周婉婷，戴銘

廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530001

1 藥理作用

1.1 抗腫瘤作用

1.1.1 調(diào)控腫瘤細胞生物學(xué)行為腫瘤細胞生物學(xué)行為對腫瘤生長發(fā)展起重要作用，大黃蟲丸具有調(diào)控腫瘤細胞生物學(xué)行為的作用，進而抑制腫瘤生長。Survivin是細胞凋亡抑制因子家族的成員，能促進細胞增殖并抑制細胞凋亡，并且Survivin過量表達與腫瘤的發(fā)生有關(guān)[2]。因此，抑制Survivin的表達可以抑制腫瘤的生長。艾華等[3]實驗觀察發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸能下調(diào)腫瘤細胞中Survinvin的表達，誘導(dǎo)腫瘤細胞的凋亡，從而抑制腫瘤的生長。Ni Z H等[4]研究證明，大黃蟲丸可以下調(diào)肝癌細胞中氧化磷酸化關(guān)鍵酶的表達，降低細胞內(nèi)的三磷酸腺苷水平，從而抑制腫瘤細胞生長。曹曉靖[5]研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性骨髓纖維化的發(fā)病機制多與JAK/STAT突變有關(guān)，提示原發(fā)性骨髓纖維化的發(fā)病與JAK/STAT信號通路失調(diào)有密切關(guān)系，大黃蟲丸可以通過影響JAK/STAT生物學(xué)信號通路起治療作用。舒琦瑾等[6]發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸對腫瘤有明顯的抑制作用，可延長荷瘤小鼠的生存期，作用機制可能與下調(diào)環(huán)氧酶2蛋白表達有關(guān)。

1.1.2 抗腫瘤免疫應(yīng)答腫瘤的發(fā)生與機體自身的免疫功能密切相關(guān)，大黃蟲丸可以通過各種途徑有效抗腫瘤免疫應(yīng)答，從而達到抑制腫瘤增殖、生長的目的。免疫系統(tǒng)通過細胞和體液調(diào)節(jié)來監(jiān)測腫瘤細胞，一旦機體免疫功能失調(diào)或降低，免疫系統(tǒng)清除腫瘤細胞的能力就會下降，從而出現(xiàn)逃逸現(xiàn)象，形成腫瘤。Wu L等[7]研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟲抑制調(diào)節(jié)性t細胞的分化，影響肝細胞癌患者的免疫系統(tǒng)。曹慧慧[8]發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸可以有效抑制腫瘤生長。李娟[9]研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸通過上調(diào)小鼠免疫指標血清白細胞介素-2(interleukin-2，IL-2)表達，調(diào)節(jié)免疫狀態(tài)，抑制腫瘤增長。張瑞卿[10]研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸可提高腫瘤小鼠血清中IL-2含量，降低小鼠脾組織CD4+CD25+Foxp3+Treg占CD4+T細胞的比例及Foxp3基因表達，進而抑制腫瘤生長。戴朝明等[11]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)大黃蟲丸治療后，兩組患者血清CD4+、CD4+/CD8+、CD3+等指標均明顯升高，免疫功能得到有效改善。

1.1.3 改善外周血環(huán)境炎癥的促腫瘤作用已得到證實，包括促進癌細胞的增殖和存活，促進血管生成和轉(zhuǎn)移等。Tian-Tian C等[12]實驗研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤大鼠經(jīng)過大黃蟲丸治療后，外周血和脾臟中輔助性T細胞1(T helper 1，Th1)細胞上升，并且分泌更多的γ-干擾素(interferon-γ，IFN-γ)來激活CD8+T細胞，輔助性T細胞的產(chǎn)生受到抑制，從而抑制肝癌的發(fā)展。戴國梁等[13]研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸可顯著降低結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌小鼠血清中 IL-1β 和IL-18的水平。張云等[14]研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸能顯著降低荷瘤小鼠外周血IL-4含量，調(diào)節(jié)Thl/Th2細胞失衡，進而發(fā)揮抑瘤作用。

