彭思意，陳 勇，魏 濤，李旭英，李坤艷，胡美華

藥物臨床試驗是抗腫瘤新藥在研發(fā)階段的必經(jīng)過程，也是藥品注冊推向市場的一個重要環(huán)節(jié)。近年來，全球新藥研發(fā)迅猛發(fā)展，抗腫瘤新藥不斷涌現(xiàn)，促使抗腫瘤藥物臨床試驗進入快速發(fā)展階段[1-3]。據(jù)中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺顯示，Ⅰ期腫瘤臨床試驗是增長率最高的臨床試驗，增長率達40.07%。Ⅰ期臨床試驗是藥物首次進入人體的試驗，這類藥物耐受性和安全性是未知的，加之腫瘤臨床試驗的受試者是腫瘤病人，大多病人處于疾病晚期，較其他藥物試驗更加復雜，研究人員必須進行充分的風險評估和管理，以保證受試者的用藥安全[4-5]。有學者從整體化質量管理的角度出發(fā)，提出抗腫瘤藥物Ⅰ期臨床試驗全員參與、早期介入和全程優(yōu)化的質量管理理念，充分肯定了研究護士在質量管理中的重要作用[6]。研究護士工作范圍涉及臨床試驗的各個方面，包括為受試者提供護理關懷、維護受試者的權益、協(xié)調和執(zhí)行試驗計劃、確保數(shù)據(jù)的準確性和完整性等，在臨床試驗質量管理中擔任重要角色[7-8]。而目前尚未見有關以護士為主導的多學科團隊全員參與臨床試驗質量管理的報道。我院于2017年正式建立了早期臨床研究中心(以下簡稱Ⅰ期病房)，構建了以護士為主導的抗腫瘤藥物Ⅰ期臨床試驗全程化管理模式，取得了較好的臨床成效，現(xiàn)報告如下。

1 以護士為主導的抗腫瘤藥物Ⅰ期臨床試驗全程化管理模式構建

1.1 問題分析 Ⅰ期病房成立之前，我院的Ⅰ期臨床試驗管理方面存在以下問題。①Ⅰ期臨床試驗與Ⅱ～Ⅳ期臨床試驗同在臨床科室開展，臨床研究護士由臨床護士兼職，缺乏專業(yè)的管理團隊；②兼職研究護士臨床工作相對繁重，工作更側重于受試者用藥依從性及樣本采集，而無法全程關注受試者藥物不良事件(adverse event,AE)的發(fā)生并及時記錄以及上報，護理缺乏整體性；③兼職研究護士通常只負責受試者本次周期的給藥及護理，受試者居家期間，大部分是由研究協(xié)調員(CRC)追蹤隨訪，受試者管理缺乏延續(xù)性；④大多數(shù)臨床科室的兼職研究護士僅限于藥物臨床試驗質量管理規(guī)范(GCP)基礎培訓，缺乏系統(tǒng)的研究護士崗位培訓；⑤兼職研究護士崗位職責不清晰，工作量無法準確量化，護士工作積極性低。

1.2 全程化管理模式的構建 針對上述問題，我科成立后進行了相應改進，構建了以護士為主導的抗腫瘤藥物Ⅰ期臨床試驗全程化管理方案，具體如下。項目啟動前，護士長按照抗腫瘤藥物類型將項目分配給一名研究護士，將其作為此項目的質量控制(質控)護士，負責與臨床監(jiān)查員(CRA)溝通試驗方案、制作操作流程表，審核原始表格、試驗藥品、設備、物資以及培訓相關人員，完成以上工作后，項目才可啟動。受試者知情同意后，到Ⅰ期病房進行篩選期檢查，檢查結果符合方案要求后，護士則為其進行住院預約登記，制訂用藥計劃以及確定下次返院訪視時間，在CRC協(xié)助下全程追蹤受試者AE發(fā)生情況，直至病人完成所有周期治療或出組。對用藥過程中發(fā)生AE的受試者及時上報并積極處理，必要時迅速轉介重癥監(jiān)護室(ICU)。項目結束后，由質控護士整理試驗數(shù)據(jù)，總結反饋本試驗中出現(xiàn)的問題及可避免的潛在風險。具體流程如圖1所示。

