楊諾南 沈建偉 邵曉娜

近年來，內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)（enddoscopic submucosal dissection，ESD）、內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection，EMR）等內(nèi)鏡切除術(shù)已廣泛應(yīng)用于早期胃癌（early gastric cancer，EGC）的治療中。內(nèi)鏡治療后異時性胃癌（metachronous gastric cancer，MGC）的發(fā)生逐漸引起人們的重視。內(nèi)鏡切除術(shù)雖然保留了胃，但與此同時也可能會增加未切除部分MGC發(fā)生的風(fēng)險。1994年，WHO下屬國際腫瘤研究機構(gòu)把幽門螺桿菌（helicobacter pylori，Hp）定義為胃癌的一級致癌物。Hp感染是胃癌發(fā)生的主要原因，可能導(dǎo)致淺表性胃炎、萎縮性胃炎、腸上皮化生及異型增生，這些改變可減少胃酸的產(chǎn)生，導(dǎo)致胃黏膜病理組織學(xué)改變和遺傳不穩(wěn)定性并進一步增加胃癌的發(fā)病率[1]。Hp也被認(rèn)為是胃癌發(fā)展級聯(lián)反應(yīng)的病原體，因此，根除Hp是預(yù)防胃癌的有效措施。雖然有研究證實Hp感染與MGC的發(fā)生相關(guān)，但Hp根除對EGC在內(nèi)鏡切除術(shù)后MGC的預(yù)防作用仍然存在爭議。為此，評估根除Hp對EGC在內(nèi)鏡切除術(shù)后MGC發(fā)病的影響，有助于了解Hp治療的益處，并為臨床治療提供理論基礎(chǔ)，本文對此作一文獻綜述。

1 MGC的定義

EGC經(jīng)內(nèi)鏡切除術(shù)后通過食管胃十二指腸鏡檢查（esophagogastroduodenoscopy，EGD）檢測到的胃癌可能是胃新發(fā)病變、以前不可見的癌前病變或者是漏診病變，需要確定到底是其中哪一種?；谥暗钠毡楣沧R，在內(nèi)鏡切除術(shù)后1年內(nèi)檢測到的胃癌應(yīng)被視為漏診的同時性胃癌[2]。MGC通常被定義為在ESD等內(nèi)鏡切除術(shù)后超過1年被檢測到的遠離原始EGC位置的胃癌，并通過內(nèi)鏡檢查及手術(shù)治療診斷的癌癥[3]。

2 內(nèi)鏡切除術(shù)后MGC的發(fā)病率

內(nèi)鏡切除術(shù)包括ESD、EMR，被廣泛用于治療EGC，尤其是ESD在合適的適應(yīng)證下被認(rèn)為是EGC的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，無論病變大小或者是否存在潰瘍，均無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險[4]。在保留患者器官和維持生活質(zhì)量方面具有顯著優(yōu)勢。內(nèi)鏡切除術(shù)在保留胃黏膜的同時，也會增加新腫瘤發(fā)生的風(fēng)險，因為有胃癌病史患者的胃黏膜被認(rèn)為比沒有胃癌病史患者的胃黏膜更具有遺傳易感性[5]。因此，也增加了發(fā)生MGC的潛在風(fēng)險。一項研究報道EGC在內(nèi)鏡切除術(shù)后MGC發(fā)生率為2.7%～15.6%[3]。另一項研究報道表明，在66個月中位隨訪期內(nèi)，MGC發(fā)生率為9%；隨著時間的推移，MGC的累積發(fā)病率從5年的9.5%增加到10年的22.7%[6]。由此可見，MGC的發(fā)病率隨著時間的推移而增加，因此即使在內(nèi)鏡切除術(shù)后，MGC仍有可能發(fā)生，故仍需繼續(xù)通過內(nèi)鏡監(jiān)測MGC的發(fā)生。大多數(shù)MGC在內(nèi)鏡切除術(shù)后每年或半年1次的內(nèi)鏡監(jiān)測中被發(fā)現(xiàn)，并可以通過進一步的內(nèi)鏡治療來作治愈性切除，具有良好的治療效果和愈后，因此EGC在內(nèi)鏡切除術(shù)后應(yīng)進行長期定期內(nèi)鏡檢查，明確MGC發(fā)生的相關(guān)危險因素，制定風(fēng)險分層和量身定制的內(nèi)鏡監(jiān)測計劃[3]，對于早期預(yù)防和篩查MGC是必不可少的。

