雷慶華，李軍華*，霍燕飛，段麗華，胡艷艷，王閃閃

(1.邯鄲市中心醫(yī)院健康體檢中心，邯鄲 056000； 2.邯鄲市中心醫(yī)院超聲科，邯鄲 056000)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)是由于葡萄糖代謝紊亂引起的，在全球范圍內(nèi)廣泛流行，是心血管疾病和全因死亡的危險(xiǎn)因素，對(duì)患者和社會(huì)造成了很大的負(fù)擔(dān)[1]。近幾十年來(lái)，T2DM的患病率越來(lái)越高，與發(fā)達(dá)國(guó)家相比，發(fā)展中國(guó)家增高得更快[2]。根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟的一項(xiàng)調(diào)查，2019年全球有4.63億人患有T2DM，其中中國(guó)有1.16億人(30.45%)，印度有1.01億人(21.81%)，美國(guó)有3 400萬(wàn)人(21.3%)。預(yù)計(jì)到2045年，全球T2DM患者將達(dá)到7億人[3]。T2DM在老年人群中發(fā)病率也很高，并且與年輕患者相比，老年患者并發(fā)癥較多，比如慢性腎功能不全、癡呆、認(rèn)知功能不全，這些并發(fā)癥增加了T2DM患者的血糖管理難度和T2DM并發(fā)癥的發(fā)生率。因此，定期體檢，采用簡(jiǎn)單、易行的檢測(cè)指標(biāo)，盡早發(fā)現(xiàn)T2DM，對(duì)于老年T2DM患者防止并發(fā)癥的發(fā)生，提高生活質(zhì)量有很大的意義。

胰島素抵抗(insulin resistance, IR)參與了包括T2DM在內(nèi)的許多代謝性疾病的發(fā)生和發(fā)展[4]，評(píng)估機(jī)體的IR水平，就能預(yù)測(cè)健康的機(jī)體進(jìn)展為T(mén)2DM的概率大小。關(guān)于胰島素功能評(píng)價(jià)的方法較多[2]，但是最經(jīng)典的胰島功能是依靠葡萄糖鉗夾技術(shù)(hyperinsulinemic-euglycemic clamp, HIEC)[5]，但是由于時(shí)間和經(jīng)濟(jì)的原因，該技術(shù)不能廣泛應(yīng)用于臨床，故需要在臨床上利用易采集的指標(biāo)來(lái)判斷機(jī)體的IR水平。甘油三酯-葡萄糖指數(shù)(triglyceride glucose index, TyG index)是由空腹甘油三酯和血糖水平計(jì)算而得，可以反映IR[6]。IR的發(fā)生和肥胖有很大關(guān)系，體重指數(shù)(body mass index, BMI)是反映機(jī)體肥胖的一個(gè)指標(biāo)。所以將二者聯(lián)合起來(lái)可能能夠更好地反映機(jī)體的IR程度[7]。但是老年人群作為一個(gè)特殊的群體，目前沒(méi)有研究表明老年人群中TyG指數(shù)×BMI (TyG-BMI)與T2DM發(fā)病率之間的關(guān)系，因此，現(xiàn)探討老年人群中TyG-BMI與T2DM發(fā)病率之間的關(guān)系，以期為老年人群中T2DM的早期預(yù)防提供一定的參考依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

該研究是對(duì)中國(guó)瑞慈集團(tuán)進(jìn)行的一項(xiàng)隊(duì)列研究的二次分析，之前的文獻(xiàn)已經(jīng)對(duì)設(shè)計(jì)進(jìn)行了詳細(xì)說(shuō)明[8]。簡(jiǎn)而言之，這些數(shù)據(jù)包括2010—2016年在該機(jī)構(gòu)體檢的中國(guó)人口數(shù)據(jù)，所有參與者的年齡都在20歲以上，所有參與者都進(jìn)行了至少2次的隨訪，共計(jì)685 277人。排除在基線時(shí)缺少體重和身高測(cè)量值(n=103 946)、缺少性別、極端 BMI 值(<15 kg/m2或>55 kg/m2)(n=152) 或缺少空腹血糖值 (n=31 370)。進(jìn)一步排除了訪問(wèn)間隔小于 2 年的參與者(n=324 233)、基線時(shí)診斷為糖尿病的參與者(2 997 名自述診斷為糖尿病和 4 115 名空腹血糖大于等于7.0 mmol/L)以及隨訪時(shí)未確定的糖尿病狀態(tài)(n= 6 630)。健康檢查指標(biāo)包括身高、體重、血壓、空腹血糖(fasting blood glucose, FPG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride, TG)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase, AST)、血尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)、肌酐(creatinine, Cr)。納入了有BMI和FPG且年齡大于等于60歲的人群，最終共納入24 665名研究對(duì)象，隨訪結(jié)束時(shí)，共有1 533人診斷T2DM。由于數(shù)據(jù)的匿名性和研究倫理在之前的研究中已經(jīng)被批準(zhǔn)，因此不需要重新申請(qǐng)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

