楊琨，李藝，馬曉春，周新麗，周小明

1 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院基因工程模式動(dòng)物研究所，濟(jì)南 250021；2 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院心外科；3 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院內(nèi)分泌科

肥胖是由于長(zhǎng)期能量攝入超過(guò)消耗，體內(nèi)多余能量轉(zhuǎn)化為脂肪并過(guò)度積聚而引起的營(yíng)養(yǎng)代謝失衡性疾病，是糖尿病、高血壓、高脂血癥及心腦血管疾病等一系列代謝性疾病的重要危險(xiǎn)因素，已成為21世紀(jì)全球性的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一［1］。目前，肥胖的治療手段主要有控制飲食［2］、適量運(yùn)動(dòng)［3］、藥物治療［4］、手術(shù)治療［5］，但治療效果參差不齊，并且各自的優(yōu)缺點(diǎn)有所不同。合理飲食和適量運(yùn)動(dòng)被認(rèn)為是預(yù)防肥胖安全有效的方法，但效果有限且難以長(zhǎng)期堅(jiān)持。藥物治療和手術(shù)治療通過(guò)減少機(jī)體對(duì)能量的攝入，降低機(jī)體對(duì)能量的轉(zhuǎn)換與儲(chǔ)存，從而達(dá)到減肥效果。但減肥藥物因其靶向性差，對(duì)人體危害大，會(huì)產(chǎn)生心率加快、血壓升高、失眠、抑郁甚至更嚴(yán)重的不良反應(yīng)［6］；而手術(shù)過(guò)程也會(huì)存在一定風(fēng)險(xiǎn)，并且易出現(xiàn)腹膜炎、胃潰瘍、小腸梗阻、膽結(jié)石等術(shù)后并發(fā)癥［7］。靶向給藥系統(tǒng)是指用載體、配體或抗體將藥物通過(guò)局部給藥或全身血液循環(huán)而選擇性地定位于靶細(xì)胞、靶組織、靶器官的給藥系統(tǒng)。與傳統(tǒng)藥物遞送系統(tǒng)相比，靶向給藥系統(tǒng)能夠提高靶向部位有效藥物濃度、減少用藥量、降低藥物不良反應(yīng)等。目前，靶向給藥系統(tǒng)治療肥胖主要通過(guò)使用靶向肽與藥物結(jié)合靶向脂肪組織脈管系統(tǒng)、磁性納米顆粒（MNPs）依靠磁場(chǎng)作用靶向脂肪組織、微針（MNs）貼劑靶向皮下脂肪組織。這些靶向脂肪組織的方法具有藥物生物利用度高、療效確切且不良反應(yīng)小等優(yōu)勢(shì)，成為近年來(lái)靶向治療肥胖的研究熱點(diǎn)。本文結(jié)合文獻(xiàn)就靶向脂肪組織治療肥胖的研究進(jìn)展作一綜述。

1 脂肪組織概述

脂肪組織是一種代謝非?；钴S的內(nèi)分泌器官［8］，在全身能量穩(wěn)態(tài)中具有重要作用。大多數(shù)脂肪組織由脂肪細(xì)胞、血管、結(jié)締組織和神經(jīng)組織等構(gòu)成。根據(jù)脂肪組織的結(jié)構(gòu)和功能不同，人體中的脂肪組織主要被分為兩大類(lèi)，即棕色脂肪組織（BAT）和白色脂肪組織（WAT）［9］。在肥胖個(gè)體中，脂肪組織無(wú)法儲(chǔ)存多余的能量，這會(huì)導(dǎo)致脂肪沉積在參與代謝穩(wěn)態(tài)的其他組織中，如骨骼肌、肝臟。這種異位脂肪沉積能夠引起炎癥反應(yīng)、纖維化、脂肪因子分泌失調(diào)和線粒體功能中斷等［10］。

1.1 BAT 與體內(nèi)大量的WAT 相比，BAT 僅占人體總質(zhì)量的0.05%。在成年人中，BAT 存在于肩胛間、腋窩和頸部區(qū)域以及腎周、主動(dòng)脈等器官周?chē)?］。BAT 由成熟脂肪細(xì)胞、前脂肪細(xì)胞、脂肪干細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、造血細(xì)胞等組成，其中成熟脂肪細(xì)胞占20%～30%［11］。BAT 血管化程度高，含有豐富的線粒體，并且高表達(dá)解偶聯(lián)蛋白1（UCP1）基因，其脂肪細(xì)胞具有多房小脂滴形態(tài)。BAT是人體非顫栗性產(chǎn)熱的主要場(chǎng)所，它通過(guò)產(chǎn)生熱量而不生成ATP 來(lái)消耗能量。有文獻(xiàn)報(bào)道，不同人群BAT 活性并不一樣，如超重或肥胖男性BAT 活性顯著低于正常男性［8］。移植或激活BAT 具有減輕體質(zhì)量、改善糖脂代謝等作用。

