馮濤，田力

胎兒動脈導(dǎo)管(ductus arteriosus，DA)是連接胎兒主肺動脈和降主動脈的肌性通道。DA在維持胎兒左、右心循環(huán)平衡及促進(jìn)胎兒正常生長發(fā)育中發(fā)揮著重要作用。正常發(fā)育胎兒的右心輸出量中大約90%經(jīng)DA分流到降主動脈灌注體循環(huán)及胎盤循環(huán)，因此，DA的通暢在胎兒循環(huán)中至關(guān)重要[1]。胎兒DA收縮或早閉可致三尖瓣反流、右心衰竭、胎兒水腫，甚至宮內(nèi)死胎[2]。目前研究認(rèn)為胎兒DA收縮或早閉的主要機(jī)制是前列腺素及一氧化氮(nitric oxide，NO)合成途徑受到抑制所致[3]，具有前列腺素及NO合成抑制作用的藥物和飲食均有可能引起DA收縮或早閉。近年來，多項研究表明富含多酚類飲食具有的抗炎和抗氧化活性可抑制前列腺素和NO的合成[4-7]。國外有多篇報道發(fā)現(xiàn)胎兒DA收縮或早閉與多酚類飲食攝入過多有關(guān)，限制多酚類飲食后DA收縮可發(fā)生逆轉(zhuǎn)[8-9]。本文就富含多酚類飲食對胎兒DA影響的研究進(jìn)行綜述。

1 胎兒DA收縮的影響因素及其臨床表現(xiàn)

胎兒DA的開放與閉合是多種因素共同參與調(diào)控的復(fù)雜過程。從生理學(xué)上講，在胎盤和胎兒組織釋放的前列腺素和NO調(diào)控下DA一直保持最大程度的擴(kuò)張。出生后DA局部氧張力增加和前列腺素快速減少(由于胎盤的移除和前列腺素在新生兒肺內(nèi)分解代謝增加)導(dǎo)致DA收縮，完成DA的功能性閉合[10]。正常胎兒體內(nèi)高水平的前列腺素可激活腺苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷濃度增加，繼而抑制肌球蛋白輕鏈激酶，誘導(dǎo)DA舒張[10]。已有研究表明孕期使用前列腺素合成抑制劑可導(dǎo)致胎兒DA收縮[11]。在前列腺素被抑制的同時NO合成受到抑制可加快DA關(guān)閉的速度[12]。因此，前列腺素和NO可能是影響胎兒DA調(diào)節(jié)最重要的血管舒張劑。隨著孕齡的增加，DA對擴(kuò)張效應(yīng)的敏感性降低，對收縮因子的敏感性增加[13]。因此，胎兒DA收縮或早閉多發(fā)生于妊娠晚期。胎兒DA收縮可引起三尖瓣反流、心包積液、右心功能障礙等[2]。DA完全閉合后可出現(xiàn)胎兒水腫、死亡。因此DA收縮或早閉是新生兒死亡和出生后持續(xù)性肺動脈高壓的重要危險因素[14]。

2 多酚類物質(zhì)的種類

多酚類化合物是廣泛分布于人類日常食品和飲料中的化學(xué)結(jié)構(gòu)高度多樣化的次生植物代謝物,包括水解單寧、縮合單寧、芪類和木脂素等化合物[15]，它們進(jìn)一步被分為：黃酮類、黃酮醇類、異黃酮類、花青素類、黃烷醇類、原花青素類和黃烷酮類等[16]。多酚含量較高的食物有茶葉、黑巧克力、咖啡、橄欖油、大豆油、紅酒、部分中草藥等；水果有橙、葡萄、火龍果、藍(lán)莓、草莓、蔓越莓及其他漿果；蔬菜有黃瓜、綠豆、白菜、番茄、洋蔥、南瓜等[15]。