新發(fā)T2DM的診斷定義為在隨訪期間空腹血糖大于等于7.00 mmol/L和/或患者自述患T2DM或口服T2DM藥物治療?；颊唠S訪時(shí)間的終點(diǎn)為診斷為T(mén)2DM的日期或最后一次體檢時(shí)間，并記錄這兩個(gè)時(shí)間較早的時(shí)間。

1.3 研究方法

收集研究對(duì)象的性別、年齡、身高、體重、T2DM病程、合并高血壓、T2DM家族史、是否抽煙及飲酒等一般臨床資料。體重指數(shù)(BMI)、甘油三酯-葡萄糖指數(shù)(triglyceride glucose index, TyG)、TyG-BMI計(jì)算公式[9-10]如下。

BMI=w/h2

(1)

TyG=ln(FPG·TG/2)

(2)

TyG-BMI=TyG·BMI

(3)

式中：w為體重，kg；h為身高，m；FPG為空腹血糖，mg/100 mL；TG為甘油三酯，mg/100 mL。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

為了探討不同TyG-BMI與T2DM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，根據(jù)所有參與者TyG-BMI指數(shù)的四分位值，將所有患者分為4組，即Q1、Q2、Q3和Q4組。通過(guò)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型評(píng)估TyG-BMI作為連續(xù)變量或分類(lèi)變量(Q1、Q2、Q3和Q4組)對(duì)T2DM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立影響。原始(單變量)模型僅包括TyG-BMI。模型Ⅰ根據(jù)性別和年齡進(jìn)行調(diào)整。模型Ⅱ(完全調(diào)整模型)對(duì)性別、年齡、SBP、ALT、Cr進(jìn)行調(diào)整。記錄并給出Cox回歸分析的P值和相應(yīng)的95%置信區(qū)間的風(fēng)險(xiǎn)比。采用log-rank檢驗(yàn)比較TyG-BMI四分位數(shù)組的T2DM風(fēng)險(xiǎn)，采用Kaplan-Meier曲線分析累積事件發(fā)生率?？紤]到性別和年齡潛在的混雜效應(yīng)，分析性別分層和年齡分層(臨界值為75歲)多變量Cox回歸比例風(fēng)險(xiǎn)模型，并對(duì)性別、年齡、SBP、ALT、Cr進(jìn)行調(diào)整。使用R語(yǔ)言軟件4.0.3進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

排除不符合標(biāo)準(zhǔn)的受試者后，最終分析24 665名符合條件的受試者。其中男性13 980人，女性10 685人，平均年齡(67.21±6.55)歲。在本研究中，根據(jù)隨訪結(jié)束時(shí)是否患T2DM將病人分為兩組，兩組中尿素氮、肌酐、是否飲酒無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其余均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，如表1所示。

表1 人群基線資料描述Table 1 Comparison of baseline data of the subjects

2.2 隨訪的生存分析

在平均(3.10±0.95)年的隨訪中，1 533(6.2%)人新診斷為T(mén)2DM。T2DM累積發(fā)生率Q1組為2.5% (157/6 166)，Q2組為4.6% (282/6 166)，Q3組為6.7% (414/ 6 166)，Q4組為11.0% (680/6 167)，基于TyG-BMI四分位數(shù)的Kaplan-Meier分析結(jié)果顯示Q4組的T2DM發(fā)生率明顯高于其他組，各組T2DM的發(fā)病率有明顯差別(P< 0.001)，如圖1所示。