圖1 抗腫瘤藥物Ⅰ期臨床試驗病房全過程管理流程

1.3 建立以護士為主導的多學科管理團隊 病房組建了Ⅰ期臨床試驗多學科管理團隊，包括8名研究醫(yī)生、9名研究護士、2名藥師、CRC若干名、1名心理咨詢師、1名營養(yǎng)治療師。其中，護士長任組長；研究醫(yī)生負責篩選病人，管理在院及門診隨訪的受試者；藥師負責用藥安全指導；CRC協(xié)助護士記錄試驗數(shù)據(jù)、一對一聯(lián)絡病人與申辦方；心理咨詢師負責腫瘤受試者的心理疏導；營養(yǎng)治療師負責針對有營養(yǎng)不良風險的受試者提供個性化飲食方案；研究護士則在團隊成員的配合下，保障受試者從篩選評估、入院給藥、標本采集、藥品管理、AE觀察、出院后隨訪到試驗結束出組等階段的工作高效有序地完成。

1.4 早期臨床研究中心專職研究護士崗位資質要求及崗位職責 資質要求：①通過崗位競聘取得研究護士崗位資質，護師及以上職稱；②參加藥物臨床試驗管理規(guī)范(GCP)培訓，取得國家級及以上級別GCP培訓合格證書；③從事臨床研究工作2年以上；④取得早期臨床研究中心科內資質評估認證，能夠準確評估受試者狀況并進行專業(yè)的判斷。崗位職責：①能與病人進行專業(yè)且有效的知情同意溝通及護理評估；②制訂臨床試驗用藥及護理計劃；③收集、錄入、整理受試者標本和信息；④管理臨床試驗環(huán)境、藥物、設備、樣本；⑤健康教育，保護受試者利益；⑥追蹤隨訪，記錄病人用藥反應、疾病發(fā)展情況，給予用藥指導。

2 以護士為主導的抗腫瘤藥物Ⅰ期臨床試驗全程化管理模式的臨床實施

2.1 篩選階段 Ⅰ期病房作為平臺科室，其受試者主要來源于臨床科室住院的腫瘤病人，也有少部分來源于申辦方招募、門診及線上診室。受試者到病房后，由研究護士協(xié)助其完成篩選期的所有檢查，待檢查結果符合方案納入與排除標準后，允許受試者入組。若篩選時遇到問題，例如受試者未到達藥物洗脫期、存在方案不允許的合并用藥、血壓/血糖控制不佳等，研究護士會與醫(yī)生溝通，對受試者進行相應指導，待病人條件符合后，在方案允許的情況下重新進行核查，保障受試者不會因誤納、檢驗檢查結果評價不全等方案偏離及違背情況出現(xiàn)而導致受試者被迫退出試驗。

2.2 預約階段 受試者確認入組后，分管該受試者的研究護士結合試驗方案、試驗藥品到位情況、需住院天數(shù)、受試者的一般情況以及其需求進行住院日期和床位的預約，在不延誤受試者治療和確保其安全的前提下，盡量縮短受試者等待時間。在受試者完成本周期的治療后，負責該受試者的研究護士會按照方案，對其返院進行訪視和下周期給藥的日期做好預約登記，依托CRC和信息化技術做好一對一的精準日程預約和日期提醒，以期降低受試者因停藥導致疾病進展或停藥時間達到或超出方案規(guī)定時限而被迫出組的風險。

2.3 辦理入院 ①病情評估：住院當天，醫(yī)護人員對受試者進行入院評估，確認受試者知情并可行臨床試驗用藥后，辦理入院。②制作臨床試驗操作流程表：研究護士會在受試者入院當天與該項目CRC再次核對受試者本次住院治療期間的試驗操作流程表并打印出來，流程表會詳細顯示根據(jù)試驗方案該受試者整個住院期間需要做的治療與操作，包括采血、大小便收集、心電圖、給藥、生命體征等時間和窗口，以及試驗操作的注意事項、標本處理方法等，確保試驗過程清晰可行，避免發(fā)生因護士漏做操作而引起的方案違背。③飲食要求與輸液通路的選擇：入住后，研究護士會與受試者交代試驗方案流程與注意事項，口服藥受試者將會被強調其飲食要求，需要定時禁食禁飲；對于注射藥受試者，由具有靜脈治療專科證書的研究護士和醫(yī)生共同評估病人試驗方案、用藥周期、病人自身血管情況，與病人共同選擇最優(yōu)輸液工具[9-10]，保證腫瘤試驗藥物的安全輸注。④復核審方模式：醫(yī)囑審核采用“醫(yī)師+護士+項目管理員”的復核審方模式，醫(yī)生開具醫(yī)囑和處方后，由護士核對、項目管理員復審通過，CRC才能去藥房領藥，藥品取回病房后，由研究護士與CRC再次核對后按藥品儲存要求保存至病房的衛(wèi)星藥房，以備受試者使用。