日常飲食中常見的多酚類化合物種類有：① 茶多酚：包括兒茶素、茶紅素、黃酮糖苷、原花青素等。黃偉雄等[17]研究顯示每100 g綠茶中茶多酚含量為19.2 g。綠茶和紅茶中的多酚類化合物因其炒制和發(fā)酵過程含量可增加或轉(zhuǎn)化[18]。② 可可多酚：包括表兒茶素、兒茶素、原花青素等。鐘嘉倫[19]研究表明每100 g可可豆中表兒茶素含量達(dá)152.99 mg。③ 葡萄酒多酚：包括兒茶素、沒食子酸、白藜蘆醇、槲皮素等。葡萄酒多酚提取物的含量測定顯示兒茶素在葡萄酒多酚中含量最高，可達(dá)87.4 ρ/(mg·L)；其次是沒食子酸，含量為33.8 ρ/(mg·L)[20]。④ 藍(lán)莓多酚：包括花青素、兒茶素、花色苷和黃酮等[21]。紅色和深色水果/漿果及其各自的果汁含有大量的花青素[22]。趙婧等[23]研究發(fā)現(xiàn)野生藍(lán)莓果中總多酚含量(占干質(zhì)量)可達(dá)53.01 mg/g。⑤ 中草藥多酚：魏東偉等[24]檢測虎杖、女貞子、夏枯草、黃芩的沒食子酸當(dāng)量超過2.8 μg/mL，多酚含量由高到低依次為：虎杖>女貞子>夏枯草>黃芩>黃花蒿>莪術(shù)>續(xù)斷>白芍>姜黃>苦參。

3 多酚類物質(zhì)對胎兒DA的影響

3.1 多酚類物質(zhì)的抗炎和抗氧化作用

多酚類物質(zhì)對活性氧、NO、細(xì)胞因子等多種細(xì)胞介質(zhì)具有多效性[16]。前列腺素和NO均是重要的炎癥介質(zhì)。前列腺素是通過花生四烯酸在代謝過程中經(jīng)環(huán)氧化酶(cyclooxygenase 2,COX-2)介導(dǎo)產(chǎn)生的，可引起血管擴(kuò)張、通透性升高及白細(xì)胞滲出等炎癥反應(yīng)[25]。蒙椿海等[26]研究發(fā)現(xiàn)富含花青素的穿心蓮內(nèi)酯可降低COX-2的活性，阻斷炎癥介質(zhì)的合成，進(jìn)而抑制前列腺素合成。Liu W等[27]研究發(fā)現(xiàn)穿心蓮內(nèi)酯在體內(nèi)外均可抑制COX-2活性和前列腺素的釋放。NO在生理情況下可調(diào)控血管擴(kuò)張，但炎癥刺激可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生NO增多，高水平的NO產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，介導(dǎo)免疫損傷，組織損傷后補(bǔ)體被激活，補(bǔ)體在促進(jìn)巨噬細(xì)胞釋放炎性因子的同時促進(jìn)前列腺素的釋放[28]。多酚類化合物中的羥基和羰基可通過阻止自由基產(chǎn)生和清除其抗氧化活性來避免氧化損傷，具有很強(qiáng)的抗氧化作用[29]。黃佳雙等[30]研究發(fā)現(xiàn)富含多酚類化合物的黑果腺肋花楸通過清除氧自由基發(fā)揮抗氧化作用。鄧鳳君等[4]動物實驗發(fā)現(xiàn)茶多酚可減少炎癥急性期氧自由基和炎癥因子的表達(dá)，從而產(chǎn)生抗炎及抗氧化作用，在實驗中發(fā)現(xiàn)NO水平在給藥后明顯下降。張俊偉等[31]研究表明荷葉多酚對超陰離子和羥基自由基的清除率分別約69.7%和66.8%。蔓越莓水提物中的花青素可以提高細(xì)胞的抗氧化能力，減輕炎癥反應(yīng)[32]。王麗君等[6]研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇通過抑制COX-2/前列腺素信號通路發(fā)揮其抗炎機(jī)制，且在動物實驗中發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可明顯降低前列腺素水平。藍(lán)莓多酚可通過抑制脂多糖誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞中NO的分泌而發(fā)揮其抗炎作用，且其濃度越高，NO水平越低[7]。Zilio AM等[33]研究發(fā)現(xiàn)多酚類化合物可抑制前列腺素水平的升高，多酚類化合物的消耗量與前列腺素水平呈負(fù)相關(guān)。以上多項研究表明，多酚類化合物在發(fā)揮其抗炎作用時，抑制了前列腺素的代謝途徑，尤其是COX-2的代謝途徑，阻止花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素；多酚類化合物通過清除氧自由基發(fā)揮抗氧化作用時，使NO水平下降，引起前列腺素釋放減少。以上因素均可使前列腺素水平下降，繼而導(dǎo)致前列腺素對DA的調(diào)控作用減弱，DA發(fā)生收縮或早閉。

