趙非霞，張培莉，孫國(guó)強(qiáng)，程瑤

近年研究發(fā)現(xiàn)妊娠期及產(chǎn)褥期靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)的發(fā)生率呈增加趨勢(shì)[1]。如果孕婦本身存在某些遺傳或免疫缺陷，或其他高危因素如高齡、子癇前期等，均可使其血栓形成傾向增加?？鼓?antithrombin,AT)缺陷癥作為常見的一種易栓癥目前仍未被充分認(rèn)識(shí)，對(duì)于妊娠期婦女來說，隨著妊娠進(jìn)展，其凝血和纖溶系統(tǒng)在一個(gè)新的水平達(dá)成平衡以保護(hù)機(jī)體，孕婦處于生理性高凝狀態(tài)，血栓風(fēng)險(xiǎn)增加，一旦平衡狀態(tài)被打破，則有可能發(fā)生血栓及不良妊娠結(jié)局，而AT缺乏會(huì)進(jìn)一步增加妊娠婦女血栓及不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本文將對(duì)目前妊娠合并AT缺陷癥診治和臨床管理現(xiàn)狀進(jìn)行討論，以提高對(duì)妊娠合并AT缺陷癥的認(rèn)識(shí)，減少妊娠不良結(jié)局的發(fā)生。

1 靜脈血栓栓塞癥與抗凝血酶缺陷癥的流行病學(xué)特征

1.1 靜脈血栓栓塞癥

妊娠及產(chǎn)褥期的諸多生理性改變，使孕產(chǎn)婦同時(shí)具備靜脈血栓形成 Virchow三要素，即高凝狀態(tài)、靜脈淤滯和血管損傷[2]，導(dǎo)致孕產(chǎn)婦生理性的高凝狀態(tài)。妊娠期婦女發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)約為同年齡非妊娠婦女的4～5倍[3]。VTE主要包括深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism，PE)兩種類型[4]。

目前我國(guó)產(chǎn)科領(lǐng)域VTE發(fā)生率尚不明確，國(guó)外報(bào)道的孕產(chǎn)婦VTE的總發(fā)生率為0.06%～0.21%[5-6]，我國(guó)孕產(chǎn)婦圍產(chǎn)期VTE發(fā)生率為0.04%～0.19%[6-7]。國(guó)內(nèi)外婦女產(chǎn)褥期VTE發(fā)生率均高于妊娠期[5]，孕晚期是妊娠期VTE風(fēng)險(xiǎn)的最高時(shí)期，而產(chǎn)褥早期VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比孕晚期更高，另外，行剖宮產(chǎn)術(shù)的產(chǎn)婦VTE發(fā)生率明顯高于陰道分娩者[5]。

高齡、肥胖、多胎妊娠、妊娠期合并癥和(或)并發(fā)癥、遺傳性易栓癥、輔助生殖技術(shù)、剖宮產(chǎn)術(shù)等與分娩相關(guān)因素都是目前被廣為認(rèn)可的VTE危險(xiǎn)因素[6]。隨著我國(guó)生育政策的調(diào)整，發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，研究顯示我國(guó)婦女妊娠期和產(chǎn)褥期VTE的發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)[1]。

既往有VTE病史是妊娠期婦女發(fā)生VTE最重要的危險(xiǎn)因素，有VTE病史的婦女在之后懷孕期間復(fù)發(fā)VTE的風(fēng)險(xiǎn)比無VTE病史婦女高[6]。對(duì)于既往有 VTE 病史的妊娠期婦女，進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療能夠減少妊娠期及產(chǎn)褥期VTE的復(fù)發(fā)[6]。

1.2 抗凝血酶缺陷癥

AT缺陷癥的發(fā)病率并不明確，目前報(bào)道較多的為遺傳性AT缺陷癥，遺傳性AT缺陷癥在普通人群中發(fā)生率為0.02%～0.17%，在VTE患者中發(fā)生率為1%～5%[8]。遺傳性純合子AT缺陷癥通常是致命的，與其他遺傳性易栓癥相比，遺傳性雜合子AT缺陷癥血栓風(fēng)險(xiǎn)更高，如果不治療，患者一生中發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)為50%～90%，如果不進(jìn)行持續(xù)抗凝治療，復(fù)發(fā)率(63%)也很高[9]。遺傳性AT缺陷癥中60%的VTE事件無明顯誘因，40%是繼發(fā)于暫時(shí)性危險(xiǎn)因素，如懷孕等[9]。BMJ的一項(xiàng)薈萃分析顯示妊娠相關(guān)性VTE合并未治療AT缺陷癥的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為產(chǎn)前7.3%和產(chǎn)后11.1%[10]。