2.4 用藥階段 ①責任制整體護理：我院Ⅰ期病房采用的是責任制整體護理模式，責任護士對受試者進行全程管理，包括治療前評估、血管通道護理、安全給藥、收集標本、觀察藥物不良反應及處理、癥狀管理、全程健康教育和延續(xù)護理等。②藥物的閉環(huán)管理：治療期間，病房研究護士均需嚴格遵守試驗藥物的閉環(huán)管理，從取藥、接收、配制、核對、輸注到廢棄物處理、藥物回收，均詳細記錄在臨床試驗原始表格和科室臺賬上，實現(xiàn)了Ⅰ期病房治療信息和藥品信息的全程可追溯性。③多學科團隊管理藥物不良反應：多學科團隊管理臨床相關不良事件是臨床上較為常見的行之有效的做法[11-12]。病房護士發(fā)現(xiàn)病人出現(xiàn)AE或其他特殊情況，會及時告知醫(yī)生，同時上報倫理、申辦方、醫(yī)學部、藥學部，病房會啟動多學科聯(lián)合(MDT)診療模式，由研究醫(yī)生對病人疾病進行判斷，制訂治療方案，評價治療效果；由護士對病人進行癥狀的評估管理，減輕病人痛苦；由申辦方及臨床藥師共同對受試者藥物使用進行合理化的評估，并采取方案允許范圍內的干預措施；面對心理壓力大的受試者，由專業(yè)的心理咨詢師對其進行心理疏導，保證治療的連續(xù)性。④綠色急救通道：我院重癥監(jiān)護室(ICU)與Ⅰ期病房之間開通了緊急綠色通道。當護士發(fā)現(xiàn)有病情危急的受試者需轉入ICU進行治療時，啟動一鍵報警按鈕，會有保衛(wèi)科人員3 min內趕到病房，協(xié)助醫(yī)護人員進行受試者轉運，保證受試者能快速地轉入ICU治療，確保了腫瘤受試者的診療安全[13]。

2.5 隨訪階段 ①癥狀預警：研究護士在藥物臨床試驗多學科團隊中具有多重作用，是教育者、管理者、護理者，還是研究者與受試者之間協(xié)調、溝通的橋梁[14-15]?？鼓[瘤藥物Ⅰ期臨床試驗較普通的腫瘤治療更為復雜，受試者的AE難以預測，早期識別和管理藥物相關并發(fā)癥是預防住院、降低AE發(fā)生率、防止治療中斷和維持研究藥物劑量的關鍵[16]。研究護士通過加強與受試者的溝通，結合用藥過程中出現(xiàn)的AE，借助醫(yī)院延續(xù)護理平臺、CRC的協(xié)助及病人日記卡進行充分癥狀預警，將受試者居家期間出現(xiàn)的癥狀實時反饋給研究醫(yī)生、藥師以及申辦方，進行有針對性的專項指導。②院內多部門聯(lián)動：病房加強了與醫(yī)院相關部門的聯(lián)動，必要時對病人進行院內或院外轉介。除此之外，我們還依托醫(yī)院?？崎T診的資源，為居家的受試者提供血管通道、造口、傷口以及營養(yǎng)、心理等全方位專科護理服務。

2.6 試驗結束 受試者完成全部周期治療或疾病進展出組后，護士長會組織研究護士對該項試驗的結果進行集體研討，并結合試驗各階段中出現(xiàn)的問題探索解決方案，進一步完善病房的管理流程。

3 效果評價

自2017年Ⅰ期病房建立以來，2017年—2022年病房臨床研究工作運行良好，能準確、高效地開展高質量的臨床試驗，及時與臨床科室對接，最大限度地減輕了腫瘤受試者的焦慮，提高了受試者安全感及治療信心。2016年全院Ⅰ期臨床試驗方案違背率為14.69%，成立Ⅰ期病房后方案違背率保持在可控范圍內，受試者護理不良事件及脫落率逐年降低，受試者滿意度逐年提高。5年來Ⅰ期病房共承接項目241項，在研項目146項，共入組受試者1 391例，總訪視量為14 842例次，完成了279種試驗藥品的5 736次發(fā)放、回收及記錄。見表1。

