姚 鈞

（江蘇省鹽城市第二人民醫(yī)院放療科，江蘇 鹽城 224003）

最新流行病學統(tǒng)計，目前宮頸癌已成為中國女性除乳腺癌外的第二大惡性腫瘤，嚴重危害女性的身心健康。放射治療是各期宮頸癌的重要治療措施之一，隨著精確放療的普及，宮頸癌患者生存期已較普放時代明顯延長。放射性腸道損傷已經成為患者放療后影響生存質量的主要因素。宮頸癌放療患者中，54.3%的患者可出現急性腸炎癥狀[1]，17.9%[1]的患者會出現慢性腸炎癥狀。放射治療導致的腸道損傷發(fā)生率高，但治療措施有限，臨床上主要以抗生素和激素為主，療效不理想，因此放射治療所導致的急性放射性腸炎已成為醫(yī)師需要重點關注的并發(fā)癥之一[2-4]，而尋找高效低毒簡便易普及的治療方案已成為醫(yī)師和患者的迫切需求。2020年1月至2022年6月，我們分析了鹽城市第二人民醫(yī)院放療科26例雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片聯合康復新液防治宮頸癌放射性急性腸炎的臨床療效，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本院于2020年1月至2022年6月收治的52例宮頸癌患者，通過隨機數字表法分為觀察組和對照組。觀察組共計26例，年齡30～77歲，平均（45.46±1.65）歲；高分化鱗癌22例，中分化4例；Ⅰ期1例，Ⅱ期16例，Ⅲ期5例，Ⅳ期4例；未手術19例，手術后7例；單純放療20例，放化療綜合治療6例。對照組共計26例，年齡37～83歲，平均（46.45±1.63）歲；高分化鱗癌23例，中分化鱗癌3例；Ⅰ期1例，Ⅱ期17例，Ⅲ期5例，Ⅳ期3例；未手術18例，手術后8例；單純放療19例，放化療綜合治療7例。兩組患者分期、年齡及治療等臨床基本資料差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①病理診斷明確。②同意治療措施者。③KPS評分（Karnofsky功能狀態(tài)評分標準）≥70。④血常規(guī)、血生化、心電圖及肺功能等常規(guī)檢查基本正常。排除標準：①全身情況差、不能耐受放化療者。②既往有腹盆腔腫瘤放療史者。③既往有慢性腸炎等病史、慢性便秘腹瀉史、慢性腎臟病史、嚴重心腦疾病史、嚴重精神類疾病史者。④治療前1個月內有抗生素使用史者。⑤癌細胞向腹腔、腹膜后、肺、縱隔、骨骼、腦等部位轉移者。⑥預計生存期＜3個月。

患者的臨床資料完整，在知情同意書上簽字，所有調查對象的臨床資料遞交倫理委員會審核并獲得批準。

1.3 治療方法 排空大小便后口服復方泛影葡胺注射液充盈膀胱腸道（放療時也盡量保持同樣充盈狀態(tài)），仰臥于碳纖維定位床，雙手交叉上舉握立柱，采用熱塑體模固定體位，5 mm薄層CT增強掃描，定位圖像傳輸入瓦里安TPS系統(tǒng)，由副主任以上醫(yī)師勾畫靶區(qū)。CTV上界腰4腰5間，下界在閉孔下緣，部分病例分期較晚下界在坐骨結節(jié)，包括髂總、髂外、髂內、閉孔、骶前淋巴引流區(qū)，CTV前后左右外擴5 mm，上下外擴8 mm為PTV，根據解剖部位適當調整，并勾畫膀胱、直腸、小腸、股骨頭、骨盆、脊髓等正常組織，依據RTOG要求分別限制其受量，物理師定放療計劃，予以5野或7野調強放療，DT46～50 Gy，部分病例有可見盆腔淋巴結轉移，可同步行局部小野加量10 Gy～16 Gy，醫(yī)師和物理師共同審核放療計劃，計劃通過后再行CBCT驗證后進行放療。未手術患者及術后有高危因素（如陰道切除長度不充分、切緣鏡下殘留等），在外照射結束后配合腔內后裝照射，未手術患者參考點A點劑量為28～30 Gy，已手術患者參考點為黏膜下5 mm，12 Gy/2f。放療期間堅持每日2次陰道沖洗，每周復查血象，根據病情情況予以CT檢查，整個放療療程嚴格限制在8周內完成。化療患者以鉑類兩藥聯合方案為主，住院期間化療2周期，并常規(guī)予以止嘔、護胃、水化、升白等支持對癥治療。