AT缺陷癥的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高于其他遺傳性易栓癥，即使是輕度低AT水平也與VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[8]。研究顯示AT缺陷者首次VTE的年發(fā)生率顯著高于非AT缺陷者[11]；AT缺乏的VTE患者需要進(jìn)行長(zhǎng)期抗凝治療，在沒有抗凝治療的情況下，AT缺乏的VTE患者的年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯高于非AT缺乏的VTE患者，分別為8.8%和4.3%，接受抗凝血?jiǎng)┲委熀?，AT缺乏的VTE患者年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為2.6%，而非AT缺乏的VTE患者為0.7%。

2 抗凝血酶的抗凝機(jī)制

AT是由肝臟和血管內(nèi)皮細(xì)胞合成的一種單鏈糖蛋白，是一種天然抗凝物質(zhì)，屬于絲氨酸蛋白酶抑制物，人體70%～80%凝血酶的滅活作用都是靠它完成[12]。

AT結(jié)構(gòu)具有高度靈活性，其表面有肝素結(jié)合區(qū)和蛋白酶活性抑制區(qū)(反應(yīng)部位)兩個(gè)重要的功能區(qū)[12-13]。AT的蛋白酶活性抑制區(qū)可形成反應(yīng)中心環(huán)，肝素結(jié)合區(qū)能夠識(shí)別肝素和硫酸肝素中的五聚多糖結(jié)構(gòu)并與之結(jié)合，從而使AT分子構(gòu)象發(fā)生變化，暴露出反應(yīng)中心環(huán)，從而將其與凝血酶和因子Xa結(jié)合的能力分別提高1 000倍和3 500倍[14-15]。AT主要就是通過這種變構(gòu)作用與凝血酶和活化因子X(FXa)結(jié)合形成復(fù)合物，使之失活，而且它能夠抑制活化的凝血因子FXII、FXI和FIX(FXIIa，F(xiàn)XIa和FIXa)[13]。AT與其他絲氨酸蛋白酶抑制物的重要區(qū)別在于其反應(yīng)環(huán)部分暴露，并且在與肝素類分子結(jié)合后完全暴露，從而使其活性增加1 000倍[16]。

3 抗凝血酶缺陷癥的病因

AT缺陷癥是一種罕見的疾病，依據(jù)發(fā)病原因可分為遺傳性AT缺陷癥及獲得性AT缺陷癥兩種類型。

3.1 遺傳性抗凝血酶缺陷癥

AT的編碼基因位于人類1號(hào)染色體長(zhǎng)臂23-25位點(diǎn)，包含6個(gè)內(nèi)含子、7個(gè)外顯子[17]。AT基因的各個(gè)外顯子均可發(fā)生突變，目前報(bào)道的有399種不同的AT基因突變[8]。

臨床根據(jù)AT活性水平和抗原含量將遺傳性AT缺陷癥分為2型：Ⅰ型是AT抗原水平和活性均降低，即合成減少；II型是抗原水平正常而活性降低，即功能異常[18-19]。II型可分為3種類型：反應(yīng)部位缺損(RS)、肝素結(jié)合部位缺損(HBS)和多效性缺陷(PE)[20]。Ⅰ型發(fā)生率約為Ⅱ型的3.6倍[19]。

遺傳性AT缺陷癥的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)高于其他遺傳性易栓癥，即使是輕度低AT水平也與VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[8]。