表1 2016年—2022年Ⅰ期病房工作相關指標

4 體會與思考

4.1 借助“互聯(lián)網(wǎng)+”平臺開展多途徑全程健康教育 利用互聯(lián)網(wǎng)平臺來加強病人的自我管理是目前臨床上較為常見的教育途徑[17-18]。Ⅰ期病房的工作需要護士嚴格按照試驗方案給藥、采血、送檢等，這也需要受試者或家屬具備一定的管理能力，配合醫(yī)護人員共同完成試驗。賦權是目前臨床上較為常見的健康教育方式[19-20]。Ⅰ期病房實行全程健康教育與賦權激勵教育模式，護士會為受試者及家屬提供全程的臨床試驗知識及建議，會和受試者共同制訂治療計劃，發(fā)放日記卡、記錄手冊及日程安排表，在不違背方案的前提下充分滿足受試者的需求，消除受試者對臨床試驗的恐懼與排斥心理，促使受試者養(yǎng)成良好的行為習慣，提高其自我效能，提升依從性。為了保證健康教育的效果，護士會結合不同治療階段受試者臨床試驗知識掌握的情況以及他們的需求，進行全程、有針對性的健康教育。①預約階段：研究護士會對受試者進行簡單的健康教育，比如介紹參加試驗的要求，試驗藥物、藥物不良反應以及受試者的權利與義務等，讓病人對臨床試驗有初步的了解。②首次治療階段：也是Ⅰ期藥物試驗的重要階段，需要密集采血或生命體征監(jiān)測，此階段研究護士會針對治療前、中、后進行分階段、有重點地對試驗流程、飲食要求、AE觀察和自身感受等進行個體化的健康教育，發(fā)揮受試者能動性，提高其參與感。③再次治療階段：護士會通過延續(xù)護理平臺與居家受試者保持聯(lián)絡以及預約下次治療，保證受試者居家安全，優(yōu)化其治療流程，提高其滿意度。而為了滿足不同受試者的需求，病房豐富了護理健康教育的方式，包括視頻、手冊、展板、微信公眾平臺宣教以及一對一個性化指導，很大程度提高了受試者健康教育的有效率、知曉率，改善了受試者的生活質量。

4.2 提升研究護士專業(yè)能力，降低方案違背率，增強對受試者的安全管理 以護士為主導的Ⅰ期臨床試驗全程化管理將護理專業(yè)與臨床醫(yī)學、藥學等專業(yè)緊密結合。病房護士除參加GCP培訓以外，護士長還會安排每月2次針對護理人員的藥物臨床試驗政策解讀、法律法規(guī)和倫理的培訓。研究護士是藥物臨床試驗中的一線研究者[21]，不僅要負責試驗藥品的保存、配制，還是給藥的直接執(zhí)行者、用藥指導者、藥物不良反應的觀察者。病房每季度會聯(lián)合申辦方、藥學部、主要研究醫(yī)生對臨床試驗藥品作用機制、藥品保存、藥品配制技巧、藥品配伍禁忌、用藥安全及其不良反應風險預警等內容進行討論學習，幫助護士更新抗腫瘤新藥知識，提高其用藥水平。醫(yī)護人員每日會一同對前1 d發(fā)生藥物不良反應的受試者進行個案分析并對其所在的試驗方案進行學習和解讀，通過這樣的一種復盤式學習與反思方法來更好地觀察、處理和追蹤AE。

除此之外，Ⅰ期病房的研究護士需學習腫瘤護理、靜脈管理、傷口造口護理等專科知識，推動科內專項護理技能規(guī)范化，更好地為受試者提供優(yōu)質服務。同時，護士長會定期通過情景模擬演練來對護士進行急救培訓，提高其急救技術水平，最大限度保障受試者的安全。

4.3 強化質量控制與持續(xù)改進，不斷優(yōu)化管理流程 為了全面保證抗腫瘤藥物臨床試驗護理質量，Ⅰ期病房在“護理部-大科護士長-護士長”三級護理質控體系下實行科內逐級質控。根據(jù)醫(yī)院、科室相關規(guī)章制度以及研究護士的核心能力制定了Ⅰ期病房護理質量評價標準和科內逐級質控制度，建立病房質控記錄表和護理人員考核記錄本。在護士長的統(tǒng)籌管理下，由質控小組負責對科內護理工作進行日常檢查記錄，每月進行質控小結并考核備案，將考核結果與護士績效掛鉤，減少方案偏離和護理差錯的發(fā)生，提高藥物臨床試驗護理管理質量的同時，最大限度保障受試者的安全。

5 小結

抗腫瘤藥物Ⅰ期臨床試驗對發(fā)展癌癥內科治療至關重要。近年來，開展藥物臨床試驗和在三級醫(yī)療機構設立研究型病房逐漸得到社會和政府重視，各醫(yī)療機構為保障臨床試驗受試者安全和項目質量相繼設置了專職臨床研究護理崗位，探索臨床試驗護理服務與管理新模式。我院Ⅰ期病房診療模式是在不斷探索、學習、實踐、改進過程中形成的，在實踐過程中取得了顯著成效，可推廣至其他醫(yī)院。