王兆霞 周 玲 葉勒丹·馬漢 補(bǔ) 娟

(新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)研究與轉(zhuǎn)化中心，新疆烏魯木齊市 830000)

【提要】 刺槐素是一種天然黃酮類藥物，可從多種植物中提取獲得，因其廣泛的藥理作用，受到眾多研究者的關(guān)注。越來(lái)越多的研究表明，刺槐素具有抗腫瘤、保護(hù)心臟、抗炎、保護(hù)神經(jīng)等作用，在相關(guān)疾病的治療中均具有巨大的潛力。本文通過對(duì)刺槐素多種藥理作用機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，探討刺槐素的潛在藥用價(jià)值，并闡明其具體作用機(jī)制，以期為今后的臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

刺槐素，化學(xué)名為5,7-二羥基-4′-甲氧基黃酮，又稱刺槐黃素、金合歡素、阿卡西汀，化學(xué)分子式為C16H12O5，相對(duì)分子量為284.26，是一類黃酮類化合物，可從菊花、刺槐、雪蓮花、藿香等多種植物中提取獲得。隨著研究的深入，刺槐素越來(lái)越多的藥理作用被發(fā)現(xiàn)，如抗腫瘤、保護(hù)心臟、抗炎、保護(hù)神經(jīng)等作用。鑒于刺槐素廣泛的藥理作用，本文就刺槐素的藥理作用機(jī)制進(jìn)行綜述，為其進(jìn)一步的臨床應(yīng)用和深入研究提供理論依據(jù)。

1 抗腫瘤作用

腫瘤是目前影響人類壽命的重大疾病之一，如何有效防治腫瘤和控制腫瘤進(jìn)展，是目前醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。多項(xiàng)研究表明，刺槐素不僅可抑制腫瘤的生長(zhǎng)和增殖，還可以抑制新生血管形成和腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡等[1-2]。周韋利等[3]發(fā)現(xiàn)，刺槐素可上調(diào)凋亡相關(guān)蛋白Caspase-3表達(dá)和下調(diào)抗凋亡蛋白B細(xì)胞淋巴瘤(B-cell lymphoma，Bcl)-xl表達(dá)，抑制人胃癌細(xì)胞MGC803的增殖，說(shuō)明刺槐素可能具有促進(jìn)胃癌細(xì)胞凋亡的作用。陳偉達(dá)等[4]發(fā)現(xiàn)，刺槐素可降低人骨肉瘤MG-63細(xì)胞的活力，阻滯細(xì)胞G2/M期，增加MG-63細(xì)胞的凋亡率，抑制MG-63細(xì)胞增殖，這可能與其下調(diào)抗凋亡因子Survivin和Cdc25C蛋白表達(dá)及阻斷c-Met和蛋白激酶B(protein kinase B，AKT)信號(hào)通路有關(guān)。