3.2 獲得性抗凝血酶缺乏癥

獲得性易栓癥主要發(fā)生于各種獲得性疾病或具有獲得性危險(xiǎn)因素的患者，導(dǎo)致獲得性AT缺乏癥的原因主要有[17,21]：① 合成減少，如營(yíng)養(yǎng)不良、肝病、新生兒狀態(tài)等；② 排泄增加，如腸易激惹綜合征、腎病綜合征、糖尿病、蛋白丟失性腸??；③ 消耗增加，如急性或近期VTE、彌散性血管內(nèi)凝血、敗血癥、手術(shù)、創(chuàng)傷、燒傷、大出血、子癇前期、懷孕、產(chǎn)后、溶血性尿毒癥綜合征、全身炎癥反應(yīng)綜合征；④ 藥物引起的消耗，如肝素、口服避孕藥、激素替代療法、門冬酰胺酶；⑤ 體外循環(huán)，如血液透析、血漿置換、體外循環(huán)、體外膜肺氧合。遺傳性易栓因素和獲得性易栓因素同時(shí)存在時(shí)，血栓栓塞性疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高[22]。

4 抗凝血酶缺陷癥與妊娠

AT缺乏患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)較高，復(fù)發(fā)率較高[11]。他們可能表現(xiàn)出嚴(yán)重的血栓形成傾向，包括兒童血栓形成和妊娠并發(fā)癥[20,23-24]。

遺傳性AT缺陷的疾病外顯率非常高，在缺乏AT的情況下，血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)在20歲左右顯著增加，大約50%的AT缺陷癥患者在50歲之前發(fā)生血栓[25]。在AT缺陷癥中，雜合子 II型HBS亞型發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)較低，I型缺陷、純合子II型HBS亞型、II型RS突變、II型PE突變的患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，其中I型缺陷的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)最高，在發(fā)生血栓栓塞事件的AT缺陷癥患者中，80%為I型缺陷[21,25]。AT缺陷患者中純合子狀態(tài)的存活概率很小，發(fā)生血栓栓塞事件的患者通常是雜合子，迄今為止，僅有的AT缺陷純合子個(gè)體為攜帶HBS缺陷，純合子HBS缺陷的孕婦可能無法懷孕到足月，即使經(jīng)過治療，活產(chǎn)率只有28.5%[21,24]。

妊娠會(huì)進(jìn)一步增加血栓傾向患者VTE的風(fēng)險(xiǎn)，從AT缺乏癥的家庭調(diào)查結(jié)果來看，AT缺乏癥患者妊娠相關(guān)VTE的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為16.6%(95%CI0%-45.1%)，其中妊娠前相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為7.3%(95%CI1.8%-15.6%)，妊娠后為11.1%(95%CI3.7%-21.0%)[10]。如果患者有血栓家族史，血栓風(fēng)險(xiǎn)將會(huì)增大，對(duì)于無VTE家族史但合并AT缺乏的患者，血栓的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)似乎較低(<1%)，對(duì)于有VTE家族史且合并AT缺乏的患者，血栓風(fēng)險(xiǎn)顯著增大(2.70%；95%CI0%-8.53%)[26]。此外，由于胎盤循環(huán)障礙，雜合型I型AT缺乏的孕婦發(fā)生產(chǎn)科并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加[27]。

5 抗凝血酶缺陷癥的篩查

AT缺陷癥臨床表現(xiàn)以靜脈血栓形成為主，尤其是下肢DVT，其次是其他少見部位的靜脈血栓，極少發(fā)生動(dòng)脈系統(tǒng)血栓[28]?；颊叨嘁韵轮獶VT導(dǎo)致下肢腫脹、疼痛為首發(fā)癥狀。雙下肢深靜脈彩超為深靜脈血栓首選輔助檢查，診斷的金標(biāo)準(zhǔn)為靜脈造影[17]。