1.2 抗組織纖維化于亞男等[15]研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸可逆轉(zhuǎn)肝纖維化大鼠的肝損傷。呂小燕等[16]研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸能夠減輕肝纖維化小鼠肝組織纖維增生程度。Wu L J等[17]研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸可以降低肺纖維化小鼠血清中的腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、IL-6、IL-1β 和羥脯氨酸(hydroxyproline，HYP)水平，降低肺組織中轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)、α平滑肌肌動蛋白(α-smooth muscle actin，α-SMA)、Smad2 mRNA和Smad3 mRNA蛋白水平，同時提高Smad7蛋白水平，從而減輕肺纖維化。蔣鋒利等[18]、Gong Z等[19]研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸通過抑制磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B通路、抑制細胞外基質(zhì)的形成和免疫細胞的浸潤達到抗纖維化的作用。蔣鋒利等[20]研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸通過不同程度下調(diào)TGF-β1介導(dǎo)的RhoA/ROCK1信號通路減輕A549細胞上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，起到抗纖維化作用。劉倩[21]研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸能顯著改善腎纖維化程度。李軍娜[22]實驗發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸可以改善腎間質(zhì)纖維化，其機制可能是通過降低纖維黏連蛋白(fibronectin，F(xiàn)N)、α平滑肌肌動蛋白的高表達，下調(diào)p38MAPK信號通路中的p-p38MAPK、TGF-β1表達，進而減少細胞外基質(zhì)過度沉積和腎臟固有細胞損傷。

1.3 預(yù)防血栓形成，保護內(nèi)皮細胞功能回雪穎等[23]研究證明，大黃蟲丸有良好的預(yù)防血栓及保護內(nèi)皮作用。張林等[24]研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸可顯著增加動脈粥樣硬化大鼠腹主動脈一氧化氮(nitric oxide，NO)含量，有效降低腹主動脈內(nèi)皮素(endothelin，ET)含量，說明大黃蟲丸可以抗動脈粥樣硬化，預(yù)防血栓形成。張艷慧等[25]研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸通過降低血清ET含量，升高血清NO水平，起到保護內(nèi)皮細胞功能作用。王東生等[26]實驗研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸抗血小板聚集作用明顯優(yōu)于阿司匹林。江玉娟等[27]發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸通過改善內(nèi)皮細胞功能，減輕氧化損傷，抑制動脈血管核因子-κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)的表達，起到抗動脈粥樣硬化的作用。

1.4 抑制視網(wǎng)膜微血管周細胞的凋亡田麗珍等[28]研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸能夠有效降低視網(wǎng)膜毛細血管中NF-κB含量，從而抑制視網(wǎng)膜周細胞凋亡，發(fā)揮保護糖尿病視網(wǎng)膜病變微血管的作用。郭承偉等[29]實驗發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸可能通過維持基因p53、MDM2二者間的平衡，抑制周細胞的凋亡。田麗珍等[30]實驗發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸可以抑制糖尿病大鼠視網(wǎng)膜微血管周細胞的凋亡。

1.5 防治血脂代謝紊亂張艷慧等[31]研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸可增加血脂異常大鼠脂聯(lián)素(adiponection，APN)分泌，減少瘦素(Leptin，LP)分泌，從而調(diào)節(jié)血脂異常。呂勃川等[32]研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸聯(lián)合血府逐瘀湯加減可降低血脂、血漿纖維蛋白原，具有防治下肢動脈硬化閉塞癥介入術(shù)后再狹窄的作用。丁寧等[33]實驗研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸可調(diào)節(jié)血脂及血栓素/前列腺素平衡，抑制血小板活化，從而改善脂質(zhì)代謝。

2 臨床應(yīng)用

2.1 肝病治療

2.1.1 肝纖維化疾病王金光[34]研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸加味能改善肝纖維化病理，保護肝功能。劉煒煒等[35]發(fā)現(xiàn)，在抗病毒治療的基礎(chǔ)上加用大黃蟲膠囊，可顯著改善慢性乙型肝炎纖維化。劉寧等[36]研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸聯(lián)合恩替卡韋治療青年乙肝肝纖維化效果明顯。劉文等[37]研究發(fā)現(xiàn)，酒精性肝纖維化患者使用大黃蟲丸治療后，肝纖維化標志物水平明顯下降。