賈二玲等[5]發(fā)現(xiàn)，刺槐素可提高肺癌細(xì)胞A549的增殖抑制率，降低細(xì)胞遷移率，使細(xì)胞周期蛋白D1、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)-2、MMP-9蛋白表達(dá)水平顯著降低，p21蛋白表達(dá)水平顯著升高，亮氨酸拉鏈轉(zhuǎn)錄因子樣蛋白1(leucine zipper transcription factor-like 1,LZTFL1)mRNA和蛋白表達(dá)水平顯著升高；但過表達(dá)LZTFL1則可抑制肺癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，干擾LZTFL1表達(dá)可逆轉(zhuǎn)刺槐素對(duì)肺癌A549細(xì)胞增殖、遷移和侵襲的抑制作用。這說(shuō)明刺槐素可能是通過上調(diào)LZTFL1表達(dá)來(lái)抑制肺癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。周玉芝等[6]發(fā)現(xiàn)，刺槐素可使卵巢癌SKOV3細(xì)胞的活力明顯降低，抗凋亡蛋白Bcl-2表達(dá)下調(diào)，促凋亡蛋白Bcl-2相關(guān)X蛋白(Bcl-2 associated X protein，Bax)表達(dá)上調(diào)，還能抑制SKOV3細(xì)胞中核因子κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)由胞漿向核內(nèi)移位，使細(xì)胞核內(nèi)磷酸化NF-κB的表達(dá)量減少，降低環(huán)氧合酶2(cyclooxygenase 2，COX-2)的表達(dá)，從而抑制細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。由此說(shuō)明，刺槐素可能是通過促進(jìn)Bax表達(dá)，抑制Bcl-2和磷酸化NF-κB表達(dá)，從而發(fā)揮促SKOV3細(xì)胞凋亡的作用。Kim等[7]發(fā)現(xiàn)，刺槐素可降低前列腺癌細(xì)胞DU145的活力，抑制前列腺癌細(xì)胞DU145增殖，促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞DU145凋亡，其可能是通過抑制AKT/NF-κB信號(hào)通路的活化而發(fā)揮作用。Sun等[8]的研究證實(shí)，刺槐素通過釋放細(xì)胞色素C和激活Caspase-3、Caspase-9來(lái)誘導(dǎo)頭頸部鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞凋亡，抑制其活力，推測(cè)其機(jī)制與毒蕈堿M3受體參與的Ca2+信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)。Prasad等[9]發(fā)現(xiàn)，刺槐素可以抑制結(jié)腸癌細(xì)胞SW480和HCT-116的增殖，誘導(dǎo)其凋亡，降低β-連環(huán)蛋白和c-myc的水平，誘導(dǎo)凋亡誘導(dǎo)因子和活性氧簇的表達(dá)，具有較好的抗結(jié)直腸癌作用。