對(duì)所有的VTE患者，應(yīng)詳細(xì)記錄其病史、家族史等相關(guān)信息，來決定是否需要進(jìn)一步檢測(cè)AT缺乏與否或其他血栓形成危險(xiǎn)因素。目前還沒有針對(duì)AT缺陷癥或任何其他類型的遺傳性血栓形成檢測(cè)的指南發(fā)表。由于AT缺乏與血栓形成高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，AT缺乏相關(guān)的血栓形成事件在臨床上有明顯的表現(xiàn)，如早發(fā)、復(fù)發(fā)、特發(fā)性來源、不典型定位和血栓家族病史等，建議對(duì)以下幾類血栓患者進(jìn)行篩查與診斷[13,22,25]：① 40歲以下的VTE患者；② 無明顯誘因的特發(fā)性VTE患者；③ 有明確家族史的VTE患者；④ 復(fù)發(fā)性VTE患者；⑤ 少見部位(脾靜脈、顱內(nèi)靜脈、門靜脈、腸系膜靜脈、肝靜脈、腎靜脈、上肢深靜脈)或多部位、累及范圍廣的VTE患者。如果沒有上述病史，不建議婦女在懷孕前進(jìn)行遺傳性易栓癥篩查，即使是在使用復(fù)方口服避孕藥(COC)時(shí)也不建議進(jìn)行篩查[29]。篩查的時(shí)機(jī)：篩查應(yīng)在急性血栓事件6周后進(jìn)行，如果接受了抗凝治療，應(yīng)在停止抗凝治療2周以上進(jìn)行[19,22]。AT水平還受其他獲得性因素影響，因此不能僅通過一次實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果便確診遺傳性AT缺陷。

Yamashita M等[30]報(bào)道了1例沒有血栓病史和家族血栓病史的37歲婦女，她在第2次懷孕期間發(fā)生了DVT，該患者在肝素治療期間AT活性水平低至45%，即使在整個(gè)藥物治療結(jié)束2周后，AT活性水平仍只有49%，因此懷疑有遺傳性AT缺乏，并對(duì)她父母的AT活性進(jìn)行檢測(cè)，父親AT活性正常(114%)，母親AT活性較低(46%)，患者本人AT抗原水平也較低，為11.6 mg/dL。通過對(duì)患者及其母親進(jìn)行基因檢測(cè)，最終確診為I型遺傳性AT缺陷癥。所以即使沒有個(gè)人或家族血栓形成史，如果在DVT急性期發(fā)現(xiàn)非常低的AT活性和肝素抵抗，也應(yīng)懷疑遺傳性AT缺乏癥，并在慢性期重新檢測(cè)AT活性，進(jìn)一步確認(rèn)是否有遺傳性AT缺乏。

6 抗凝血酶缺陷癥的診斷

6.1 抗凝血酶缺乏的實(shí)驗(yàn)室診斷

AT缺乏的實(shí)驗(yàn)室診斷要點(diǎn)是血清學(xué)AT水平下降。AT測(cè)定的兩種主要類型是活性檢測(cè)(功能測(cè)定)和數(shù)量檢測(cè)(抗原濃度測(cè)定)。正常人AT的血漿濃度為20～30 mg/dL，活性為80%～120%，但建議每個(gè)實(shí)驗(yàn)室使用本地區(qū)人群的樣本建立自己的參考值[13,31]。

AT缺乏的患者，其AT活性水平通常明顯低于正常范圍(大多數(shù)都<70%)[23,32]；然而，Ⅰ型缺陷患者的水平也可能高達(dá)72%，甚至高于78%[23,33]。根據(jù)經(jīng)驗(yàn)和文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，Ingrid 等[34]總結(jié)了一種用于遺傳性AT缺陷診斷的實(shí)用方法，AT活性水平>80%，則排除AT缺乏，活性水平<80%，則應(yīng)該尋找是否有可能導(dǎo)致AT缺乏的因素，在第1次檢測(cè)后幾周應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)性AT檢測(cè)，<70%高度提示AT缺乏，足以指導(dǎo)急性期VTE患者的進(jìn)一步治療，尤其是有陽性家族史的患者，如果AT活性水平處于臨界水平(70%～80%)，應(yīng)考慮進(jìn)行基因分析或檢測(cè)其他家庭成員是否有AT缺陷進(jìn)而來確認(rèn)AT的缺乏。

AT活性測(cè)定的方法有基于凝血酶的IIa法和基于因子Xa的酰胺分解顯色法，能夠評(píng)估血漿AT的抗FXa或抗FIIa活性[8,21,35]。因?yàn)榛谀负鸵蜃覺a的分析都是用血漿樣本中的肝素進(jìn)行的，檢測(cè)結(jié)果取決于與RS和HBS的相互作用，因此不能區(qū)分IIa和IIb缺陷亞型，可以考慮通過基因測(cè)序進(jìn)行DNA檢測(cè)來確定AT基因突變的類型[21]。AT抗原濃度測(cè)定的方法包括免疫比濁法、火箭免疫電泳、酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)和放射免疫擴(kuò)散[8]，目前常采用的是免疫比濁法[19]。

