常雅新 馮 剛，2 馬丙祥，2 史文麗，2 鄭 宏，2

(1 河南中醫(yī)藥大學(xué)兒科醫(yī)學(xué)院，河南省鄭州市 450046； 2 河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，河南省鄭州市 450008)

【提要】 Williams綜合征(WS)是7號(hào)染色體上26～28個(gè)基因缺失所致的先天遺傳性疾病，是一種罕見的先天遺傳性疾病。該病表現(xiàn)為精靈樣面容、神經(jīng)認(rèn)知功能障礙、精神心理異常、視聽功能異常及運(yùn)動(dòng)功能障礙，常合并心血管系統(tǒng)疾病、高鈣血癥、消化系統(tǒng)疾病、泌尿系統(tǒng)疾病。該病臨床表現(xiàn)多樣，目前WS的確診需借助基因檢測(cè)技術(shù)，尚無有效的治療方案，一般通過控制相關(guān)并發(fā)癥延長患者生存期。本文對(duì)WS的病因、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、合并癥、診斷及治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為相關(guān)研究提供參考依據(jù)。

Williams綜合征(Williams syndrome，WS)又稱Williams-Beuren 綜合征，是由7號(hào)染色體上26～28個(gè)基因缺失導(dǎo)致的先天遺傳性疾病，是一種常染色體遺傳的多系統(tǒng)疾病。WS患者具有特殊的精靈樣面容(圓臉、寬前額、寬眼距、蒜頭鼻、大耳、長人中、寬厚嘴唇和面頰下垂)、熱情奔放的人格特征，伴有神經(jīng)認(rèn)知功能障礙、骨骼發(fā)育障礙、運(yùn)動(dòng)功能障礙和心血管異常[1]。流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，WS的發(fā)病率約為1/75 000至1/7 500[2]。WS為罕見的發(fā)育障礙性疾病，目前尚無有效的治療方案，一般通過控制相關(guān)并發(fā)癥延長患者生存期。本文就WS的病因、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、合并癥、診斷及治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為相關(guān)研究提供參考依據(jù)。

1 病因及發(fā)病機(jī)制

WS的遺傳學(xué)機(jī)制于1993年被發(fā)現(xiàn)，其發(fā)病機(jī)制與7號(hào)染色體7q11.23基因缺失有關(guān)，缺失片段大小為1.5～1.8 Mb，包含26～28個(gè)基因，多數(shù)患者為典型基因缺失，部分患者為非典型基因缺失[3]。WS作為一種連續(xù)基因綜合征，其基因缺失區(qū)域易發(fā)生基因重組。有學(xué)者通過多態(tài)性分子標(biāo)記的單倍型分析發(fā)現(xiàn)，2/3的WS患者是由減數(shù)分裂過程中同源染色體錯(cuò)配和7號(hào)染色體交叉互換引起的基因缺失，1/3的WS患者是由染色體重排引起的基因缺失[4]。在WS患者缺失的基因中，僅彈性蛋白基因(ELN基因)與WS有明確的基因型-表型相關(guān)性，ELN基因編碼的蛋白是組成彈性纖維的蛋白質(zhì)之一，是主動(dòng)脈、頸韌帶等組織的主要結(jié)構(gòu)蛋白[5]。WS患者的GTF2I基因和GTF2IRD1基因缺失，則表現(xiàn)為智力障礙、超強(qiáng)的社交能力、焦慮樣行為[6-7]。近年來，不少學(xué)者對(duì)其他基因靶點(diǎn)(BAZ1B、LIMK1、STX1A和MLXIPL)進(jìn)行了研究。有證據(jù)表明，這些基因靶點(diǎn)與WS表型相關(guān)。BAZ1B被認(rèn)為是人類顱面發(fā)育的主要調(diào)節(jié)因子[8]。LIMK1調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的組裝和分解，并與WS的視覺空間認(rèn)知能力有關(guān)，LIMK1基因缺失可引起視覺空間能力障礙以及長期記憶能力降低[9]。WS患者的神經(jīng)精神癥狀和胰島素分泌可能與STX1A基因變異相關(guān)[10-11]。MLXIPL基因編碼ChREBP轉(zhuǎn)錄因子，并參與調(diào)節(jié)WS患者的葡萄糖和脂質(zhì)代謝[12-14]。

