張越強，劉凡凡，陳還珍

心力衰竭是各種心血管疾病的嚴重和終末階段，死亡率高于部分惡性腫瘤[1]，已經(jīng)成為21世紀心血管學科面臨的嚴峻挑戰(zhàn)之一。本研究對沙庫巴曲纈沙坦(ARNI)在心力衰竭及急性心肌梗死中的最新應(yīng)用研究進行綜述，為臨床治療提供思路。

1 ARNI在急性失代償性心力衰竭(ADHF)中的應(yīng)用

ARNI是目前治療心力衰竭的突破性藥物，多項臨床研究證實其可改善癥狀、改善預(yù)后，降低死亡率[2]。急性心力衰竭是指各種原因引起的伴有心輸出量減少、組織低灌注、肺毛細血管楔壓增高和組織充血的臨床綜合征，ADHF是急性心力衰竭最常見的臨床表型，具有較高的死亡率，嚴重威脅病人的生命安全[3]；慢性心力衰竭的急性失代償占急性心力衰竭住院病人的60%～70%，射血分數(shù)降低的病人更容易出現(xiàn)慢性心力衰竭[4]，并且因ADHF入院是慢性心力衰竭病人再入院和出院后死亡的強預(yù)測因子，ADHF后1年再住院和死亡的風險分別為56%和24%[5]。所以，對這些病人進行鑒別和適當管理對于改善預(yù)后至關(guān)重要。

PIONEER-HF實驗研究評價住院期間ADHF病人血流動力學穩(wěn)定后應(yīng)用ARNI的安全性、耐受性及療效，結(jié)果顯示，治療8周后，ARNI比依那普利能更快、更顯著地降低心力衰竭嚴重程度和氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平，降幅高達29%；短期內(nèi)即可顯著降低46%的嚴重臨床結(jié)局終點風險；并且兩組不良反應(yīng)的發(fā)生率無顯著差異[6]。為了尋找ARNI治療ADHF的最佳使用時間，TRANSITION實驗研究隨機納入射血分數(shù)下降的ADHF病人1 002例，隨機分配出院前組(在血流動力學穩(wěn)定后≥24 h)或出院后組(在出院后1～14 d)啟用ARNI，治療10周，治療期間可根據(jù)臨床情況選擇合適的起始劑量或調(diào)整劑量，研究顯示兩組達主要終點和次要終點的病人比例相當；ADHF住院后穩(wěn)定的射血分數(shù)降低心力衰竭(HFrEF)病人中有50%在10周內(nèi)達到ARNI的目標劑量；在第10周86%的病人持續(xù)使用ARNI(任何劑量)達2周以上；并且兩組不良事件發(fā)生率和因不良事件停用ARNI發(fā)生率相似[7]。為了進一步探討應(yīng)用ARNI治療時機，Wachter等[8]研究發(fā)現(xiàn)，住院后血流動力學穩(wěn)定的ADHF病人，在院內(nèi)開始并繼續(xù)使用ARNI展示出更好的短期和遠期益處，而且在住院早期啟用的病人NT-proBNP水平比出院時較基礎(chǔ)值降低28%，而出院后才啟用的病人NT-proBNP水平較基礎(chǔ)值變化不明顯，這提示住院早期起始啟用ARNI效果更佳。Pascual-figal等[9]研究發(fā)現(xiàn)，在住院啟用ARNI的病人中，出院時NT-proBNP降低了28%，并且有46%的病人NT-proBNP獲得良好反應(yīng)率，相比之下，出院后啟用的病人NT-proBNP僅降低4%，并且僅有18%的病人NT-proBNP獲得良好反應(yīng)率；在隨后治療中，住院時啟用ARNI病人NT-proBNP的降低更優(yōu)，并且有較好的緩解率；第4周NT-proBNP的降低有可能降低第1次心力衰竭、再住院或心血管死亡的風險；如果病人ARNI開始劑量≥100 mg(沙庫巴曲49 mg，纈沙坦51 mg)，每日2次，較高的NT-proBNP基線、較低的血清肌酐基線、新發(fā)心力衰竭、無心房顫動、起始應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體阻斷劑(ARB)及無心肌梗死等情況，可能是應(yīng)用ARNI治療4周有利反應(yīng)的預(yù)測因子。Acanfora等[10]研究發(fā)現(xiàn)：血流動力學穩(wěn)定后服用ARNI治療4周后，與基線相比，運動能力和相對淋巴細胞計數(shù)明顯增加，NT-proBNP和超敏C反應(yīng)蛋白明顯下降，并且NT-proBNP和相對淋巴細胞計數(shù)可獨立預(yù)測6 min步行試驗(6MWT)，從而反映病人心功能情況。司金萍等[11]研究選取因ADHF住院的病人199例，血流動力學穩(wěn)定后根據(jù)早期用藥情況分為ARNI組(92例)和ACEI組(107例)，其中納入新診斷心力衰竭61例，分為ARNI組(30例)和ACEI組(31例)，結(jié)果顯示ARNI組左室射血分數(shù)(LVEF)提高≥5%，LVEF恢復(fù)正常病人的比例、左室舒張末內(nèi)徑(LVEDD)縮小≥10 mm病人的比例明顯高于ACEI組，并且ARNI組病人心力衰竭再入院、全因死亡的風險也小于ACEI組，表明ADHF入院病人血流動力學穩(wěn)定后早期應(yīng)用ARNI可明顯改善左心室重構(gòu)和心功能，且對于入院時新診斷心力衰竭病人起始應(yīng)用ARNI治療也可明顯改善左心室重構(gòu)和心功能。徐志偉等[12]的研究也獲得相似結(jié)果，血流動力學穩(wěn)定后，接受ARNI治療，病人NT-proBNP、左室舒張末內(nèi)徑3個月即得到改善，6個月時效果更顯著。以上研究均表明血流動力學穩(wěn)定后，早期啟用ARNI可明顯改善左心室重構(gòu)和心功能，并且隨著時間的延長，獲益越明顯。