觀察組在放療開始第1天起口服雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片（國藥準字S19980004，內蒙古雙奇藥業(yè)股份有限公司，0.5 g×36片），3片，tid，并予以康復新液（國藥準字Z51021834，四川好醫(yī)生攀西藥業(yè)有限責任公司，10×9支）每晚灌腸：康復新液30 mL加入40 ℃左右生理鹽水70 mL中，側臥位，臀部稍墊高，保留灌腸30 min。

對照組在出現明顯腸道反應時常規(guī)予以消炎藥及激素靜脈滴注治療。

1.4 觀察指標 ①急性放射性腸炎發(fā)生率：根據放射治療腫瘤協(xié)作組（radiation therapy oncology group，RTOG）急性放射性損傷分級標準，分為0級（無明顯不適）、1級（排便次數增多或排便習慣改變，無須藥物治療）、2級（腹瀉、疼痛，需用藥）、3級（需給予腸胃外營養(yǎng)支持，腹部膨脹，X線片示腸管擴張）、4級（腸梗阻、穿孔、瘺、出血量大需輸血）腸道反應，比較兩組急性腸炎癥狀輕重情況。②出現急性放射性腸炎癥狀時間：從放療第一天開始，至出現急性放射性腸炎癥狀的平均時間。③超敏C反應蛋白：在放療開始前及放療療程結束后分別抽取上肢靜脈血，離心后采集血清，用酶聯免疫吸附劑測定（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）法檢測超敏C反應蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）的變化情況，參考值為0～10 mg/L，其中hs-CRP＜10 mg/L為陰性，hs-CRP＞10 mg/L為陽性，比較兩組變化情況。

2 結果

2.1 急性腸炎發(fā)生率 全部患者均完成了所有治療療程，未有中斷。觀察組0～1級、2級、3級反應分別為23例、3例、0例，對照組0～1級、2級、3級反應分別為17例、5例、4例，兩組均未出現4級反應。P＜0.05，差異具有統(tǒng)計學意義。見表1。

表1 急性放射性腸炎發(fā)生情況（n）

2.2 急性放射性腸炎出現時間 觀察組急性腸炎出現時間為（18.7±2.7）d，對照組為（11.5±2.6）d，觀察組急性腸炎癥狀出現時間明顯晚于對照組，兩組差異具有統(tǒng)計學意義（t=16.467，P＜0.05）。

2.3 超敏C反應蛋白 兩組患者治療前未有陽性情況。觀察組治療后有5例陽性，對照組有14例陽性，治療后兩組差異具有統(tǒng)計學意義（χ2=6.718，P=0.01＜0.05）。見表2。