1.2 WAT WAT 廣泛分布于體內(nèi)皮下組織和內(nèi)臟周?chē)?，由脂肪?xì)胞、膠原蛋白、淋巴管、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、前脂肪細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞構(gòu)成［12］。在WAT中脂肪細(xì)胞的直徑通常為25～200 μm，含有一個(gè)大的單房脂滴及少量線粒體。在正常體形人群中，WAT 占體質(zhì)量的10%～20%；而在體形肥胖人群中，WAT 比例可達(dá)到40%～70%。WAT 可通過(guò)從循環(huán)中收集多余的脂質(zhì)和葡糖糖進(jìn)而保護(hù)其他組織免受甘油三酯（TG）的影響。但當(dāng)這種功能受到損害時(shí)，多余的TG 會(huì)沉積到機(jī)體其他器官，導(dǎo)致內(nèi)臟和脈管系統(tǒng)產(chǎn)生一系列疾病，如脂肪肝、胰島素抵抗和心血管疾?。?3］。此外，WAT 還可作為一個(gè)隔熱體，保護(hù)其他器官免受機(jī)械損傷。

最近在嚙齒動(dòng)物和人類(lèi)的WAT 中發(fā)現(xiàn)了一種新的脂肪細(xì)胞——米色脂肪細(xì)胞。米色脂肪細(xì)胞與白色脂肪細(xì)胞由共同的前脂肪干細(xì)胞發(fā)育分化而來(lái)［14］，其在發(fā)育上與白色脂肪細(xì)胞相關(guān)，但在形態(tài)和功能上類(lèi)似于棕色脂肪細(xì)胞［15］。米色脂肪細(xì)胞激活能夠增加機(jī)體能量消耗，改善機(jī)體代謝功能。有研究發(fā)現(xiàn)，在寒冷環(huán)境或一些藥物作用下，WAT 會(huì)分化為米色脂肪細(xì)胞，這種現(xiàn)象稱為白色脂肪棕色化，故將肥胖患者身上多余的WAT 轉(zhuǎn)化為自主產(chǎn)熱耗能的米色脂肪細(xì)胞可能是一種有效的肥胖治療措施［16］。

2 脂肪組織靶向遞送方式

靶向給藥系統(tǒng)是指用載體、配體或抗體將藥物通過(guò)局部給藥或全身血液循環(huán)而選擇性地定位于靶細(xì)胞、靶組織、靶器官的給藥系統(tǒng)。BAT和米色脂肪組織的激活為肥胖及相關(guān)代謝疾病治療提供了新的思路，但服用激活BAT 或米色脂肪組織的藥物不良反應(yīng)較多。因此，近年來(lái)靶向脂肪組織遞送藥物越來(lái)越受到關(guān)注。目前，靶向脂肪組織的方式主要有主動(dòng)靶向、磁場(chǎng)誘導(dǎo)、局部給藥。主動(dòng)靶向又包括靶向WAT、靶向BAT 及靶向脂肪干細(xì)胞（ASCs），磁場(chǎng)誘導(dǎo)一般采取MNPs，局部給藥主要采取MNs。

2.1 主動(dòng)靶向 多肽是一類(lèi)由幾個(gè)或幾十個(gè)氨基酸按一定順序通過(guò)酰胺鍵連接的功能性片段。多肽具有豐富的生物學(xué)功能，近年來(lái)在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域特別是靶向遞送載體中發(fā)揮了重要作用［17］。與蛋白質(zhì)相比，多肽的相對(duì)分子質(zhì)量較小，能夠快速分布全身；與小分子藥物相比，多肽可以高親合力、高選擇性與特異性靶標(biāo)結(jié)合，并且其選擇目標(biāo)更加廣泛，生物多樣性更加豐富。此外，多肽在組織中低積累，降解后轉(zhuǎn)化為氨基酸，大大地降低了不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。與重組生產(chǎn)的抗體和工程蛋白藥物相比，肽具有制造成本更低、室溫下更穩(wěn)定、組織穿透性更強(qiáng)等優(yōu)勢(shì)。肽還可與各種化學(xué)支架鏈接，生產(chǎn)出多功能性、多樣性的修飾肽［18］。因此，減肥藥物或脂肪組織褐變劑與靶向脂肪組織的多肽結(jié)合，使減肥藥物或褐變劑靶向脂肪組織，不僅能增強(qiáng)藥物的減肥效果，還能減少不良反應(yīng)，從而安全、高效地抗肥胖治療。