3 MGC相關(guān)的危險因素

評估MGC相關(guān)的危險因素對預(yù)測預(yù)后和確定隨訪策略具有重要意義。MGC的危險因素眾多[7-8]。雖然各研究對于MGC危險因素的分析方法各不相同，但高齡、初始多發(fā)EGC和Hp持續(xù)性感染被認(rèn)為是常見的危險因素[9]?；颊叩哪挲g越大，胃癌的潛在危險因素越大；Hp感染多灶性病變、病變部位及胃癌分化類型等被認(rèn)為是EGC在內(nèi)鏡切除術(shù)后發(fā)生MGC的獨立危險因素[10]；在這些因素中預(yù)防Hp感染是唯一可能降低MGC風(fēng)險的可用干預(yù)措施[11]。雖然關(guān)于Hp是否是MGC發(fā)展的獨立危險因素仍有許多爭論，但多項薈萃分析得出結(jié)論，Hp根除可明顯降低MGC發(fā)生率[12]。

4 Hp根除對MGC的影響

2018年韓國的一項研究表明，根除Hp治療對減少MGC具有積極作用，根除Hp可將MGC的風(fēng)險降低約50%[13]。其他系統(tǒng)評價和Meta分析也表明，根除Hp不僅可以減少MGC，還可以減少原發(fā)性胃癌[14-15]。由此可見，Hp根除可顯著降低MGC發(fā)生率，從而預(yù)防MGC的發(fā)生?；谶@些發(fā)現(xiàn)，Hp根除療法已得到廣泛認(rèn)可。

盡管如此，Hp根除對MGC的預(yù)防效果仍存在爭議。一項前瞻性研究報道，EGC在內(nèi)鏡切除術(shù)后的3年中位隨訪期內(nèi)，根除Hp并未降低MGC發(fā)生率[16]。另一項研究報道說，盡管在中位隨訪39個月后，根除Hp并不能預(yù)防異時性病變[17]。這種差異一部分歸因于隨訪期的差異，Hp的根除在長期隨訪期間（≥5年）比在短期隨訪期間更有可能預(yù)防MGC。另外一部分原因可能是這些研究都存在一些局限性，例如分析的分組、胃腺瘤的納入、Hp根除期參數(shù)、MGC的定義和內(nèi)鏡切除方法等[18]。因此，有必要進一步了解Hp根除對于EGC在內(nèi)鏡切除術(shù)后MGC發(fā)生的預(yù)防作用。

Hp感染引起的胃黏膜持續(xù)炎癥可促進癌變，使腫瘤生長速度加快或侵襲增強。有研究表明MGC發(fā)生率與胃黏膜萎縮程度密切相關(guān)，萎縮程度增加與MGC發(fā)生率增加有關(guān)[19]。一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)根除病原體僅在致癌作用的早期階段阻止了MGC的發(fā)生，慢性炎癥不足以導(dǎo)致嚴(yán)重程度的萎縮，即顯著胃萎縮相比輕度胃萎縮發(fā)生MGC的可能性更高[15]。根除Hp可降低但不能完全消除MGC發(fā)生的風(fēng)險[14]。較多研究表明，即使實施了根除Hp的治療，仍可發(fā)生MGC。最近的一項薈萃分析表明，Hp根除可減少EGC在內(nèi)鏡切除術(shù)后5年外MGC的發(fā)生率，但在Hp根除后的前5年內(nèi)仍有不少患者發(fā)生MGC[20]。早期發(fā)現(xiàn)對于胃癌的良好預(yù)后至關(guān)重要。因此，Hp根除后的危險分層及風(fēng)險評估是有效監(jiān)測高危人群的重要臨床方式。進一步的長期隨訪前瞻性研究可能有助于闡明根除Hp對EGC在內(nèi)鏡切除術(shù)后MGC的預(yù)防作用。一項長期隨訪研究發(fā)現(xiàn)，Hp根除組和非根除組的Kaplan-Meier生存曲線在5年隨訪后逐漸分離。此后，Hp非根除組MGC的累積發(fā)病率線性增加，而Hp根除組在隨訪10年后達到平臺期，表明Hp根除組MGC的發(fā)病率呈下降趨勢[21]。這些結(jié)果與之前平均隨訪2年的結(jié)果有很大不同，之前的研究中顯示兩組之間MGC的發(fā)生率幾乎沒有差異[22]。由此可見，長期隨訪在評估Hp根除影響方面的重要性，每年或半年1次的內(nèi)鏡監(jiān)測才是合理的[23]。由于MGC的個體風(fēng)險在患者之間可能有很大差異，因此應(yīng)考慮風(fēng)險分層和量身定制的隨訪計劃。長期的隨訪不僅有助于進一步研究Hp根除對于EGC在內(nèi)鏡切除術(shù)后MGC的預(yù)防作用，也有助于MGC的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療。