2 臨床表現(xiàn)

WS患者主要的臨床特點(diǎn)：外觀方面表現(xiàn)為精靈樣面容，身材矮??；神經(jīng)認(rèn)知方面表現(xiàn)為智力發(fā)育落后，行為表現(xiàn)為高度社會(huì)性、破壞性行為等，精神心理方面表現(xiàn)為焦慮、對(duì)聲音敏感性增加等；視聽功能方面表現(xiàn)為進(jìn)行性聽力受損和視覺功能障礙；運(yùn)動(dòng)功能方面表現(xiàn)為骨骼關(guān)節(jié)發(fā)育障礙(肌張力低、關(guān)節(jié)松弛)、眼球運(yùn)動(dòng)障礙和步態(tài)異常等。

2.1 外觀 以精靈樣面容為主要面部特征。WS嬰兒通常臉頰飽滿，面部輪廓扁平；WS幼兒多表現(xiàn)為牙齒小、牙距寬、咬合障礙；WS兒童多為圓臉、寬前額、蒜頭鼻、眼距寬、放射狀虹膜、眼眶周圍皮下組織飽滿、耳大、人中長、嘴唇寬厚、面頰下垂和小下頜；隨著年齡的增長，WS患者的面部可拉長，鼻梁不再平坦，嘴唇飽滿，微笑時(shí)口角寬大[15-16]。不少WS患者存在生長發(fā)育障礙，表現(xiàn)為小頭畸形和身材矮小[17]。

2.2 神經(jīng)及精神系統(tǒng)

2.2.1 神經(jīng)認(rèn)知特征：WS患者在神經(jīng)認(rèn)知方面表現(xiàn)為語言表達(dá)和面部識(shí)別能力具有相對(duì)優(yōu)勢(shì)，而視覺空間能力障礙和記憶能力障礙[18]。WS患者語言表達(dá)能力略強(qiáng)于視覺空間感和記憶能力，接受性語言較表達(dá)性或書面性語言發(fā)育遲緩，社會(huì)語言使用能力較詞匯、語音和句法使用能力差，患者的語言表達(dá)能力隨年齡增長逐漸改善[19]。有研究發(fā)現(xiàn)，WS患者擁有超強(qiáng)的面部識(shí)別能力，而該面部識(shí)別能力因人而異，相同年齡的患者的面部識(shí)別能力也有差異[20]。WS患者存在視覺空間能力(視覺空間學(xué)習(xí)和構(gòu)建能力、視覺空間記憶和視覺辨別)障礙、感覺運(yùn)動(dòng)加工和執(zhí)行功能(行為抑制和規(guī)劃能力)障礙[21]，同時(shí)有注意力不集中的表現(xiàn)，可能與其聽覺超敏有關(guān)[22]。WS患者還常表現(xiàn)出對(duì)音樂的酷愛和對(duì)某些聲音的迷戀，其在音樂方面的先天優(yōu)勢(shì)可能與病變基因表達(dá)的聽覺超敏有關(guān)[23]。

WS患者均存在不同程度的智力缺陷，一般為輕度或中度。WS患者智商一般為40～100分，語言智商得分高于非語言智商得分[24]?；颊叩闹巧屉S年齡的增長而提高，但成年期患者的總體智商通常保持穩(wěn)定[25-26]。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為WS患者的智力障礙與其大腦的總體積減小有關(guān)，但一項(xiàng)關(guān)于認(rèn)知與腦形態(tài)學(xué)關(guān)系的研究顯示，WS患者的小腦、梭狀回和扣帶回灰質(zhì)體積相對(duì)增加，提示智力障礙并非腦體積減小所致[27]。WS患者的智力障礙可能與其腦部相關(guān)區(qū)域功能受損有關(guān)[28]。