2 ARNI在急性心肌梗死(AMI)中的應(yīng)用

AMI是目前心血管疾病病人死亡的主要原因，且近年來我國AMI的發(fā)生率和病死率呈現(xiàn)快速上升的趨勢，是目前威脅人類生命健康最嚴重的疾病之一[13]。AMI發(fā)生后炎癥系統(tǒng)級聯(lián)活化，心臟梗死區(qū)室壁變薄伸長，梗死區(qū)膨脹、非梗死區(qū)心肌肥大，3～5 d后成纖維細胞高表達及心室、心房瘢痕沉積進展，轉(zhuǎn)而交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)代償性激活發(fā)生病理重構(gòu)[14]。ARNI可以抑制某些炎性因子和SNS及RAAS的激活，從而發(fā)揮抑制心肌重構(gòu)的作用。Von等[15]研究顯示，大鼠心肌梗死后1周，給予ARNI治療4周后可以減輕大鼠的心功能不全、心肌纖維化和重塑，并在一定程度上減輕腎功能下降程度，其細胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)ARNI的雙重抑制機制可以增強纈沙坦抑制肥大及纖維化的作用，提示ARNI可能會促進梗死后心肌早期血管生成、改善心肌灌注并且抑制心肌重構(gòu)。Kompa等[16]實驗顯示，心肌梗死后大鼠應(yīng)用ARNI比培哚普利更能改善LVEF和收縮期末壓力-體積關(guān)系、降低心肌梗死后肺重量和左室充盈壓力，降低心肌組織心房鈉尿肽(ANP)、β肌凝蛋白重鏈基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制物的基因表達，減少肥厚標志物ANP和主要組織相容性復(fù)合體(MHC)的基因表達，降低心肌基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-2(TIMP2)基因表達，并有可能降低Ⅰ型膠原的水平，從而抑制甚至逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)。Pfau等[17]研究發(fā)現(xiàn)，大鼠心肌梗死后應(yīng)用ARNI可減弱左室進行性擴張，預(yù)防間質(zhì)纖維化，降低遠側(cè)心肌結(jié)締組織生長因子(CTGF)表達，并且在心肌梗死邊界區(qū)，能降低肥厚標志物，降低心肌細胞大小和增加血管內(nèi)皮生長因子A(VEGFA)表達，因此ARNI能限制遠端和邊緣區(qū)的重構(gòu)、增加梗死灶的灌注。還有研究發(fā)現(xiàn)，大鼠心肌梗死后應(yīng)用ARNI治療4周不僅可以改善心肌重構(gòu)，并且能夠降低室性心律失常的發(fā)生，這可能與交感神經(jīng)重塑減弱、心臟纖維化的改善以及間隙連接蛋白43(Cx43)表達的調(diào)節(jié)有關(guān)[18]。Torrado等[19]研究兔心肌梗死模擬(45 min缺血)后接受不同藥物的治療，一方面與安慰劑相比，ARNI和纈沙坦均能顯著降低梗死面積和血漿肌鈣蛋白水平；但只有ARNI在心肌梗死后72 h保留了左室射血分數(shù)；在HFrEF治療中，ARNI在治療后2周就觀察到LVEF的改善，這種改善持續(xù)整個研究期間；ARNI和纈沙坦均減弱了心肌梗死后LVEF的下降，但前者提供了更好的功能保護，并且使用ARNI治療中觀察到的功能改善與左心室瘢痕大小顯著減小是平行的，表明ARNI可減輕梗死后不良的心室重塑，并保留兔的收縮功能。