進(jìn)行AT活性測(cè)定后，AT抗原濃度測(cè)定就可用于確定AT缺陷的類型(I型或II型)，通過交叉免疫電泳分析II型缺陷中的肝素親和力，使用不同電泳條件對(duì)血漿AT進(jìn)行Western blot分析可以更好地描述缺陷類型[16]。

6.2 基因檢測(cè)

許多研究表明，遺傳性AT缺陷癥的臨床表現(xiàn)和嚴(yán)重程度的多樣性取決于SERPINC1基因突變的類型[36]。由于血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)與AT缺陷癥的亞型相關(guān)，而血漿測(cè)定有時(shí)無法確定這些亞型，因此，條件允許的情況下可以對(duì)患者進(jìn)行基因檢測(cè)[8]。AT減少的獲得性病因比遺傳性AT缺乏更常見，因此，應(yīng)在排除獲得性缺乏的情況后進(jìn)行基因檢測(cè)，以證實(shí)AT缺乏，并明確亞型[34]。

雖然遺傳性的AT缺陷癥是顯性遺傳病，但該疾病可能會(huì)存在以下3種情況：新發(fā)突變、輕度Ⅱ型HBS缺乏癥(可能在純合子或有額外的風(fēng)險(xiǎn)因素時(shí)增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn))以及先天性糖基化障礙，這些都是隱性疾病[13]。

另外，當(dāng)一個(gè)特定的遺傳缺陷被發(fā)現(xiàn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行完整的家庭篩查和基因咨詢，但陰性的血栓形成家族史不一定能排除凝血酶原缺乏癥，因?yàn)榛颊弑救丝赡転榧兒献覫I型HBS亞型或家族里第一個(gè)SERPINC1變體[13]。

7 妊娠相關(guān)的抗凝血酶缺陷癥的治療

AT缺陷癥的治療主要分為血栓栓塞癥的治療和預(yù)防血栓復(fù)發(fā)的治療。

遺傳性AT缺陷癥目前尚無根治方法，獲得性AT缺陷癥應(yīng)積極治療原發(fā)疾病，祛除和糾正誘發(fā)因素[22]。

7.1 靜脈血栓栓塞癥的治療

有血栓形成傾向的患者急性VTE的治療與無血栓形成傾向的患者基本相同，根據(jù)嚴(yán)重程度進(jìn)行抗凝治療、溶栓治療、取栓或其他治療[25,37]。

妊娠期VTE的治療：若僅存在DVT而無肺血栓栓塞癥時(shí)，采用保守治療和藥物治療。保守治療包括腿部壓迫療法(穿彈性長(zhǎng)襪等)、避免久站久坐等。藥物治療包括抗凝治療和溶栓治療[25]?？鼓委熓墙饦?biāo)準(zhǔn)，建議使用治療劑量的肝素或磺達(dá)肝癸鈉進(jìn)行抗凝治療，通常不建議使用華法林或DOACs(新型口服抗凝藥)進(jìn)行抗凝治療。2018年美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)(ACOG)指南[38]推薦妊娠期抗凝首選普通肝素(UFH)和低分子肝素(LMWH)。如果治療后VTE風(fēng)險(xiǎn)仍然存在，建議在家中繼續(xù)使用肝素鈣進(jìn)行預(yù)防，直到分娩前。根據(jù)病情可考慮VTE的導(dǎo)管治療(導(dǎo)管定向溶栓、取栓等)、放置臨時(shí)下腔靜脈濾器或手術(shù)取栓等，但不做常規(guī)推薦。

對(duì)于肺血栓栓塞癥的治療[25]：早期診斷和治療是最重要的，急性期治療后通常預(yù)后良好。對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的患者，需要注意復(fù)發(fā)并及時(shí)進(jìn)行適當(dāng)?shù)目鼓委?。?duì)于肺血栓栓塞癥，建議在嚴(yán)重情況下使用組織纖溶酶原激活劑進(jìn)行溶栓治療。