表2 超敏C反應蛋白水平變化（n）

3 討論

宮頸癌放射治療過程中，X線作用于腫瘤細胞時，也同樣不可避免作用于腸黏膜細胞，與細胞內水分子相互作用產生氧自由基，使細胞DNA鏈斷裂，造成細胞凋亡，并通過多種通路介導氧化應激反應、炎性反應，使腸道血管內皮細胞通透性改變，局部微血栓形成，進而導致腸道壁充血、水腫、糜爛、潰瘍等病理性改變，臨床上患者可出現腹痛、腹瀉、便秘、血便、里急后重等急性癥狀[5]，若治療不及時，可轉為慢性腸道損傷，出現穿孔、瘺、纖維化、粘連、梗阻、營養(yǎng)不良、惡液質，并且時有急性發(fā)作情況，需多次住院治療，影響患者生活質量及治療信心，嚴重者甚至需手術干預，部分患者可因腸道并發(fā)癥死亡。人體腸道內有多種微生物，正常情況下，腸道菌群平衡時，菌群可維持機體消化、代謝及免疫等重要功能，但放射治療及不規(guī)范使用抗生素、激素等情況會改變腸道菌群的平衡。放射治療可導致腸黏膜水腫糜爛，乳酸桿菌雙歧桿菌等無法穩(wěn)定至腸壁表面，同時，X線也會直接殺滅或抑制正常菌群。腸道菌群多樣性的改變可引起腸道微生態(tài)環(huán)境的改變，表現為雙歧桿菌、乳酸桿菌等人體益生菌減少[6]，機體免疫力下降，導致放療患者出現明顯消化道癥狀[7-9]。針對急性放射性腸炎暫無標準治療方案[10-11]，以往急性腸道反應多選用消炎藥加激素治療，但此類方法多為經驗性用藥，有很大盲目性、隨意性，且消炎藥有過敏、耐藥、菌群失調等不良反應，激素有升高血糖與血壓、水腫或肥胖、睡眠障礙、反酸、骨質疏松、免疫力下降、感染等不良反應，醫(yī)師和患者及家屬在治療時多有顧慮。

康復新液主要由氨基酸類、核苷類、多元醇類、肽類等物質組成，有促進創(chuàng)面修復、調節(jié)免疫功能、抗腫瘤、抗炎、消腫、抗氧化等功效[12]，在臨床上應用廣泛，但主要以口服治療食管炎或外用治療放射性皮炎、燙傷等為主，隨著研究的深入，目前在國內已有越來越多的醫(yī)療機構通過康復新液口服或灌腸的方式來治療放療引起的急性腸道反應，該方法能明顯緩解腹痛、腹瀉、血便等腸道癥狀，無明顯不良反應。劉克舜等[13]對31例急性放射性腸炎患者予以康復新液灌腸治療，結果顯示，治療后患者腸道癥狀緩解率為93.55%，C反應蛋白、丙二醛與治療前比較均降低，超氧化物歧化酶含量升高，未出現不良反應，患者耐受性好，療效滿意。雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片包含長型雙歧桿菌、保加利亞乳桿菌和嗜熱鏈球菌等人體益生菌，口服后能增加腸道益生菌，并在腸道壁形成保護屏障，清除致病菌，維持腸道內細菌之間的動態(tài)平衡，修復腸道生理功能，提高免疫力，減輕腸道癥狀[14]，在消化系統(tǒng)疾病，如潰瘍性結腸炎、兒童或老年人消化不良等治療中發(fā)揮著重要作用，應用益生菌預防及治療放射性腸炎也越來越廣泛[15]。邵盈等[7]采用雙歧桿菌三聯活菌腸溶膠囊治療65例放射性腸炎患者，對照組為65例健康體檢者，結果顯示，治療前觀察組雙歧桿菌、腸球菌及乳酸桿菌含量均低于對照組，治療后觀察組雙歧桿菌、腸球菌及乳酸桿菌含量均高于治療前，但與對照組相比，差異無統(tǒng)計學意義，觀察組治療前和治療后大腸桿菌含量與對照組相比，差異無統(tǒng)計學意義，用藥期間不良反應總發(fā)生率為6.15%（皮疹2例、神經毒性1例、水腫1例），經對癥處理癥狀均很快消失，未出現放射治療中斷的情況。雙歧三聯活菌制劑有調節(jié)腸道菌群、重建宿主微生態(tài)平衡、防治急性腸炎的作用，療效較好，不良反應輕微且可控，值得臨床廣泛推廣。