圖1 隨訪的生存分析Fig.1 Survival analysis of follow-up

2.3 多因素分析

使用未調(diào)整的單因素模型和調(diào)整的多因素評(píng)估TyG-BMI與T2DM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。結(jié)果表明，不調(diào)整任何因素的情況下，TyG-BMI與T2DM發(fā)病率呈正相關(guān)(HR=1.014，95% CI: 1.013 ～ 1.015)，與最低1/4組相比，TyG-BMI每增加1/4，T2DM患病風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加(P<0.001)。模型I調(diào)整性別和年齡，結(jié)果表明隨著TyG-BMI的增加，T2DM的發(fā)病率逐漸上升(HR=1.033，95% CI: 1.029 ～ 1.036)。模型II在模型I的基礎(chǔ)上進(jìn)一步調(diào)整了SBP、ALT、Cr，不論TyG-BMI是作為連續(xù)變量還是四分類(lèi)變量，均表明隨著TyG-BMI的增長(zhǎng)，T2DM的發(fā)病率逐漸上升?？傊琓yG-BMI是新發(fā)T2DM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，如表2所示。

表2 TyG-BMI與T2DM的回歸分析Table 2 Cox regression of TyG-BMI and T2DM

2.4 TyG-BMI分組變量的亞組分析

根據(jù)性別(男性和女性)和年齡(< 75歲和≥ 75歲)對(duì)人群進(jìn)行亞組分析，在調(diào)整性別、年齡、SBP、ALT、Cr后(性別亞組不調(diào)整性別，年齡亞組不調(diào)整年齡)，TyG-BMI與T2DM發(fā)生相關(guān)性的亞組分析結(jié)果表明：隨著TyG-BMI組別的增加，在各亞組T2DM的發(fā)病率均增加，如表3所示。

表3 TyG-BMI分組變量根據(jù)性別和年齡的亞組分析Table 3 Subgroup analysis of TyG-BMI grouping variables by sex and age

2.5 TyG-BMI連續(xù)變量的亞組分析

根據(jù)性別(男性和女性)和年齡(< 75歲和≥ 75歲)對(duì)人群進(jìn)行分亞組分析，調(diào)整性別、年齡、SBP、ALT、Cr(性別亞組不調(diào)整性別，年齡亞組不調(diào)整年齡)，結(jié)果表明：隨著TyG-BMI組別的增加，在各亞組T2DM的發(fā)病率均增加。在不同性別和年齡的各亞組中，男性、年齡≥75歲風(fēng)險(xiǎn)更高(交互P< 0.001)，如圖2所示。

圖2 TyG-BMI連續(xù)變量的亞組分析森林圖Fig.2 Subgroup analysis of TyG-BMI as continuous variable

3 討論和結(jié)論

二次分析研究表明，在中國(guó)60歲以上的老齡健康人群中，TyG-BMI的升高與T2DM發(fā)病率的升高獨(dú)立相關(guān)(HR = 1.032; 95% CI: 1.028 ～ 1.035;P< 0.001)。與TyG-BMI指數(shù)最低四分位的個(gè)體相比，TyG-BMI指數(shù)最高四分位的研究對(duì)象T2DM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高出5.187倍(Q4vsQ1；95% CI: 3.959～6.794;P< 0.001)。此外，亞組分析結(jié)果顯示，無(wú)論性別(男性或女性)或年齡(< 75歲或≥75歲)，這種關(guān)聯(lián)都存在，提示結(jié)論是穩(wěn)定的，TyG-BMI可以用來(lái)預(yù)測(cè)老年人群的T2DM的發(fā)病率。此外，在男性個(gè)體和年齡≥75歲的人群中風(fēng)險(xiǎn)更高。