但是，刺槐素在一定濃度范圍內(nèi)可能具有促腫瘤增殖作用。司玲玲等[10]在人乳腺癌T47D細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，刺槐素在0.001～10 μmol/L濃度范圍內(nèi)具有雌激素作用，可明顯升高S期和G2/M期的細(xì)胞比例及增殖指數(shù)，同時(shí)增加細(xì)胞增殖抗原標(biāo)志物Ki67 mRNA的表達(dá)。Ren等[11]的研究表明，刺槐素通過激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinase，ERK)/磷脂?；?3-激酶(phosphoinositide-3-kinase，PI3K)/AKT和細(xì)胞周期蛋白信號(hào)通路，促進(jìn)乳腺癌MCF-7細(xì)胞的增殖。上述研究提示刺槐素可能具有促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖的作用。

2 治療心血管疾病的作用

心血管疾病的死亡率高居世界首位[12]，其患病率和病死率仍在不斷上升[13]，因此尋找有效治療藥物具有重要意義。多項(xiàng)研究表明，刺槐素可用于治療心血管疾病[14-16]，這可為刺槐素的臨床應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)。Chang等[17]發(fā)現(xiàn)，刺槐素可通過減少心肌梗死面積和纖維化面積，改善心肌細(xì)胞凋亡，以及抑制絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)和PI3K/AKT信號(hào)通路來(lái)改善小鼠左心室功能并緩解心臟重塑，從而對(duì)心肌梗死小鼠發(fā)揮保護(hù)作用。Wu等[18]在大鼠心肌細(xì)胞和心肌成纖維細(xì)胞H9C2中發(fā)現(xiàn)，刺槐素通過減少促凋亡蛋白Bax和Caspase-3的裂解，增強(qiáng)抗Caspase-3活性，抑制促炎細(xì)胞因子Toll樣受體4和白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6釋放，以及增加抗炎細(xì)胞因子IL-10分泌，從而對(duì)缺氧/復(fù)氧損傷的心肌細(xì)胞發(fā)揮保護(hù)作用。Liu等[19]發(fā)現(xiàn)，刺槐素可以抑制炎癥細(xì)胞因子Toll樣受體4、IL-6和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)的釋放，減少缺血/再灌注損傷誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡，緩解缺血/再灌注損傷所致的室性心律失常，縮小心室纖顫和梗死面積，并改善心臟功能。Li等[20]在電流鉗模式下研究發(fā)現(xiàn)，刺槐素可顯著抑制心房肌細(xì)胞的超快激活延遲整流K+電流(Ikur)及暫時(shí)外向K+電流(Ito)，且刺槐素(3或10 mol/L)可明顯阻斷卡巴膽堿誘發(fā)的乙酰膽堿活化的K+電流(IkAch)，從而延長(zhǎng)動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間，但是在干預(yù)劑量為30 mol/L及100 mol/L時(shí)，刺槐素對(duì)其他心肌離子流(INa、ICaL和IK1)均沒有抑制作用，說(shuō)明其作用具有選擇性。該學(xué)者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，刺槐素可呈劑量依賴性地減少房顫的發(fā)生，延長(zhǎng)有效不應(yīng)期，而對(duì)校正的QT間期沒有顯著影響。Wu等[21]發(fā)現(xiàn)，刺槐素可通過抑制Caspase-3活化和Bax蛋白表達(dá)，以及增加Bcl-2蛋白表達(dá)，明顯減少高氧化型LDL誘導(dǎo)的人EA.hy926細(xì)胞凋亡和壞死；刺槐素還可顯著下調(diào)氧化型LDL誘導(dǎo)的Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白1(Kelch-like ECH-associated protein 1,KEAP1)表達(dá)，并可通過上調(diào)MsrA、核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2(nuclear factor erythroid-2-related factor 2，Nrf2 )、血紅素加氧酶1(heme oxygenase 1，HO-1)、TRX和沉默信息調(diào)節(jié)因子1表達(dá)來(lái)降低細(xì)胞內(nèi)活性氧簇水平，從而增強(qiáng)細(xì)胞的抗氧化能力，由此推測(cè)刺槐素可能參與Nrf2/KEAP1或MsrA相關(guān)途徑。該學(xué)者進(jìn)一步在動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，刺槐素可使采用西方飲食喂養(yǎng)的載脂蛋白E基因缺陷小鼠體內(nèi)促炎癥因子IL-6和TNF-α濃度顯著降低，同時(shí)上調(diào)膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白A1、HDL受體和ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G1水平，加速肝臟對(duì)膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，這表明刺槐素具有治療動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病的應(yīng)用前景。