VTE患者有時(shí)有很高的血栓復(fù)發(fā)率，終止治療時(shí)要綜合考慮誘發(fā)因素、家族或個(gè)人血栓病史以及缺陷類型等因素[21,25]。如果VTE主要是由暫時(shí)性的危險(xiǎn)因素(如近期手術(shù)、創(chuàng)傷)引起的，或僅累及遠(yuǎn)端靜脈，則認(rèn)為復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低，通常在治療3～6個(gè)月后停止抗凝治療。相反，如果血栓形成是由強(qiáng)而持久的危險(xiǎn)因素(如活動(dòng)性或轉(zhuǎn)移性癌癥)引起的，則復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)很高，建議在首次血栓栓塞事件后進(jìn)行終身抗凝治療[21]。AT缺陷癥的血栓復(fù)發(fā)率很高，因此當(dāng)停止治療時(shí)，有必要進(jìn)行定期復(fù)查凝血功能并追蹤隨訪患者[25]。

肝素類的抗凝機(jī)制是通過與AT結(jié)合來提高AT抗凝作用，故一些AT缺陷癥的患者由于AT活性過低會(huì)發(fā)生“肝素抵抗”，抗凝效果欠佳，需補(bǔ)充AT來消除[39]。尤其在嚴(yán)重或復(fù)發(fā)性血栓形成和/或肝素抵抗的情況下，AT補(bǔ)充可與肝素結(jié)合使用，急性期后，可以改用口服抗凝劑，也可以停止補(bǔ)充AT[16]。

可選擇的有血漿來源的AT、人重組AT濃縮物[40]和新鮮冰凍血漿三種。在國(guó)外有一些產(chǎn)前、圍產(chǎn)期和產(chǎn)后將AT濃縮物用于AT缺陷癥患者VTE的治療或預(yù)防的病例，且證明是有效的[18,24,41-43]。研究顯示，對(duì)于I型AT缺陷癥，有血栓形成史的女性，或在治療急性妊娠相關(guān)VTE時(shí)，應(yīng)考慮使用AT濃縮物[24,42]。James AH等[44]報(bào)告稱，遺傳性AT缺乏癥孕婦對(duì)AT濃縮物有良好的耐受性，不良反應(yīng)和傳染源傳播風(fēng)險(xiǎn)很低。關(guān)于圍產(chǎn)期AT濃縮物的使用，通常會(huì)在分娩后6～9 d使用，有VTE家族史的孕婦推薦在分娩前使用；對(duì)于有VTE病史或新發(fā)VTE的孕婦也推薦使用[39]。

目前我國(guó)尚未批準(zhǔn)前兩種AT制劑的使用，在盧秋敏等[45]對(duì)1例妊娠合并AT缺乏患者的治療中，妊娠中期兩次通過輸注新鮮冰凍血漿補(bǔ)充AT，但是第2次輸注時(shí)效果并不如第1次時(shí)顯著，提示通過輸注新鮮冰凍血漿來補(bǔ)充AT并不是簡(jiǎn)單的疊加關(guān)系，如何選擇血漿輸注時(shí)機(jī)，充分發(fā)揮血漿的最大效應(yīng)，還有待未來的進(jìn)一步研究。