2.2.2 精神心理和行為特征：WS患者具有非社會(huì)焦慮型人格、恐懼型人格、超強(qiáng)的社交能力和過度移情的人格特征，成年患者可伴發(fā)雙向情感障礙和精神分裂癥譜系障礙，行為問題主要包括對(duì)聲音過度敏感、注意缺陷與多動(dòng)障礙 (attention deficit and hyperactivity disorder， ADHD)[22，29]。焦慮是WS患者最常見的精神心理特征。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，WS患者的焦慮發(fā)生率為16.5%～82.2%，這可能與不同研究的診斷標(biāo)準(zhǔn)、評(píng)估方法、樣本量等不同有關(guān)[30]。WS患者相較于普通人群有更高的焦慮發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，這可能與WS患者缺失GTF2I基因和GTF2IRD1基因有關(guān)[29]，也可能與聽覺超敏有關(guān)[31]。WS患者多合并ADHD，兒童、青少年和成人患者均常見[22]。2～6歲患者最突出的行為特征是注意力不集中[29]。有研究報(bào)告，19～39歲的WS患者的ADHD發(fā)生率高達(dá)69%，提示ADHD多可持續(xù)到成年[32]。

2.2.3 其他神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：WS患者睡眠障礙發(fā)生率為50%～65%[33]，包括睡眠時(shí)間縮短、入睡延遲、頻繁覺醒和睡眠效率降低。兒童患者睡眠困難的問題很常見，部分會(huì)持續(xù)到成年。Santoro等[34]發(fā)現(xiàn)，WS患兒睡前褪黑激素減少，皮質(zhì)醇水平升高，二者規(guī)律變化導(dǎo)致松果體或晝夜節(jié)律功能障礙，由此伴發(fā)睡眠障礙。有研究報(bào)告，WS兒童普遍臥床時(shí)間晚，進(jìn)入安靜狀態(tài)所需的時(shí)間較長，夜間睡眠時(shí)間短，夜間覺醒更多[35]。Abel等[36]發(fā)現(xiàn)，WS患兒僅存在夜間睡眠時(shí)間減少。

WS合并癲癇較罕見，有學(xué)者在1例患有WS合并難治性嬰兒痙攣的典型基因缺失患者的GABRA1基因中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)全新的截?cái)嘧儺怺37]，認(rèn)為該截?cái)嘧儺悓?dǎo)致癲癇發(fā)作。但GABRA1基因不在7q11.23關(guān)鍵缺失區(qū)域，該變異基因并不能視為WS癲癇發(fā)病的基因。

2.3 視聽功能 WS患者的視聽功能普遍受損，表現(xiàn)為遠(yuǎn)視、斜視和復(fù)發(fā)性中耳炎。對(duì)于合并斜視和遠(yuǎn)視的WS患者，需根據(jù)臨床癥狀結(jié)合眼科視力評(píng)估進(jìn)行綜合判斷，必要時(shí)跟蹤隨訪。60%的WS兒童患者和90%的WS成人患者伴有輕度至中度的感音神經(jīng)性聽力損失[33,38]，建議6個(gè)月至1歲的WS患兒每年進(jìn)行一次聽力檢查。兒童復(fù)發(fā)性中耳炎在WS患兒中也很常見[33]。

2.4 運(yùn)動(dòng)功能 WS患者常見早期運(yùn)動(dòng)功能發(fā)育遲緩[33，40]，其通常存在骨骼肌運(yùn)動(dòng)障礙，表現(xiàn)為肌張力低下、關(guān)節(jié)松弛、關(guān)節(jié)痙攣、骨骼發(fā)育畸形(如恥骨前突、脊柱后突、前彎、側(cè)彎)，在步態(tài)、精細(xì)運(yùn)動(dòng)和粗大運(yùn)動(dòng)、平衡與協(xié)調(diào)等方面會(huì)反復(fù)出現(xiàn)異常，且步態(tài)和協(xié)調(diào)功能障礙在成年期仍會(huì)持續(xù)存在[40]。