3 抗炎作用

研究表明，刺槐素對(duì)肺損傷、哮喘、關(guān)節(jié)炎等多種炎癥性疾病均具有改善作用[22-24]。Sun等[25]發(fā)現(xiàn)，刺槐素可調(diào)節(jié)與抗氧化有關(guān)的基因的表達(dá)，包括誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide,iNOS)、COX-2、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)和HO-1表達(dá)，降低炎癥因子水平與炎性細(xì)胞數(shù)量，通過抗氧化作用和抗炎作用對(duì)敗血癥導(dǎo)致的急性肺損傷發(fā)揮治療作用。Wu等[26]在小鼠體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，刺槐素可通過增強(qiáng)細(xì)胞核因子促紅細(xì)胞生成素2和HO-1活性，降低肺組織中TNF-α和IL-1β表達(dá)，抑制活性氧簇產(chǎn)生，減輕肺組織水腫，減輕脂多糖誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷。Huang等[27]發(fā)現(xiàn)，刺槐素可明顯降低支氣管炎細(xì)胞中IL-6、IL-8、細(xì)胞間黏附分子1、嗜酸細(xì)胞活化趨化因子1的水平，進(jìn)而減輕氣道高反應(yīng)，減少肺組織杯狀細(xì)胞增生，從而發(fā)揮治療支氣管炎癥性疾病的作用。Chen等[28]發(fā)現(xiàn)，在IL-1β誘導(dǎo)的成纖維樣滑膜細(xì)胞中，刺槐素可抑制p38和c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)的磷酸化，減少M(fèi)MP-1、MMP-3、MMP-13的表達(dá)，表明刺槐素具有抗關(guān)節(jié)炎的作用。研究顯示，NF-κB的過度激活及單核細(xì)胞趨化蛋白1的過表達(dá)均可加重哮喘[19]。錢艷等[29]通過在人氣道平滑肌細(xì)胞(human airway smooth muscle cells，HASMCs)中發(fā)現(xiàn)，刺槐素可能通過抑制NF-κB通路活化，減少TNF-α誘導(dǎo)的HASMCs合成并可減少HASMCs中單核細(xì)胞趨化蛋白1及其mRNA的表達(dá)水平，從而減輕炎癥反應(yīng)，這為哮喘的治療提供了新思路。Li等[30]發(fā)現(xiàn)，刺槐素可呈劑量依賴性地抑制肺炎球菌溶血素的溶血活性及低聚物的形成，從而降低肺炎球菌溶血素的毒力；其進(jìn)一步通過小鼠模型證實(shí)刺槐素可以顯著降低支氣管肺泡灌洗液中的炎癥因子(γ-干擾素和IL-β)水平，減輕肺損傷。研究顯示，刺槐素可激活Nrf2通路，上調(diào)抗氧化蛋白HO-1、NAD(P)H醌脫氫酶1和SOD表達(dá)，抑制叔丁基過氧化氫誘導(dǎo)的活性氧簇產(chǎn)生，減少炎癥介質(zhì)COX-2、iNOS分泌，同時(shí)刺槐素通過抑制p38、JNK和ERK1/2磷酸化，下調(diào)MMP-13、MMP-9和MMP-3蛋白表達(dá)，減少椎間盤細(xì)胞外基質(zhì)降解，從而減輕椎間盤變性[31]。Ren等[32]發(fā)現(xiàn)，刺槐素可通過減少一氧化氮、γ-干擾素、iNOS分泌，下調(diào)IL-1β、TNF-α、IL-6表達(dá)，減輕結(jié)腸的黏膜結(jié)構(gòu)損失、潰瘍病變和炎癥浸潤(rùn)，緩解體重減輕、出血性腹瀉和結(jié)腸長(zhǎng)度縮短等癥狀，從而對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)揮治療作用。

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，刺槐素還具有類抗生素作用[33-34]。Jeong-Dan等[35]發(fā)現(xiàn)，刺槐素單獨(dú)或者與其他抗生素聯(lián)合使用均可抑制耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的生長(zhǎng)。Komape等[36]發(fā)現(xiàn)，除了對(duì)金黃色葡萄球菌的生長(zhǎng)有明顯的抑制作用，刺槐素還對(duì)糞腸球菌、大腸桿菌和綠膿桿菌有一定的抑制作用。More等[37]發(fā)現(xiàn)，刺槐素對(duì)放線菌和白色念珠菌也有抑制作用。刺槐素還可通過抑制分選酶A蛋白活性來(lái)抑制金黃色葡萄球菌的生長(zhǎng)[38]。此外，Zhao等[39]發(fā)現(xiàn)，刺槐素可通過阻斷Kv1.3(一種電壓門控鉀離子通道蛋白)通道，抑制人T淋巴細(xì)胞的激活，有效改善T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性遲發(fā)型超敏反應(yīng)。Rauf等[40]發(fā)現(xiàn)，刺槐素通過介導(dǎo)外周及中樞機(jī)制，在動(dòng)物模型中顯示出較強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛作用。

