIS1和DRP1）隨著CR的延續(xù)而增加，但3種線粒體融合蛋白（MFN1，MFN2和OPA1）沒有表現(xiàn)出變化。

線粒體自噬是健康細(xì)胞的生理過程之一，其選擇性地去除受損或功能失調(diào)的線粒體，這些受損的線粒體可能通過產(chǎn)生過量活性氧或釋放促凋亡信號來破壞細(xì)胞[43]。HOOD等[44]發(fā)現(xiàn)，飲食能量限制和運(yùn)動(dòng)協(xié)同可以抑制mTOR通路激活并刺激線粒體自噬，從而改善腦功能，并增加神經(jīng)元對氧化應(yīng)激的抵抗性。

綜上可以推測，IF可能通過維持線粒體質(zhì)量控制系統(tǒng)平衡以及重塑線粒體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)網(wǎng)絡(luò)而對神經(jīng)退行性疾病起積極作用。

4 過量的熱量攝入對神經(jīng)元以及線粒體的影響

以上研究均表明在神經(jīng)退行性疾病中，IF的改善作用可能通過調(diào)節(jié)線粒體能量代謝，減少線粒體氧化應(yīng)激損傷，促進(jìn)線粒體生物發(fā)生、平衡線粒體融合分裂的穩(wěn)定性以及促進(jìn)線粒體自噬等來實(shí)現(xiàn)。反之，過量的熱量攝入對神經(jīng)系統(tǒng)的不利影響也可能由于其干擾線粒體的正常結(jié)構(gòu)和功能導(dǎo)致。

過度營養(yǎng)的飲食生活方式還可能會損害細(xì)胞的抗應(yīng)激能力和神經(jīng)可塑性，從而對大腦神經(jīng)元產(chǎn)生不利影響。CARNEIRO等[45]認(rèn)為，長期暴露于高脂肪飲食（HDF）的人群在各種測試中存在認(rèn)知降低的表現(xiàn)，這些測試包括工作和空間記憶、情緒等；同樣，高蔗糖飲食也會對認(rèn)知產(chǎn)生負(fù)面影響。相關(guān)動(dòng)物研究也表明，HDF引起的高血糖癥和肥胖癥會加劇AD轉(zhuǎn)基因小鼠淀粉樣蛋白病理反應(yīng)和認(rèn)知障礙[46]。

相應(yīng)地，飲食攝入不平衡以及熱量過剩已被證明能導(dǎo)致線粒體能量學(xué)的改變。EMELYANOVA等[47]發(fā)現(xiàn)，與標(biāo)準(zhǔn)飲食小鼠相比較，飼喂以豬油為基礎(chǔ)飲食的小鼠心臟NADH脫氫酶（MCⅠ）和細(xì)胞色素b-c1（MCⅢ）的功能活性降低，線粒體相關(guān)的超氧化物產(chǎn)生增加，并且導(dǎo)致心肌細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷。另外，來自臨床和臨床前研究的大量證據(jù)表明，長期過量飲酒會增強(qiáng)氧化應(yīng)激并改變線粒體功能，其通過抑制蛋白質(zhì)復(fù)合物如MCⅠ、MCⅢ、細(xì)胞色素氧化酶（MCⅣ）或F1F0-ATP合酶（MCⅤ）的翻譯來限制線粒體氧化磷酸化[48]。

綜上所述，過量的高熱量飲食攝入方式會對認(rèn)知功能以及神經(jīng)可塑性產(chǎn)生有害作用，其可能是通過增強(qiáng)線粒體氧化應(yīng)激損傷且導(dǎo)致線粒體功能障礙引起的。

5 小結(jié)與展望

線粒體功能障礙是神經(jīng)退行性疾病的重要特征，IF可以調(diào)節(jié)線粒體功能，而過量熱量攝入可損傷神經(jīng)元及線粒體功能，進(jìn)而說明IF可能通過調(diào)節(jié)線粒體功能改善神經(jīng)退行性疾病。但I(xiàn)F對于神經(jīng)系統(tǒng)以及線粒體的影響可能是多因素的，本文未詳細(xì)分析，例如能量代謝感受器、具體信號傳導(dǎo)通路以及如何抑制細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)等，在之后的研究中需不斷細(xì)化。

在神經(jīng)退行性疾病發(fā)病率日漸攀升且醫(yī)療成本不斷上漲的今日，IF作為一種低成本、簡便實(shí)施、有效的飲食療法，其臨床推廣具有重要意義。但考慮到神經(jīng)退行性疾病患者多為老年人，據(jù)統(tǒng)計(jì)12.6%～59.8%的AD患者、17.2%～40.0%的PD患者在出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的同時(shí)可能存在營養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)[49-50]。因此，筆者認(rèn)為在IF作為一種臨床輔助療法應(yīng)用前，需制定完善的實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)，并對患者營養(yǎng)狀況進(jìn)行全面評估，在符合標(biāo)準(zhǔn)后方可為其制定個(gè)性化禁食方案，這樣更能夠提高IF安全性，且更加符合倫理要求。除此之外，IF嚴(yán)苛的CR攝入，其臨床依從性也是一大難題。筆者認(rèn)為未來需要進(jìn)一步深入研究IF改善神經(jīng)退行性疾病的具體機(jī)制及其對神經(jīng)系統(tǒng)代謝轉(zhuǎn)變的具體信號通路，進(jìn)而判斷最佳干預(yù)時(shí)間，開發(fā)更有靶向性的藥物替代療法，這樣無需大幅度改變當(dāng)前飲食習(xí)慣，從而更有助于此種干預(yù)方式的臨床轉(zhuǎn)化。未來研究不僅需要從更多的臨床試驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中探索IF的個(gè)性化推廣方案；還需要從具體機(jī)制角度深入研究，探索IF替代性靶點(diǎn)治療，模擬其效果，克服患者依從性較差這一缺點(diǎn)。

作者貢獻(xiàn)：王芳芳提出研究選題方向，進(jìn)行論文的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、文獻(xiàn)及資料的整理，并撰寫論文初稿；李加鈺負(fù)責(zé)檢索和匯總文獻(xiàn)及資料；崔艷如對初稿進(jìn)行修訂；龐日朝、張安仁負(fù)責(zé)論文的質(zhì)量控制及審校，對論文整體負(fù)責(zé)；所有作者確認(rèn)了論文的最終稿。

本文無利益沖突。