3 合并癥

3.1 心血管系統(tǒng)疾病 WS患者常患有先天性心臟病，MRI檢查可幫助確診。因編碼彈性蛋白的基因缺失，WS患者多表現(xiàn)為心血管狹窄性病變，尤其是主動(dòng)脈瓣上狹窄(升主動(dòng)脈的一種離散性狹窄)，而主動(dòng)脈瓣上狹窄是WS患者死亡的主要原因[41]。研究發(fā)現(xiàn)，WS青少年或成人患者可發(fā)生二尖瓣脫垂和主動(dòng)脈關(guān)閉不全[1]。Collins[42]研究發(fā)現(xiàn)，約13.6%的WS患兒的心電圖顯示有不同程度的QTc延長，而在少數(shù)猝死的患者中，有60%的患者存在QTc延長。WS患者發(fā)生靜脈異常較為罕見，但已有學(xué)者對(duì)WS合并彌漫性靜脈擴(kuò)張進(jìn)行了研究，認(rèn)為該類靜脈異常很可能與編碼彈性蛋白的基因缺失有關(guān)[43]。

3.2 內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)疾病 WS患者常合并高鈣血癥、甲狀腺功能低下、糖尿病、身材矮小和肥胖[44]。此外，有研究表明，WS患者還常合并骨密度降低和肌肉質(zhì)量下降等問題[45-46]。

3.3 消化系統(tǒng)疾病 WS嬰兒通常表現(xiàn)為喂養(yǎng)困難和過度嘔吐，可能是胃食管反流所致。研究發(fā)現(xiàn)，2/3的WS嬰兒平均7.4個(gè)月就會(huì)出現(xiàn)胃腸部絞痛[47]。便秘在WS患者中也很常見，而慢性便秘可能會(huì)帶來直腸脫垂的風(fēng)險(xiǎn)。成年WS患者除便秘外，還深受腹痛的困擾，腹痛可由憩室炎引起，膽石癥、消化性潰瘍少見，胃腸問題會(huì)隨患者年齡的增長而呈進(jìn)行性發(fā)展[3]。

3.4 泌尿系統(tǒng)疾病 有研究報(bào)告，WS患者可出現(xiàn)腎臟結(jié)構(gòu)異常和功能異常[48]。結(jié)構(gòu)異常包括腎發(fā)育不全、重復(fù)腎、馬蹄腎、腎囊腫和膀胱憩室，最常見的是膀胱憩室。功能異常包括腎鈣化病、血尿素氮和血肌酐水平升高及膀胱輸尿管反流。腎鈣化病通常繼發(fā)于長期存在的高鈣血癥，而膀胱輸尿管反流可致反復(fù)尿路感染。

4 診斷方法

4.1 WS的臨床診斷 WS為基因雜合缺失所致的多系統(tǒng)遺傳病，若患者表觀異常且發(fā)育遲緩、智力障礙，同時(shí)合并心血管異常、高鈣血癥、甲狀腺功能低下等問題即可考慮WS。臨床醫(yī)師可依據(jù)2020年兒童WS健康管理指南和2007年成人WS指南進(jìn)行WS評(píng)估和診斷[33,49]。

4.2 輔助檢查 WS患者的生化內(nèi)分泌檢查可見血清鈣離子濃度升高、甲狀腺功能減退；心電圖檢查可見各種心律失常，超聲心動(dòng)圖檢查可見主動(dòng)脈瓣狹窄、周圍型肺動(dòng)脈狹窄；血管超聲檢查可見腎動(dòng)脈狹窄、腹主動(dòng)脈狹窄。CT、磁共振血管造影和心導(dǎo)管檢查可見心臟及血管其他病變；視力和聽力檢測(cè)可發(fā)現(xiàn)患者視聽功能受損；多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)可發(fā)現(xiàn)患者慢波睡眠、呼吸相關(guān)的睡眠覺醒增加等。

