許成群 鄭彩霞 徐添 程若東 方朝暉

(1.淮北市中醫(yī)醫(yī)院，安徽 淮北 235000；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230031)

糖尿病(diabetes mellitus,DM)是一種慢性進(jìn)展性疾病，隨著時(shí)代的變遷，生活方式的改變，導(dǎo)致成年2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的發(fā)病率不斷上升，已經(jīng)達(dá)到11.6%，同時(shí)，臨床表現(xiàn)為濕熱證候者也越來(lái)越多。近年來(lái)，研究顯示運(yùn)用從“濕熱致消”理論治療T2DM取得了較為滿意的療效，現(xiàn)就其作用機(jī)理作一探討，以饗同道。

1 濕熱內(nèi)蘊(yùn)是2型糖尿病的發(fā)病基礎(chǔ)

隨著環(huán)境和生活方式的變化，人類(lèi)的體質(zhì)和疾病譜也在不斷變化，T2DM濕熱證也越來(lái)越多，因此，積極探討“濕熱致消”的發(fā)病原因及其形成的機(jī)制，為臨床提供良好的治療方案有著重要的臨床意義?！端貑?wèn)·奇病論》曰:“此肥美之所發(fā)也……肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴。治之以蘭，除陳氣也?！鼻宕~天士《臨證指南醫(yī)案·卷五·濕》亦云:“若內(nèi)生濕邪，多因膏粱酒醪，必患濕熱、濕火之癥?！被颊哂惺仁撤矢屎裎丁嬀频炔涣剂?xí)慣，導(dǎo)致脾胃功能受損，脾不散精，清陽(yáng)不升，濁陰不降，清濁壅塞相混不化，濕熱內(nèi)生，濕與熱相互膠結(jié)阻遏人體氣機(jī)，而致氣滯津虧發(fā)為消渴，因此，濕熱內(nèi)蘊(yùn)是T2DM的始動(dòng)因素。臨證時(shí)可見(jiàn)脘腹痞滿、腹部脹大，大便黏滯不爽等，筆者認(rèn)為，大便粘臭、舌苔黃厚膩是其主要的臨床表現(xiàn)，特別是舌苔黃膩為濕熱證的特征性表現(xiàn)之一。當(dāng)代醫(yī)家對(duì)糖尿病濕熱證進(jìn)行觀察和研究，取得了一定的成績(jī)。羅詩(shī)韻等[1]研究T2DM患者中醫(yī)證型與相關(guān)臨床生化指標(biāo)的關(guān)系，提示T2DM辨證分型以濕熱困脾證為主，血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、血尿酸(UA)等指標(biāo)在一定程度上可以反映T2DM中醫(yī)證型的變化。高天舒等[2]研究表明，新診斷T2DM患者中濕熱困脾型所占比例為36.25%，相較于其他證型，濕熱困脾型為T(mén)2DM患者氧化應(yīng)激損傷更為嚴(yán)重。臨床發(fā)現(xiàn)，濕熱困脾癥的T2DM患者胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)明顯升高,屬于T2DM進(jìn)展十分重要的階段,此階段患者眾多,并且很多患者存在肥胖情況,該類(lèi)型患者BMI也較其他證型更高。糖尿病前期由“脾癉”發(fā)展而來(lái)，臨床應(yīng)注重脾胃濕熱的內(nèi)生因素。因此，治療當(dāng)以祛除濕熱為主，以求治本。溫偉波[3]認(rèn)為，肥胖T2DM患者因?yàn)樯罘绞降仍蛑缕⑹н\(yùn)化，氣機(jī)壅滯，濕濁中阻，濕熱內(nèi)生，故濕熱內(nèi)蘊(yùn)為糖尿病的基本病機(jī)，濕熱之邪是糖尿病的首要發(fā)病因素。