有研究將雄鼠結(jié)扎左前降支，誘導心肌梗死后分別給予ARNI、貝那普利或兩藥物聯(lián)合治療4周，實驗顯示與ARNI或貝那普利相比，聯(lián)合治療組降壓作用最強，增加射血分數(shù)(EF)、左心室短軸縮短率(FS)和心排血出量，降低NT-proBNP的效果更加明顯，并且左心室纖維化區(qū)域受到的抑制更明顯，轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)水平也較低，表明ARNI聯(lián)合貝那普利對小鼠AMI后心力衰竭和心肌纖維化有較好的調(diào)節(jié)作用，并對部分炎癥指標有影響[20]。以上研究顯示，AMI后使用ARNI治療可減少心肌肥厚和纖維化，從而抑制甚至逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)，發(fā)揮更好的心臟保護作用。

3 ARNI在心肌梗死后心力衰竭中的應(yīng)用

PARADISE-SWEDEHEART實驗研究結(jié)果顯示，心肌梗死后心力衰竭發(fā)生非常普遍，心肌梗死后心力衰竭發(fā)生率為13%～32%，其中有急性心力衰竭癥狀或射血分數(shù)<50%的病人高達32%，而且心肌梗死后心力衰竭病人死亡風險或心力衰竭再住院風險明顯升高；若合并其他危險因素，則預(yù)后更差，且不良預(yù)后風險隨危險因素的增加而上升，亟需引起臨床高度重視[21]。研究顯示，在首次AMI中存活下來的病人，5年內(nèi)進展成為慢性心力衰竭的比例高達75%[22]；加拿大研究表明，在首次嚴重心肌梗死后5年，女性要比男性心力衰竭或死亡風險高20%[23]，并且即使行經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(PCI)再灌注治療，仍有30%的病人術(shù)后6個月發(fā)生不良的心臟重構(gòu)；而發(fā)生心臟重構(gòu)的PCI術(shù)后病人，5年心力衰竭住院率和死亡率顯著增加，明顯高于未合并心臟重構(gòu)的病人[24]。心肌梗死后，致命及非致命性缺血事件的風險仍在持續(xù)增加[25]。逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)可顯著降低心力衰竭病人死亡率達68%[26]，逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)是改善心力衰竭預(yù)后的關(guān)鍵。PARADIGM-HF實驗研究亞組分析顯示，ARNI可顯著降低心肌梗死后冠狀動脈復(fù)合終點和心力衰竭住院風險[27]?！都毙孕募」Ｋ篮笮氖抑貥?gòu)防治專家共識》表示，ARNI在改善心臟結(jié)構(gòu)和功能及逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)方面均顯著優(yōu)于ACEI或ARB，還可延緩電重構(gòu)的發(fā)生[28]?！?020心肌梗死后心力衰竭防治專家共識》[29]指出，對于心肌梗死后急性或慢性心力衰竭，在血流動力學穩(wěn)定后，應(yīng)盡早啟用ARNI替代ACEI或ARB治療，2～4周劑量倍增1次直至達到每次200 mg，每日2次的目標劑量(I類，B級)。