2.1.1 靶向WAT KOLONIN 等［19］通過(guò)體內(nèi)噬菌體展示技術(shù)從白色脂肪脈管系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)能與WAT 內(nèi)皮細(xì)胞表面的抑制素受體特異性結(jié)合的短肽CKGGRAKDC。該肽能夠與藥物、基因表達(dá)載體等直接連接，將藥物與表達(dá)載體直接靶向WAT。因此，將藥物與脂肪組織靶向肽相連，不僅可保持藥物本身活性，還可減少或消除藥物不良反應(yīng)，起到治療肥胖的作用。LIU 等［20］將11β-羥基類(lèi)固醇脫氫酶1型選擇性抑制劑BVT. 2733 與短肽CKGGRAKDC 相連，成功構(gòu)建了CKGGRAKDC-BVT.2733（T-BVT）連接物；將T-BVT 注射到小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，T-BVT 可靶向皮下WAT，使小鼠體質(zhì)量增加減少并且顯著改善葡萄糖耐量。WON 等［21］將短肽CKGGRAKDC 與9-精氨酸（ATS-9R）相連后與shFABF4 結(jié)合，然后用ATS-9R/shFABF4治療肥胖小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠代謝受損恢復(fù)、體質(zhì)量減輕。TONG等［22］將血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子B（VEGF-B）與短肽KGGRAKD連接，構(gòu)建了一種靶向皮下WAT的工程蛋白——tPep-VEGF-B；該工程蛋白可在WAT 中富集，與高脂喂養(yǎng)小鼠相比，經(jīng)tPep-VEGF-B 治療的小鼠體質(zhì)量顯著減輕，與肥胖相關(guān)的高脂血癥得到改善，并且胰島素抵抗減輕，葡萄糖耐量增加，肝臟脂質(zhì)沉積減輕，脂質(zhì)代謝顯著改善。LEE 等［23］篩選出了一種環(huán)狀九肽CGLHPAFQC（TDA1），TDA1 可有效穿過(guò)皮膚屏障并特異性到達(dá)內(nèi)臟脂肪組織，而且對(duì)其他器官無(wú)靶向性。

近年研究發(fā)現(xiàn)，將減肥藥物或褐變劑包被在納米顆粒后再與靶向肽連接，能夠顯著增加靶向肽與脂肪組織的親和力及其對(duì)脂肪組織的攝取率，使靶向肽的靶向特異性更高。HOSSEN 等［24］將納米顆粒與靶向肽結(jié)合發(fā)現(xiàn)，該結(jié)合物能夠精準(zhǔn)靶向脂肪組織內(nèi)皮細(xì)胞。THOVHOGI 等［25］采用靶向肽與金納米顆粒結(jié)合的方法把肽功能化的金納米顆粒靜脈注射到肥胖大鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)金納米顆粒能夠富集到WAT 脈管系統(tǒng)。XUE 等［26］將納米材料、靶向肽和羅格列酮（Rosi）三者聚合并注射至肥胖小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)該聚合物能夠靶向WAT，可顯著降低小鼠體質(zhì)量，降低其體內(nèi)膽固醇、TG和胰島素含量。近期HIRADATE 等［27］采用三者聚合物治療肥胖小鼠發(fā)現(xiàn)，該三者聚合物能夠抑制小鼠肥胖進(jìn)展，促使脂肪細(xì)胞變小，而且無(wú)任何不良反應(yīng)。

2.1.2 靶向BAT AZHDARINIA 等［28］通過(guò)體內(nèi)噬菌體展示技術(shù)在小鼠中篩選了一個(gè)組合肽庫(kù)，并表征了一種肽——CPATAERPC，該肽可選擇性結(jié)合到BAT 的血管內(nèi)皮。有研究表明，除了BAT 外，這種肽探針還可識(shí)別皮下WAT 中的米色脂肪組織脈管系統(tǒng)。雖然這種肽探針靶向性不佳，有明顯的局限性，但它的發(fā)現(xiàn)至少表明該篩選方法具有一定可行性。

2.1.3 靶向ASCs ASCs 是近年從脂肪抽吸物中發(fā)現(xiàn)的一類(lèi)成體干細(xì)胞，具有自我更新和多向分化潛能，而且還可分泌多種促血管生成因子和抗凋亡因子，在抗炎、抗氧化方面發(fā)揮重要作用。靶向ASCs 誘導(dǎo)其分化為米色脂肪細(xì)胞有可能成為肥胖治療的新策略。ZU 等［29］制備了一種包載反式白藜蘆醇的線性ASCs 靶向肽藥物遞送系統(tǒng)（L-Rnano）；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，L-Rnano 可在小鼠皮下WAT 的ASCs 中積聚，能夠使小鼠體質(zhì)量減輕，同時(shí)改善其葡萄糖穩(wěn)態(tài)并緩解炎癥。因此，以ASCs為靶向目標(biāo)遞送褐變劑有可能成為一種高效低毒對(duì)抗肥胖的變革性技術(shù)。