2 清熱祛濕法治療2型糖尿病的臨床實(shí)踐

2.1用藥特色 葉天士認(rèn)為：“有舌上白苔黏膩，吐出濁厚涎沫者，其口必甜，此為脾癉，乃濕熱氣聚，與谷氣相搏，土有余也，盈滿則上泛，當(dāng)用佩蘭葉芳香辛散以逐之?！?《溫?zé)嵴摗?蓋濕為陰邪，其性粘膩，濕熱相合，最難驟解。因此，“徒清熱則濕不退，徒祛濕則熱愈熾”(《溫病條辨》)。劉香春等[4]認(rèn)為“濕熱致消”的病機(jī)主要有以下兩點(diǎn)：濕熱之邪，消灼陰津；濕熱阻滯，正津不布。治療糖尿病濕熱證，以祛濕、健脾作為主要治法，同時(shí)配合清熱、理氣等。①祛濕：濕在上焦以芳香化濕為主，可選藿香、桔梗、佩蘭、杏仁等；濕在中焦以苦溫燥濕為主，若熱重于濕時(shí)可用苦寒燥濕清熱法，選藥物如生石膏、知母、黃芩、黃連、蒼術(shù)、白豆蔻等；若濕熱并重可用白虎加蒼術(shù)湯等苦寒并用；濕熱在下焦以淡滲利濕為主，可選澤瀉、茯苓、萆薢等祛濕而不傷陰。②理氣：清熱祛濕的同時(shí)佐以理氣，所謂“治濕不理氣，非其治也”，故治糖尿病濕熱證適當(dāng)配伍理氣行滯藥物如肉豆蔻、砂仁、枳實(shí)、厚樸等，以宣暢氣機(jī)，有利于水濕之運(yùn)化，濕熱之清除。糖尿病濕熱之邪除盡不易，處方遣藥，時(shí)刻圍繞證機(jī)標(biāo)本，諸法一體，既芳化又清利，既燥濕又泄熱，藥味多少及劑量大小需醫(yī)者在實(shí)踐中體會(huì)斟酌。曹士煒等[5]研究認(rèn)為，中醫(yī)藥治療T2DM濕熱證具有一定的可循規(guī)律，黃連為核心中藥，葛根芩連湯為常用基本方，苦寒燥濕清熱為用藥基本原則。陸而立等[6]研究發(fā)現(xiàn)，黃葵膠囊(主要成分是黃蜀葵花)，具有清熱利濕等作用，臨床研究表明“黃蜀葵花”具有確切的抗氧化以及抗炎作用，保護(hù)腎功能，聯(lián)合黃葵膠囊從濕熱論治糖尿病腎病(DN)具有一定的臨床療效。

2.2臨床實(shí)踐 梁曉春[7]認(rèn)為糖尿病前期屬于中醫(yī)學(xué)“脾癉”范疇，其因責(zé)之于濕熱，濕熱蘊(yùn)脾，導(dǎo)致脾虛失運(yùn)，濕滯化熱，互為因果，故以清熱祛濕健脾為主要治法，從而預(yù)防“脾癉”向糖尿病發(fā)展，在三仁湯的基礎(chǔ)之上，使用藥理研究有降糖作用的中藥如桑白皮、鴨跖草，以及有降脂減肥作用的中藥如荷葉等。濕熱之邪形成之后，隨著侵害的臟腑不同其臨床表現(xiàn)也不一樣，因此，治法也有區(qū)別。①清利濕熱：王秀穎[8]用加味八正散(加蒼術(shù)15 g，薏苡仁30 g，牛膝15 g)治療濕熱下注型糖尿病神經(jīng)性膀胱，能明顯改善濕熱下注所致的糖尿病神經(jīng)性膀胱的排尿功能異常。②滋陰清熱：臨床研究認(rèn)為[9]當(dāng)歸六黃湯治療糖尿病陰虛濕熱之多汗癥臨床效果確切，可有效改善血糖，改善多汗癥狀，縮短住院時(shí)間，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。③辛開(kāi)苦降：半夏瀉心湯具有辛開(kāi)苦降、寒溫并用、攻補(bǔ)兼施的功能，為調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)障礙之良方。臨床觀察該方能顯著改善糖尿病胃輕癱濕熱證患者的臨床癥狀體征，縮短胃排空時(shí)間，降低血糖[10]。陳麗蘭等[11]觀察半夏瀉心湯聯(lián)合振腹療法治療糖尿病胃輕癱30例。對(duì)照組30例，給予莫沙必利口服。結(jié)果治療后兩組胃排空率、血清胃動(dòng)素水平均較治療前明顯改善(P<0.01)。④清化濕熱:李華[12]用葛根芩連湯治療T2DM 48例，對(duì)照組(西醫(yī)常規(guī)治療)48例。觀察2組患者的臨床療效及對(duì)血糖水平和腸道菌群結(jié)構(gòu)的影響。結(jié)果治療組總有效率為91.7%，對(duì)照組為75.0%，兩組比較，差異顯著(P<0.05)。結(jié)果顯示葛根芩連湯治療T2DM濕熱證療效確切，可明顯改善患者血糖水平。黃連溫膽湯具有清熱燥濕、理氣化痰之作用，治療濕熱證T2DM可顯著胰島素抵抗、降低血糖血脂及體質(zhì)量等指標(biāo)[13-15]。