T2DM的特征是胰島β細(xì)胞功能障礙和胰島素抵抗[4]。由于抗氧化酶能力有限，胰島β細(xì)胞易受氧化應(yīng)激的影響，氧化應(yīng)激參與了T2DM的發(fā)病和進(jìn)展[11]。此外，長(zhǎng)期接觸甘油三酯也可引起胰腺β細(xì)胞功能障礙，其原因可能是游離脂肪酸水平持續(xù)升高[12]。TyG指數(shù)是一種由甘油三酯和葡萄糖計(jì)算得出的產(chǎn)物，是衡量胰島素敏感性的一種現(xiàn)成指標(biāo)[6]。新的研究表明，TyG指數(shù)可能是糖尿病前期患者的重要預(yù)后指標(biāo)，并可以獨(dú)立預(yù)測(cè)新的心腦血管不良事件[13]。也有研究證明，隨著TyG指數(shù)的增加，患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)也顯著增加，是胰島素抵抗的危險(xiǎn)標(biāo)記物[14]。因此，TyG指數(shù)在一定程度上反映了機(jī)體生理調(diào)節(jié)和代謝調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)化，與T2DM發(fā)病和進(jìn)展的可能性密切相關(guān)。但是IR與BMI有很大關(guān)系，不同BMI人群的IR程度不同，故Er等[15]于2016年首次研究TyG-BMI與IR的關(guān)系。在比較傳統(tǒng)血脂、血糖、TyG指數(shù)等相關(guān)指標(biāo)后，發(fā)現(xiàn)TyG-BMI識(shí)別IR的AUC最高。此外，近期的研究一些進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)TyG-BMI與高血壓前期和卒中密切相關(guān)[16-18]。這些結(jié)果表明，TyG-BMI作為代謝性疾病的預(yù)測(cè)指標(biāo)具有一定的價(jià)值。

將研究的人群根據(jù)TyG-BMI分成4組，分別繪制4個(gè)組的生存曲線，發(fā)現(xiàn)隨著觀察時(shí)間的延長(zhǎng)，每組未患T2DM的人數(shù)均下降，其中TyG-BMI高的組下降最快。更進(jìn)一步，不論TyG-BMI是作為連續(xù)變量還是四分類(lèi)變量，單因素和多因素分析均表明隨著TyG-BMI的增長(zhǎng)，T2DM的發(fā)病率逐漸上升。根據(jù)性別和年齡分為不同的亞組，在各個(gè)亞組中，隨著TyG-BMI的增長(zhǎng)，T2DM的發(fā)病率均呈上升趨勢(shì)，TyG-BMI對(duì)T2DM的發(fā)病率影響比較穩(wěn)定。Wang等[19]針對(duì)中國(guó)人群的一項(xiàng)關(guān)于TyG-BMI與T2DM發(fā)病率關(guān)系的研究，發(fā)現(xiàn)TyG-BMI的升高與T2DM發(fā)病率的升高正相關(guān)。但是該研究是針對(duì)所有成年人的研究，并且沒(méi)有發(fā)現(xiàn)性別與TyG-BMI的交互作用。本研究針對(duì)老年人群，發(fā)現(xiàn)了男性和年齡大于等于75歲這兩組特殊人群。身體成分和新陳代謝速度在不同的性別和年齡的人群中差異很大，男性通常肌肉質(zhì)量更高，新陳代謝更快，可能這是不同的性別TyG-BMI與T2DM發(fā)病率差異的原因[20]。隨著老年人的衰老，男性肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積的模式可能與女性不同[21]。并且老年人群的臟器功能下降，均可能對(duì)血脂代謝產(chǎn)生影響。換句話說(shuō)，年齡會(huì)影響TyG-BMI與T2DM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。這和交互作用顯示的結(jié)果是一致的。因此，TyG-BMI可能是一個(gè)很有前途的生物標(biāo)志物，用于監(jiān)測(cè)T2DM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在大于或等于75歲的男性人群中。

探討了在老年人群中TyG-BMI與T2DM之間的因果關(guān)系，提示TyG-BMI與T2DM發(fā)病率為正相關(guān)，尤其在男性和年齡大于等于75歲人群中，為老年T2DM的高危個(gè)體的早期識(shí)別提供了可靠的標(biāo)志物。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟脂肪指數(shù)對(duì)人體健康的意義重大[22]，下一步將使用血脂和內(nèi)臟脂肪指數(shù)或腰圍等來(lái)聯(lián)合預(yù)測(cè)T2DM發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)，以期獲得更好的預(yù)測(cè)模型。

研究是基于公共數(shù)據(jù)庫(kù)的二次分析，有些項(xiàng)目如身高、體重、腰圍、腹圍等原始數(shù)據(jù)無(wú)法獲得，故在統(tǒng)計(jì)分析調(diào)整混雜因素時(shí)無(wú)法納入。此外，診斷研究對(duì)象是否患T2DM僅根據(jù)一次的空腹血糖或患者自述患T2DM或使用降糖的藥物治療，沒(méi)有根據(jù)患者癥狀或復(fù)查血糖，診斷標(biāo)準(zhǔn)欠完善，有待進(jìn)一步深入研究。