4 治療腦血管疾病的作用

腦血管疾病具有發(fā)病率高、致殘率高、病死率高等特點(diǎn)，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量，尋找有效的防治藥物具有重要意義。Lin等[41]發(fā)現(xiàn)，在紅藻氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)退行性大鼠模型中，刺槐素可減少海馬區(qū)神經(jīng)元死亡，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化，減少谷氨酸釋放，防止興奮性氨基酸引起的神經(jīng)毒性作用。Ha等[42]發(fā)現(xiàn)，刺槐素可通過下調(diào)iNOS和COX-2表達(dá)，抑制脂多糖誘導(dǎo)的一氧化氮和前列腺素E2合成，以及抑制NF-κB活性來(lái)降低TNF-α和IL-1β的水平。進(jìn)一步體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，刺槐素可以明顯抑制神經(jīng)炎癥模型大鼠小膠質(zhì)細(xì)胞激活，減少腦缺血模型大鼠神經(jīng)元細(xì)胞死亡，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。Kim等[43]發(fā)現(xiàn)，刺槐素能夠抑制黑質(zhì)與大腦皮層多巴胺神經(jīng)元的衰退與減少，減少一氧化氮、前列腺素E2和TNF-α等炎癥因子的釋放，從而明顯縮短帕金森模型鼠的旋轉(zhuǎn)與不自主運(yùn)動(dòng)時(shí)間。馬志等[44]發(fā)現(xiàn)，刺槐素對(duì)局灶性腦缺血小鼠再灌注損傷有預(yù)防作用，其機(jī)制可能與刺槐素抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的增殖及激活，從而抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化后的炎癥信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)有關(guān)。鄭建君等[45]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，刺槐素通過抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor，TGF)-β1、Smad3 mRNA和蛋白的表達(dá)，來(lái)抑制 TGF-β1/Smad3 信號(hào)通路，從而改善小鼠神經(jīng)缺損癥狀，同時(shí)可減輕腦細(xì)胞壞死固縮、空泡樣變，且保持神經(jīng)元細(xì)胞的結(jié)構(gòu)完整性，這提示刺槐素對(duì)急性腦梗死大鼠具有較強(qiáng)的神經(jīng)保護(hù)作用。牛曉珊等[46]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中研究發(fā)現(xiàn)，刺槐素可通過上調(diào)血腦屏障緊密連接主要結(jié)構(gòu)蛋白Occludin、Claudin-5及緊密連接蛋白1的表達(dá)，降低血腦屏障的通透性，從而在腦缺血再灌注損傷中發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

5 刺槐素的其他作用

與其他黃酮類藥物一樣，刺槐素還具有多種作用。Kwon等[47]發(fā)現(xiàn)，刺槐素通過增強(qiáng)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4向質(zhì)膜的轉(zhuǎn)運(yùn)來(lái)增加2-脫氧D葡萄糖的攝取并呈劑量依賴性，同時(shí)通過增加細(xì)胞內(nèi)鈣濃度來(lái)激活Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ-腺苷酸活化蛋白激酶途徑，提示刺槐素可作為抗糖尿病藥物，但還需要后續(xù)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。研究顯示，刺槐素通過降低血清氨基轉(zhuǎn)移酶活性，IL-6、TNF-α和NF-κB水平，以及微管組織蛋白1、輕鏈3-Ⅱ、磷酸化p38、p62和JNK的表達(dá)，保護(hù)肝臟免受D-半乳糖胺和脂多糖的毒性作用的影響[48]。還有研究顯示，刺槐素通過顯著增加總抗氧化能力和降低丙二醛、尿酸和肌酐水平來(lái)改善腎缺血再灌注損傷[49]。

6 小結(jié)和展望

近年來(lái)，天然藥物由于易獲取、生物活性高、結(jié)構(gòu)獨(dú)特等特點(diǎn)，受到越來(lái)越多的關(guān)注。刺槐素作為天然的黃酮類藥物，在腫瘤、心血管疾病、腦血管疾病、炎癥性疾病等疾病中均發(fā)揮重要作用，但因其結(jié)構(gòu)復(fù)雜、價(jià)格昂貴、水溶性差、生物利用度低等諸多因素的影響，現(xiàn)有研究多集中于細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，尚缺乏人體試驗(yàn)，給進(jìn)一步臨床應(yīng)用及系統(tǒng)研究開發(fā)造成巨大困難。因此，雖然刺槐素是一種具有臨床應(yīng)用潛力的藥物，但是尚需要對(duì)其藥理結(jié)構(gòu)、作用機(jī)理及分子生物學(xué)機(jī)制等進(jìn)行深入研究，并開展多種疾病模型及大樣本試驗(yàn)，以充分發(fā)掘其潛在價(jià)值，為其進(jìn)一步臨床應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。