2.1.2 乙肝肝硬化肝硬化患者常因并發(fā)腹水、消化道出血、膿毒癥、肝性腦病、肝腎綜合征和癌變等導(dǎo)致多臟器功能衰竭而死亡[38]。洪海龍[39]、朱淑琴等[40]、張紅星等[41]臨床研究發(fā)現(xiàn)，恩替卡韋聯(lián)合大黃蟲丸治療慢性乙型肝炎肝硬化療效明顯優(yōu)于對照組。劉會娜[42]研究發(fā)現(xiàn)，核苷酸類似物聯(lián)合大黃蟲丸可以明顯改善乙肝肝硬化患者失代償期癥狀。

2.1.3 肝癌原發(fā)性肝癌指起源于肝細胞和肝內(nèi)膽管上皮細胞的惡性腫瘤，常見治療方法包括肝切除術(shù)、肝移植術(shù)、消融治療、TALE、放射治療、系統(tǒng)抗腫瘤治療等[43]。張希瓊[44]研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸抑制肝癌細胞活力的藥效物質(zhì)主要是蒽醌類、黃酮類以及嘌呤類，大黃和黃芩則是大黃蟲丸全方中影響肝癌細胞活力的主要藥物。楊勤龍[45]使用大黃蟲丸治療原發(fā)性肝癌療效顯著。楊軍民等[46]臨床研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸聯(lián)合化療治療原發(fā)性肝癌可以提高患者的免疫功能及生存率。楊昭等[47]研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸合消癭湯可提高老年晚期原發(fā)性肝癌患者生存率。

2.1.4 脂肪性肝病脂肪性肝病是以肝細胞脂肪過度貯積和脂肪變性為特征的臨床病理綜合征[48]。魏瑩等[49]研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸治療慢性脂肪性肝病的作用機制與降低血脂、抗脂質(zhì)過氧化作用有關(guān)。吳慧心[50]、靳華[51]采用疏肝消脂湯合大黃蟲丸治療脂肪肝，效果顯著。Duan X等[52]研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸治療非酒精性脂肪肝可能是通過調(diào)節(jié)Th17/Treg 失衡實現(xiàn)的。

2.2 腫瘤疾病童洪亮[53]、陳艷君等[54]發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸聯(lián)合化療能顯著改善癌癥患者生存質(zhì)量。孫鵬[55]研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸配合化療，能改善胰腺癌血瘀證患者臨床癥狀。Hou S等[56]臨床觀察發(fā)現(xiàn)，大黃可以改善早中期前列腺癌術(shù)后并發(fā)癥，降低復(fù)發(fā)率。

2.3 皮膚病陳克盛[57]應(yīng)用大黃蟲丸聯(lián)合克拉霉素治療口周皮炎，效果顯著。朱鳳等[58]應(yīng)用大黃蟲膠囊治療血瘀型銀屑病30例，療效明顯。王利霞等[59]采用大黃蟲丸聯(lián)合異維A酸治療重度痤瘡，效果顯著且無不良反應(yīng)發(fā)生。趙敏[60]研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸治療氣滯血瘀型黃褐斑，療效優(yōu)于維生素C、維生素E。

2.4 糖尿病并發(fā)癥郭超年[61]、丁浩浩等[62]研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟲湯加減聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病，可改善患者臨床癥狀，恢復(fù)神經(jīng)傳導(dǎo)功能。王繼承[63]臨床觀察發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸治療糖尿病下肢動脈血管病可改善患者皮膚溫度、色澤及疼痛度。

2.5 婦科疾病郭琳茹等[64]研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸聯(lián)合亮丙瑞林可有效縮小子宮肌瘤體積。陳艷君等[54]研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸能夠有效增強宮頸癌術(shù)后化療患者的體液免疫功能，減輕化療毒副反應(yīng)。張鑫山等[65]臨床研究發(fā)現(xiàn)，丹鹿膠囊與大黃蟲丸聯(lián)合治療乳腺增生患者，有效率為92.50%。

3 小結(jié)