3.2 多酚類物質(zhì)與胎兒DA收縮或早閉的相關(guān)性

國外有多篇多酚類飲食與胎兒DA收縮或早閉的相關(guān)性研究。Bubols GB等[34]通過動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，妊娠晚期母羊多酚攝入增多導(dǎo)致羊胎DA收縮及血流動力學(xué)改變。Kapadia V等[35]報告了1例產(chǎn)前DA早閉病例，孕婦在整個妊娠期每天飲用含有高濃度花青素和原花青素的混合果汁大約0.5 L～1 L。Tanaka M等[36]報告了因孕婦食用含有花青素的功能性食品導(dǎo)致DA早閉的病例。Zielinsky P等[37]通過對胎羊的研究表明，妊娠晚期母羊攝入富含多酚的綠茶與胎羊DA收縮之間存在因果關(guān)系。Zielinsky P等[38]對102名正常胎兒進(jìn)行了一項前瞻性研究，結(jié)果顯示暴露在富含多酚飲食中的胎兒DA流速和右心室與左心室比率均高于未暴露胎兒，結(jié)論認(rèn)為妊娠晚期攝入富含多酚飲食可能會引起胎兒DA血流動力學(xué)改變。以上多項研究表明，孕婦在妊娠期攝入富含多酚類食物與胎兒DA收縮或早閉可能存在相關(guān)性。由于DA收縮或早閉多發(fā)生于妊娠晚期，起病較隱匿且部分病情發(fā)展迅速，就診時可能已經(jīng)發(fā)生右心衰竭或胎兒死亡，因此，本病的發(fā)病率可能被低估。希望能得到臨床醫(yī)生和超聲工作者的重視，以降低漏診率和誤診率。

富含多酚類飲食引起的胎兒DA收縮或早閉是可逆的。在限制攝入多酚類食物后，血漿前列腺素水平上升可使DA的收縮發(fā)生逆轉(zhuǎn)。一項前瞻性的研究結(jié)果顯示，妊娠晚期限制孕婦攝入多酚類食物2周或2周以上，胎兒DA流速、右心室與左心室比率明顯降低，搏動指數(shù)增加[39]。Rakha S[8]報道了一個由于孕婦大量攝入富含多酚的新鮮橙子引起胎兒DA收縮的病例，在從飲食中剔除橙子2周后，胎兒右心大小恢復(fù)正常，DA血流參數(shù)均恢復(fù)到正常水平。有學(xué)者研究探討妊娠晚期孕婦飲食干預(yù)下胎兒DA收縮或早閉與血漿前列腺素水平的關(guān)系[9]，結(jié)果表明，在妊娠晚期限制孕婦多酚飲食15 d后，孕婦血漿前列腺素水平升高，超聲檢查胎兒DA收縮得到逆轉(zhuǎn)。以上研究表明，在妊娠晚期孕婦攝入富含多酚飲食與DA血流動力學(xué)變化之間存在因果關(guān)系，孕婦可以通過限制富含多酚飲食提高血漿前列腺素水平來逆轉(zhuǎn)胎兒的DA收縮。由此可見，早期發(fā)現(xiàn)和診斷胎兒DA收縮或早閉有助于臨床對孕婦進(jìn)行及時的飲食指導(dǎo)或干預(yù)治療，可使病情得到轉(zhuǎn)歸。

到目前為止，對于多酚類食物具體多少的攝入量可能導(dǎo)致DA收縮還沒有達(dá)成共識[34]。確定飲食暴露與疾病結(jié)果之間的關(guān)系依賴于對飲食攝入量的準(zhǔn)確估計，對食物代謝組的測量應(yīng)該有助于提供更清晰的證據(jù)，證明飲食暴露、食物成分與疾病結(jié)果之間的關(guān)系，并對這些疾病的病因提供新的解釋[40]，期待以后有更深入的研究。

4 結(jié)語

DA在胎兒循環(huán)中發(fā)揮著不可替代的作用。胎兒DA收縮或早閉可致右心衰竭、三尖瓣反流，并增加新生兒肺動脈高壓的風(fēng)險，嚴(yán)重威脅圍生兒生命。目前研究認(rèn)為前列腺素和NO的合成途徑受到抑制可引起DA收縮或早閉。多酚類化合物在發(fā)揮其抗炎和抗氧化作用時，可抑制體內(nèi)前列腺素和NO的合成，繼而誘發(fā)DA收縮或早閉。因此，妊娠晚期限制孕婦攝入富含多酚類飲食，可提高血漿前列腺素水平，降低DA收縮的發(fā)生率。