5 Hp根除對MGC的分子影響

有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，Hp感染最終導(dǎo)致MGC的機制包括Hp誘導(dǎo)的萎縮性胃炎和腸上皮化生、DNA甲基化異常、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化和胃癌干細(xì)胞[24]。有研究表明，Hp感染與胃黏膜中的高甲基化水平相關(guān)，胃上皮細(xì)胞中Hp感染誘導(dǎo)的異常DNA甲基化突變導(dǎo)致MGC的發(fā)生[25]。當(dāng)存在活動性Hp感染時，會誘導(dǎo)異常DNA甲基化[26]。通過根除Hp可延緩或部分逆轉(zhuǎn)胃黏膜中的特定基因甲基化水平。從一些研究中發(fā)現(xiàn)，MGC患者的MSI、hMLH1和MOS甲基化水平比非MGC患者更高[27-28]。一項日本的多中心前瞻性隊列研究的5年隨訪報道m(xù)iR-124a-3、EMX1和MKX6-1的高甲基化水平與發(fā)生MGC的風(fēng)險增加相關(guān)[25]。另一項研究表明，microRNA-34b/c的異常甲基化是MGC風(fēng)險的預(yù)測標(biāo)志物[29]。因此，根除Hp可顯著降低慢性胃炎黏膜中的DNA甲基化水平，從而延緩或逆轉(zhuǎn)Hp誘導(dǎo)的MGC發(fā)生。研究表明，異常的DNA甲基化可能是MGC風(fēng)險的替代標(biāo)志物，也可能是MGC的潛在預(yù)測標(biāo)志物[28,30-32]。對于部分人群，根除Hp可以預(yù)防MGC的發(fā)生，而對另一部分人來說，它只會降低風(fēng)險，這種結(jié)果的差異取決于根除Hp后的危險分層及風(fēng)險評估。對于EGC在內(nèi)鏡切除術(shù)后的患者，通常需要根除Hp，然后進行MGC監(jiān)測（即一級預(yù)防和二級預(yù)防相結(jié)合），因為即使在根除Hp后，患MGC的風(fēng)險仍然很高。Hp誘導(dǎo)的持續(xù)高甲基化水平與MGC的發(fā)展有關(guān)，即使在根除Hp后，某些特定基因的高甲基化水平也可用于識別MGC的高風(fēng)險患者。

6 Hp根除后MGC的臨床特征

Hp根除后可使發(fā)生MGC患者的胃黏膜發(fā)生一定變化，腫瘤內(nèi)鏡特征也會發(fā)生改變，比如在內(nèi)鏡形態(tài)上腫瘤會變得更加平坦，腫瘤的邊緣會覆蓋正常上皮或修復(fù)性上皮。經(jīng)過對MGC較為緊密的隨訪，成功根除Hp后發(fā)生的MGC的主要特征是形態(tài)較小、為分化型。有研究顯示MGC腫瘤大小的中位數(shù)約為15 mm，通常位于胃的中部或下1/3處[33]。其中，97%的MGC是分化型EGC，其中90%局限于黏膜。據(jù)Yamamoto等[34]報道，成功根除Hp后MGC的平均直徑更小，Ki-67指數(shù)低于持續(xù)性Hp感染患者。