3 清熱祛濕法治療2型糖尿病的作用機(jī)理

3.1改善胰島素抵抗 胰島素抵抗是T2DM發(fā)生發(fā)展的重要病理機(jī)制，同時(shí)，也是多種代謝性疾病及心腦血管疾病發(fā)生的共同土壤。韓煦等[16]研究健脾清化方(黃芪15 g，黃連3 g，黃芩9 g，葛根15 g，鬼箭羽15g等)通過(guò)調(diào)節(jié)腸道免疫細(xì)胞功能，減輕腸道炎癥反應(yīng)，改善糖尿病大鼠和糖尿病患者的胰島素抵抗水平。研究顯示葛根芩連湯可以顯著提高胰島素敏感性，改善機(jī)體IR狀態(tài)，調(diào)節(jié)機(jī)體血糖及血脂水平[17-18]。

3.2保護(hù)β細(xì)胞功能 李穎萌等[19]研究了葛根芩連湯對(duì)糖代謝、IR和氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響。提示葛根芩連湯可能通過(guò)改善糖代謝、提高組織對(duì)胰島素的敏感性和增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力,發(fā)揮治療T2DM和保護(hù)受損胰島β細(xì)胞的功能。李東環(huán)等[20]觀察芩連降糖方(黃芩、黃連、五味子、葛根、石膏、知母等)對(duì)T2DM患者胰島β細(xì)胞功能的影響，證實(shí)芩連降糖方對(duì)T2DM胰島β細(xì)胞功能具有一定保護(hù)作用。

3.3改善糖、脂代謝 糖脂代謝紊亂是濕熱之邪內(nèi)生的主要原因，從“脂毒性→糖尿病→脂代謝紊亂→糖尿病慢性并發(fā)癥”的整個(gè)病程中，脂代謝紊亂扮演了重要角色，因此，調(diào)脂就顯得尤為重要。金川等[21]探討葛根芩連湯對(duì)T2DM患者糖脂代謝指標(biāo)及體重的影響，研究發(fā)現(xiàn)葛根芩連湯明顯降低血糖，調(diào)節(jié)糖脂代謝、改善氧化應(yīng)激及胰島素抵抗水平的作用。

3.4抗氧化應(yīng)激反應(yīng) 氧化應(yīng)激是糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制之一。新診斷2型糖尿病患者多與濕熱困脾有關(guān)且氧化應(yīng)激損傷嚴(yán)重。李津等[22]研究表明，葛根芩連湯可升高SOD含量、降低MDA水平，各單味藥及其有效成分均被證實(shí)有抗氧化能力。其有效治療T2DM的機(jī)制可能是通過(guò)各味藥之間發(fā)生協(xié)同作用，提高機(jī)體的抗氧化能力。

3.5促進(jìn)GLP-1分泌 胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)屬于腸肽類(lèi)激素，有促進(jìn)胰島素分泌的作用，受進(jìn)食及神經(jīng)-內(nèi)分泌多種因素調(diào)節(jié)，是一種多功能的胃腸道內(nèi)分泌激素。李俊燕等[23]研究認(rèn)為具有清熱化濕作用的清化顆粒(黃連6 g，黃芩12 g,葛根30 g)能明顯降低糖尿病小鼠的空腹血糖和HbA1c水平，提高血清GLP-1水平。

3.6減輕炎癥反應(yīng) 炎性反應(yīng)引起胰島素抵抗進(jìn)而發(fā)展為糖尿病。血糖波動(dòng)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的更重?fù)p害是否還通過(guò)與炎癥因子有關(guān)的機(jī)制來(lái)實(shí)現(xiàn)不容忽視，提示血糖波動(dòng)可以促進(jìn)炎癥因子的釋放而加重動(dòng)脈粥樣硬化。閆忠紅等[24]研究發(fā)現(xiàn)葛根芩連湯有抑制炎性因子釋放的作用，從而改善胰島素抵抗，降低血糖。

3.7調(diào)整腸道菌群失調(diào) 腸道微生態(tài)是人體最重要的微生態(tài)系統(tǒng)，其中細(xì)菌就超過(guò)1000種，其中厭氧菌占98%以上。黃連具有清熱燥濕、瀉火解毒等作用，用于T2DM胃腸濕熱證療效顯著。沙雯君等[25]研究認(rèn)為黃連素能改善臨床癥狀，降低血糖、胰島素抵敏感性。T2DM患者腸道內(nèi)益生菌的數(shù)量明顯減少，而致病菌的數(shù)量明顯增多，同時(shí)血糖控制越差的患者腸道菌群失調(diào)的情況越嚴(yán)重。葛根芩連湯可以緩解腸道菌群的失衡，調(diào)節(jié)胰島素抵抗大鼠的代謝紊亂，顯著降糖、降脂，進(jìn)而治療濕熱證候[26]。