2.2 磁場(chǎng)誘導(dǎo) MNPs 一般由鐵、鈷、鎳等金屬氧化物組成的磁性內(nèi)核和包裹在磁性內(nèi)核外的高分子聚合物組成。MNPs 不僅具有粒徑小、比表面積大等納米材料的一般特點(diǎn)，還具有特殊的磁學(xué)性能，可通過(guò)施加外部磁場(chǎng)將MNPs 包被的藥物運(yùn)輸至特定細(xì)胞中，非常適合基因和藥物的靶向輸送。噻唑烷二酮類(lèi)藥物（TZDs）是目前唯一的胰島素增敏劑。但臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，TZDs 能夠顯著增加患者心力衰竭、骨折、膀胱癌等風(fēng)險(xiǎn)［30］。而將TZDs 藥物如羅格列酮（Rosi）靶向脂肪組織中，不僅能保持其治療效果，還能減少或消除其不良反應(yīng)。SAATCHI 等［31］先將磁體植入肥胖小鼠皮下脂肪，然后將負(fù)載Rosi 的由磁鐵礦（Fe3O4）為核心組成的超順磁性氧化鐵納米顆粒皮下注射，通過(guò)放射性標(biāo)記的Rosi-MNPs 的生物分布分析顯示，植入脂肪的磁體能夠顯著增強(qiáng)Rosi 在目標(biāo)脂肪組織中的定位。Fe3O4磁性納米顆具有良好的生物相容性，無(wú)毒、非免疫原性，能夠通過(guò)與細(xì)胞膜相互作用和細(xì)胞吞噬吸收有效地保留在靶組織中。因此，通過(guò)構(gòu)建磁場(chǎng)誘導(dǎo)脂肪組織靶向遞送載體來(lái)治療肥胖是一種可行的選擇。

2.3 局部給藥 MNs是一種新型的物理促透技術(shù)，由多個(gè)微米級(jí)的細(xì)小針尖以陣列的方式連接在基座上組成，針體一般高10～2 000 μm、寬10～50 μm。該技術(shù)能夠透過(guò)表皮層直接滲透至真皮組織，且不會(huì)讓人感覺(jué)到疼痛感［32］，因其具有高效、安全、方便、無(wú)痛等優(yōu)勢(shì)，被廣泛用于經(jīng)皮給藥系統(tǒng)。MNs 貼于皮膚后幾分鐘內(nèi)即可將藥物輸送至局部發(fā)揮作用。目前，MNs 局部給藥也是靶向脂肪組織的一種有效方式。ZHANG 等［33］將含有負(fù)載脂肪褐變劑Rosi 納米顆粒的MNs 貼片劑貼于肥胖小鼠皮膚表面，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Rosi被靶向遞送至小鼠皮下脂肪細(xì)胞，從而顯著降低小鼠體質(zhì)量，增加全身能量消耗。最重要的是，MNs貼片劑將藥物局部限制在皮下脂肪組織中，能夠減少在其他器官中的不良反應(yīng)。

肥胖是21 世紀(jì)全球性的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一，能夠顯著增加罹患糖尿病、高血壓、高脂血癥及心腦血管疾病等一系列代謝性疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。靶向給藥系統(tǒng)是指用載體、配體或抗體將藥物通過(guò)局部給藥或全身血液循環(huán)而選擇性地定位于靶細(xì)胞、靶組織、靶器官的給藥系統(tǒng)。目前，靶向脂肪組織的方式主要有主動(dòng)靶向、磁場(chǎng)誘導(dǎo)、局部給藥。其中，主動(dòng)靶向又包括靶向WAT、靶向BAT 及靶向ASCs，但由于脂肪組織的特異性標(biāo)志物較少，未來(lái)需要挖掘更多的脂肪組織標(biāo)志物，從而為構(gòu)建靶向脂肪組織遞送系統(tǒng)提供更多的線索。采用磁場(chǎng)誘導(dǎo)的MNPs 靶向脂肪組織須在動(dòng)物體內(nèi)植入磁場(chǎng)，臨床參考價(jià)值不大。局部給藥的MNs 貼片劑靶向脂肪組織遞送藥物是目前比較新穎的方法，且已有MNs 貼片劑在臨床上應(yīng)用，治療肥胖的前景更為廣闊。