7 Hp根除對胃黏膜損傷逆轉(zhuǎn)的有限性

Hp根除治療的作用是阻止胃黏膜損傷的進展，通過阻止炎癥過程，促進炎癥的消退和胃炎的愈合，從而降低Hp感染時存在的胃癌風(fēng)險。日本一項為期9.3年的縱向隊列研究報道顯示，通過血清胃蛋白酶原檢測評估，Hp陽性的輕度萎縮性胃炎患者根除Hp后癌癥發(fā)病率明顯降低。Hp持續(xù)感染者每年每十萬人的癌癥發(fā)病數(shù)為111例，而在Hp感染根除者中的癌癥發(fā)病數(shù)為69例。一項關(guān)于根除Hp對EGC在內(nèi)鏡切除術(shù)后MGC發(fā)病率影響的研究證實，根除Hp可顯著降低輕度至中度萎縮性胃炎患者MGC的發(fā)生率。但是，在患有重度萎縮性胃炎的患者中沒有觀察到這種減少[21]。另一項回顧性臨床研究顯示，根除Hp與顯著降低MGC風(fēng)險相關(guān)，尤其是在輕中度萎縮性和非萎縮性胃炎患者中，而不是在重度萎縮性胃炎和腸上皮化生患者中[35]。因此，Hp的根除可能可以逆轉(zhuǎn)輕度或中度的萎縮性胃炎，但是不能逆轉(zhuǎn)重度萎縮性胃炎和腸上皮化生。

8 根除Hp的最佳時機

根除Hp的時機通常被認(rèn)為是決定癌癥治療是否成功以及根除Hp是否有益的關(guān)鍵因素。Hp感染會導(dǎo)致胃黏膜的進行性損傷，最終可能導(dǎo)致萎縮性胃炎、腸上皮化生，并迅速增加發(fā)生MGC的風(fēng)險。Hp感染正是這種漸進性過程中最重要的危險因素，在決定如何處理患有輕度或非萎縮性胃炎的患者時，沒有認(rèn)識到當(dāng)前的組織學(xué)實際上是漸進過程的早期階段，隨后的變化在很大程度上是不可逆轉(zhuǎn)的。雖然，通過根除Hp可以預(yù)防或延緩進展，但與萎縮性胃炎相關(guān)的MGC只能部分逆轉(zhuǎn)[31]。這一現(xiàn)象符合“不可轉(zhuǎn)歸點（point of no return）”，即超過這個點后分子的變化是不可逆的，Hp的根除不再能預(yù)防MGC。Hp感染的個體在胃癌早期階段具有不同的基因組變化。Hp根除的時機不僅影響根除率，還影響MGC的發(fā)生率[36]。因此，當(dāng)在永久性和廣泛性胃黏膜損傷發(fā)生之前，應(yīng)該使EGC患者在內(nèi)鏡切除術(shù)后盡早根除Hp從而預(yù)防MGC的發(fā)生。

9 小結(jié)

根除Hp可降低EGC患者在內(nèi)鏡切除術(shù)后發(fā)生MGC的風(fēng)險，因此建議所有感染Hp的患者都應(yīng)根除Hp，在MGC高發(fā)地區(qū)的年輕人中最具成本效益。在輕度至中度萎縮性胃炎患者中，根除Hp可以延緩或部分逆轉(zhuǎn)胃黏膜中DNA甲基化水平，從而顯著降低發(fā)生MGC的風(fēng)險，但對重度萎縮性胃炎患者中沒有這種變化。特定基因的高甲基化水平對于MGC的發(fā)生可起到預(yù)示作用。因此，認(rèn)為根除Hp可以降低但不能完全消除MGC的發(fā)生風(fēng)險，仍需長期、隨機、大規(guī)模、多中心的研究來驗證Hp的根除對于EGC患者在內(nèi)鏡切除術(shù)后MGC發(fā)生的影響。