4 討論

糖尿病是一種慢性進(jìn)行性?xún)?nèi)分泌代謝性疾病，其發(fā)病原因尚不十分清楚。長(zhǎng)期高血糖可導(dǎo)致腎、心、眼、血管以及神經(jīng)等多臟器慢性損害和功能障礙，常見(jiàn)的并發(fā)癥如糖尿病腎病、糖尿病足、糖尿病周?chē)窠?jīng)病變等，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。糖尿病濕熱證多因患者過(guò)食肥甘，久臥少動(dòng)，以致胃納太過(guò)而脾運(yùn)不及，谷精濕濁積于中焦，壅滯不化，蘊(yùn)結(jié)體內(nèi)，出現(xiàn)清濁相混或/和升降失序，津液輸布障礙；脾運(yùn)不化而生濕，濕郁日久而化熱，濕熱內(nèi)蘊(yùn)而致津滯陰傷。張景岳曰:“消渴病，其為病之肇端，皆膏梁肥甘之變，酒色勞傷之過(guò)。”《醫(yī)門(mén)法律·消渴論》載:“肥而且貴，醇酒厚味，孰無(wú)限量哉!久之食飲釀成內(nèi)熱，津液干涸，愈清愈渴，其膏粱愈無(wú)已，而成中消之病遂成矣?！本f(shuō)明濕熱與消渴有密切關(guān)系。臨床可見(jiàn)脘腹痞滿、腹部脹大，大便黏滯不爽、或臭穢難聞、舌苔黃膩、脈滑數(shù)等。近年來(lái)，臨床和實(shí)驗(yàn)研究顯示，清熱化濕方藥具有改善IR、保護(hù)β細(xì)胞功能、改善糖脂代謝、抗氧化應(yīng)激反應(yīng)、促進(jìn)GLP-1分泌、減輕炎癥反應(yīng)、調(diào)整腸道菌群失調(diào)等作用，對(duì)延緩DM進(jìn)展和慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展起到了積極的防治作用。蓋濕為陰邪，重著粘滯，最易閉塞腠理，阻滯氣機(jī)；濕熱滯留，彌漫三焦，氣機(jī)不暢，傷津耗液，化燥而渴。濕熱之邪作為糖尿病的一個(gè)病理因素，留蓄體內(nèi)，每能戕伐正氣，使正愈虛而邪愈實(shí)，形成惡性循環(huán)。因此，祛除“濕熱”這一病理因素，有利于正氣的恢復(fù)。糖尿病之濕熱內(nèi)蘊(yùn)證，其標(biāo)責(zé)之濕熱之邪，其本責(zé)之脾虛不運(yùn)，中焦?jié)駸岵怀㈦y健運(yùn)，脾不健運(yùn)，濕熱易生。一方面治宜運(yùn)脾化濕，使脾主運(yùn)化升清的功能恢復(fù)正常，全身氣血津液得以正常輸布，有利于濕熱之邪的祛除，并能避免痰濁、郁熱、瘀血等繼發(fā)性致病因素的產(chǎn)生。另一方面針對(duì)己產(chǎn)生的濕熱之邪，采用清熱燥濕利水，驅(qū)除濕熱以治標(biāo)，同時(shí)，又可防其進(jìn)一步遏阻脾氣而影響運(yùn)化?！端貑?wèn)·奇病論》言：“治之以蘭，除陳氣也。”是指用芳香之品以除濁氣?！秱摗犯鸶诉B湯、半夏瀉心湯，《千金方》之黃連丸等治療糖尿病濕熱證至今仍有指導(dǎo)意義。此外，在藥物治療的同時(shí)，禁食肥甘厚味、醇酒及辛辣之品等對(duì)脾胃功能的恢復(fù)尤為重要，誠(chéng)如孫思邈所言“能慎此者，雖不服藥而自可無(wú)他；不知此者，縱有金丹亦不可救，深思慎之(《千金要方·消渴》)?！比绱耍侥苁?jié)駸岱窒?，津液暢達(dá)，脾胃功能得健，四肢百骸皆得其養(yǎng)，消渴諸癥自有向愈之機(jī)。