7.2 血栓形成的預(yù)防

VTE個(gè)人史或一級(jí)親屬患VTE的家族史是VTE的重要危險(xiǎn)因素[46]。

在美國(guó)血液學(xué)學(xué)會(huì)(ASH)2018年指南[26]中回顧了既往指南中對(duì)于預(yù)防遺傳性易栓癥孕婦發(fā)生初發(fā)VTE的建議(以下各指南是對(duì)于AT缺乏孕婦的產(chǎn)前及產(chǎn)后預(yù)防初發(fā)VTE的建議)：美國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)(ACOG)2011年指南建議產(chǎn)前及產(chǎn)后預(yù)防性使用LMWH或UFH抗凝。美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)(ACCP)2012年建議對(duì)于無論有無VTE家族史，建議進(jìn)行產(chǎn)前臨床監(jiān)測(cè)，如果沒有VTE家族史，建議產(chǎn)后進(jìn)行臨床監(jiān)測(cè)，如果有VTE家族史，建議產(chǎn)后6周內(nèi)使用預(yù)防劑量或中等劑量的LMWH或維生素K拮抗劑進(jìn)行產(chǎn)后預(yù)防，并將INR控制在2.0～3.0。加拿大婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)(SOGC)2014年指南建議產(chǎn)前及產(chǎn)后6周內(nèi)使用預(yù)防劑量LMWH來預(yù)防血栓發(fā)生?；始覌D產(chǎn)科學(xué)會(huì)(RCOG)2015年指南建議產(chǎn)前至少應(yīng)在28周后開始預(yù)防性治療；如果存在血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分至少為1的其他因素，則應(yīng)從妊娠早期開始預(yù)防；產(chǎn)后預(yù)防LMWH至少使用至產(chǎn)后6周。美國(guó)血液學(xué)學(xué)會(huì)(ASH)專家組總結(jié)并提出指導(dǎo)建議：對(duì)于無VTE家族史的女性，不建議產(chǎn)前及產(chǎn)后使用抗凝治療來預(yù)防首次VTE事件，對(duì)于有VTE家族史的婦女，建議產(chǎn)前及產(chǎn)后采取抗凝治療以預(yù)防初發(fā)VTE。

Abbattista M等[27]的一項(xiàng)回顧性、單中心、隊(duì)列研究結(jié)果顯示，I型AT缺陷癥婦女不僅在妊娠和產(chǎn)褥期有較高的VTE風(fēng)險(xiǎn)，而且還有較高的晚期胎盤介導(dǎo)的產(chǎn)科并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。預(yù)防劑量的LMWH可將VTE的風(fēng)險(xiǎn)降低40%，但對(duì)有VTE病史的女性使用中等劑量并不足以預(yù)防妊娠期間靜脈血栓的復(fù)發(fā)。他們的研究結(jié)果顯示LMWH預(yù)防妊娠相關(guān)性VTE，不僅適用于有VTE陽性家族史的婦女，也適用于無VTE家族史的婦女。

有VTE個(gè)人史的婦女即使是血栓消退后，如果AT缺乏或其他血栓形成風(fēng)險(xiǎn)因素持續(xù)存在，妊娠期間也可能復(fù)發(fā)VTE，因此在懷孕期間預(yù)防也是必要的。孕期必須嚴(yán)格穿戴彈力襪、避免脫水和進(jìn)行腿部鍛煉，以防止腿部靜脈淤滯；不要長(zhǎng)時(shí)間保持同一姿勢(shì)；定期進(jìn)行雙下肢彩超、D-二聚體或其他凝血/纖溶指標(biāo)檢測(cè)、CRP、血小板計(jì)數(shù)、肝功能檢查等，以評(píng)估血栓是否復(fù)發(fā)[25]。同時(shí)可以根據(jù)患者情況進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療，還可以補(bǔ)充AT制劑，以使AT活性水平保持在70%以上[25]。對(duì)于有遺傳性易栓癥的復(fù)發(fā)性VTE患者應(yīng)考慮長(zhǎng)期或終生抗凝，并制定個(gè)體化抗凝方案，定期監(jiān)測(cè)D-二聚體、凝血功能及抗凝參數(shù)(INR、抗FXa活性等)以評(píng)估VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和出血風(fēng)險(xiǎn)[22]。

8 結(jié)語

AT缺陷癥是一種有嚴(yán)重血栓傾向的疾病，應(yīng)當(dāng)盡早診斷和預(yù)防性抗凝治療，且其實(shí)際發(fā)生率有可能被低估，也沒有完善統(tǒng)一的臨床診治及管理策略，有必要進(jìn)行進(jìn)一步的研究。加上這種疾病的罕見性，這對(duì)臨床而言將是一個(gè)挑戰(zhàn)。AT缺乏的婦女妊娠期間血栓形成風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，當(dāng)育齡期婦女或妊娠期婦女有可疑遺傳性或獲得性因素時(shí)應(yīng)結(jié)合病史、家族史決定是否進(jìn)行進(jìn)一步篩查，一旦確診，應(yīng)開展個(gè)體化血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及防治策略。在妊娠期合理使用抗凝劑或聯(lián)合替代治療補(bǔ)充AT，有助于改善患者的妊娠結(jié)局。