針對(duì)患有先天性心臟病(主動(dòng)脈瓣狹窄、肺動(dòng)脈狹窄)的疑似WS患者，需進(jìn)行基因檢測(cè)及表型、基因型分析才能確診。目前常用的診斷技術(shù)有熒光定量PCR、染色體微陣列分析(chromosomal microarray analysis,CMA)、多重連接探針擴(kuò)增技術(shù)(multiplex ligation-dependent probe amplification,MLPA)等。熒光定量PCR可靠性強(qiáng)、可自動(dòng)化，而CMA的優(yōu)勢(shì)在于它可以識(shí)別典型或非典型基因拷貝數(shù)變異，對(duì)臨床表現(xiàn)典型或不典型的WS患者均具有診斷價(jià)值，MLPA較熒光原位雜交技術(shù)價(jià)格低廉，可檢測(cè)非典型缺失及經(jīng)熒光原位雜交技術(shù)檢測(cè)漏診的WS患者[50]。

4.3 鑒別診斷 WS應(yīng)與其他以特殊面容、發(fā)育遲緩、身材矮小、先天性心臟病等為特征的綜合征相鑒別，如7q11.23重復(fù)綜合征、脆性X體綜合征，以及同為基因片段缺失導(dǎo)致的遺傳病(如22q11.2缺失所致的心面綜合征、17p11.2缺失所致的Smith-Magenis綜合征等)，上述疾病都可利用基因檢測(cè)進(jìn)行鑒別。

5 治 療

5.1 非藥物治療 建議依據(jù)WS患者的病情對(duì)其進(jìn)行精神心理癥狀評(píng)估，以確定是否需要對(duì)其進(jìn)行心理治療。對(duì)于神經(jīng)認(rèn)知和行為異常的WS患者，可采用行為訓(xùn)練、感覺統(tǒng)合治療，同時(shí)配合家庭訓(xùn)練；對(duì)于神經(jīng)發(fā)育缺陷和智力障礙的WS患者，通常需要給予特殊教育訓(xùn)練、物理治療、語言治療和感覺統(tǒng)合治療；對(duì)于合并睡眠障礙或阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的WS患者，應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步的檢查、評(píng)估，給患者普及睡眠衛(wèi)生教育知識(shí)，必要時(shí)應(yīng)給予藥物干預(yù)；對(duì)于合并心血管疾病的WS患者，則需要聯(lián)合心胸外科對(duì)其進(jìn)行治療，并在術(shù)后進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)[51]。值得一提的是，本課題組對(duì)部分WS患兒采用中醫(yī)康復(fù)(針灸、推拿、中藥和理療等)療法進(jìn)行臨床治療，治療后患兒的運(yùn)動(dòng)功能、情緒及認(rèn)知均得到改善。然而，目前尚缺乏中醫(yī)康復(fù)應(yīng)用于治療WS的臨床觀察性研究報(bào)告。

5.2 藥物治療 對(duì)于合并高鈣血癥的WS患者，可調(diào)整其飲食，給予口服皮質(zhì)類固醇或靜脈注射帕米膦酸二鈉，同時(shí)應(yīng)注意預(yù)防低鈣引起的佝僂病。甲狀腺功能低下的WS患者需要長期采用甲狀腺激素替代療法。抗精神病藥物對(duì)WS患者精神心理方面的相關(guān)癥狀均有效果，其中利培酮的使用率較高[52]。然而，有研究發(fā)現(xiàn)，抗精神病類藥物和抗抑郁類藥物的副作用較多，如可導(dǎo)致體重增加、引起血脂異常和增加糖尿病易感性，甚至可引發(fā)心臟疾病[22]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，生長激素缺乏的WS患者對(duì)生長激素療法反應(yīng)良好[53]，即使生長激素缺乏并非導(dǎo)致WS患者身材矮小的主要原因，生長激素治療仍可增加患者的最終身高[54]。

6 小結(jié)和展望

WS作為一種難治的多系統(tǒng)遺傳病，臨床表現(xiàn)多樣，目前需借助基因檢測(cè)技術(shù)確診且只能針對(duì)其癥狀進(jìn)行多學(xué)科綜合管理。遺傳咨詢、產(chǎn)前診斷和檢查可預(yù)防WS，降低WS的發(fā)病率。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，基因治療技術(shù)的快速發(fā)展為WS的診治帶來了曙光，未來有望通過基因治療技術(shù)改善WS患者的生存質(zhì)量。