段小春等[30]研究納入AMI后PCI治療的HFrEF病人98例，觀察組應(yīng)用ARNI連續(xù)治療6個月，結(jié)果顯示觀察組心功能、6MWT改善情況均優(yōu)于對照組，并且NT-proBNP水平、平均住院時間及再住院率均明顯降低，表明ARNI能安全有效地改善AMI后HFrEF病人的心功能狀況，提高運動耐力和生活質(zhì)量。東洋等[31]選取急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)急診PCI術(shù)后合并心力衰竭病人80例，結(jié)果顯示出院前1 d，兩組的NT-proBNP水平明顯低于給藥前1 d，且觀察組降低更加明顯；出院后3個月、6個月，兩組的LVEDD低于給藥前1 d、LVEF高于給藥前1 d，且觀察組的改善優(yōu)于常規(guī)組，表明ARNI對STEMI急診PCI術(shù)后合并心力衰竭病人的治療效果優(yōu)于依那普利，且盡早應(yīng)用ARNI使病人獲益更多。史忠良等[32]研究發(fā)現(xiàn)，隨著ARNI治療時間的延長，病人的LVEF、LVEDD均有改善，且NT-proBNP水平明顯降低；病人在第7天、3個月、6個月、1年時NT-proBNP水平、LVEDD均有所下降，LVEF改善，這些結(jié)果均優(yōu)于使用培哚普利治療，并且ARNI可以進一步改善AMI后心功能不全，明顯降低病人的再住院風險。楊紅等[33]研究發(fā)現(xiàn)，ARNI對老年病人同樣效果較好，較纈沙坦更能減少老年人AMI后慢性心力衰竭的發(fā)生，改善AMI后心力衰竭病人的左心功能，減少因心力衰竭的再入院。上述研究提示，ARNI輔助治療AMI后心力衰竭的病人，可提高療效，改善病人心功能及左室重構(gòu)，減少病人再住院。

4 小結(jié)與展望

本研究著重介紹了ARNI對于急性心力衰竭治療的優(yōu)勢，在用藥時機方面，盡早使用ARNI顯示出更好的短期和遠期益處；用藥時間方面，隨著使用ARNI的時間延長，病人的心功能收益越明顯，在血流動力學穩(wěn)定后，盡早及長期使用ARNI，從而更好延緩甚至逆轉(zhuǎn)血管的病變及心臟的重塑。近年來，已有一些研究證明ARNI對于急性心力衰竭的治療是有益的。研究顯示，在住院的AMI病人中，急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)占比正逐年升高，達60%～80%，而STEMI的占比逐漸下降[34]，但對于NSTEMI后心力衰竭使用ARNI的研究較少，并且ARNI對于預(yù)防心肌梗死后心力衰竭發(fā)生的研究仍較少。一項研究ARNI是否能減少AMI后心力衰竭病人心血管死亡、因心力衰竭再入院和新發(fā)心力衰竭發(fā)生率的研究(PARADISE-MI)正在進行中，截至目前尚未公布結(jié)果，這將確立ARNI在預(yù)防AMI后心力衰竭發(fā)生的作用。并且ARNI對合并心律失常、糖尿病、肝功能損傷、慢性腎病等疾病的病人也有獲益，但這些需要仍更多的臨床研究予以證明。ARNI將為心血管疾病及其相關(guān)并發(fā)癥的治療帶來更多的選擇。