本研究中觀察組患者在放療開始時采用口服雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片及每晚康復新液保留灌腸的方法預防治療急性腸道反應。結果顯示，與對照組相比，觀察組放療腸道不良反應出現時間平均晚7 d，且癥狀輕，大多以0、1級為主，2級急性腸道反應發(fā)生率11.5%，而對照組2級及以上腸道反應發(fā)生率高達34.6%，觀察組均未有需要采用其他措施治療腸道反應的情況出現。邵盈[7]等應用益生菌治療放射性腸炎，結果顯示益生菌有減輕腸道癥狀、延緩腸炎發(fā)生的作用，劉克舜[13]等的研究顯示，康復新灌腸也有類似作用，但二者研究的療效均不及本研究，考慮與藥物單用，而本研究是兩藥聯合運用有關，故而在臨床中可綜合運用多種方法最大限度地降低急性放射性腸炎的發(fā)生，而不僅僅局限于一種方法。放射性腸道損傷能導致hs-CRP升高，本研究檢測hs-CRP提示觀察組腸道炎癥情況輕于對照組，提示益生菌口服及康復新液灌腸能降低腸道炎癥水平，臨床中可定期抽血檢測hs-CRP，評估腸道炎癥的輕重程度，及早干預，謝亞琳等[16]的研究也得到了類似結論。放射治療可改變腸道菌群多樣性，導致菌群失調概率增加，王中秋等[8]通過分析了10例宮頸癌放療患者的腸道菌群情況及5只小鼠模型的腸道菌群情況，結果顯示，宮頸癌患者組普氏菌屬-9、沙雷氏菌屬、羅氏菌屬、普氏菌屬-2、韋榮球菌屬均顯著增加，擬桿菌屬和副擬桿菌屬明顯減少；α-多樣性更低，β-多樣性更顯著；變形菌門、γ-變形菌綱以及腸桿菌目的豐度均明顯升高。小鼠糞便樣本中總16S rRNA含量明顯減少、普氏菌明顯增加、擬桿菌明顯下降；腸黏膜不完整，腸絨毛變短，上皮結構及黏膜屏障均被破壞；TNF-α、IL-1β和CXCL-1顯著增加。腸道菌群能促進上皮細胞分泌IL-1β、IL-4，激活P65，上調COX、iNOS、MCP1和CRP。RP組血清TNF-α、IL-1β和CXCL-1的分泌顯著增加，放射性腸炎患者有菌群失調現象，并且菌群失調與患者炎癥狀態(tài)密切相關，減輕炎癥改善腸道菌群有助于患者恢復健康。姜海紅等[17]分析了37例婦科腫瘤放療患者的糞便樣本，結果顯示，放療前低癥狀級別患者的腸道微生物高于高癥狀級別患者，兩組存在差異，放療前高癥狀級別組患者樣本中的瘤胃球菌高于低癥狀級別組患者，腸道微生物群特征與放療期間放射性腸炎的嚴重程度密切相關，盆腔輻射可以改變腸道微生物群。急性放射性腸炎在宮頸癌的放射治療中較為常見，人體正常的腸道微生物菌群與人體的生理過程與免疫調節(jié)等密切相關，盆腔放射治療患者的腸道微生物菌群及其在放療期間的改變與放射性腸炎的發(fā)生與發(fā)展及嚴重程度有關，補充益生菌維持腸道菌群平衡對放射性腸炎的預防和治療有一定積極作用[18]。本研究用康復新促進修復減輕炎癥、益生菌優(yōu)化腸道菌群結構后，放療急性腸道癥狀輕，恢復快，生活質量高，患者及家屬滿意度高，值得臨床進一步推廣。

綜上所述，宮頸癌患者放射治療過程中予以雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片口服調節(jié)腸道菌群、康復新液灌腸修復損傷黏膜，可延緩急性放射性腸炎出現時間，減輕腸道癥狀，提高患者生活質量。放療過程中可動態(tài)監(jiān)測hs-CRP，以便評估患者機體炎癥狀態(tài)，及時處理。