邵關(guān)茹 趙泉霖 王藝琳 王貞貞 李昕統(tǒng)

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué),山東 濟(jì)南 250014;2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,山東 濟(jì)南 250014)

隨著城市化、老齡化和生活方式的改變，我國(guó)人口2型糖尿病合并高尿酸血癥的患病率逐年上漲，有數(shù)據(jù)顯示，高尿酸血癥在2型糖尿病患者群體中的患病率約為15.5%[1]。2型糖尿病合并高尿酸血癥是在患者血糖升高的基礎(chǔ)上伴發(fā)有血尿酸的升高，其病理機(jī)制與微血管病變、氧化應(yīng)激反應(yīng)、胰島素抵抗等有關(guān)，同時(shí)基于Framingham心臟前瞻性研究的人群分析發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平的升高與發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)成正相關(guān)[2]。高糖、高尿酸狀態(tài)對(duì)心、腦、腎等人體各器官產(chǎn)生損傷，進(jìn)而引起相關(guān)并發(fā)癥的產(chǎn)生，嚴(yán)重影響人的生活質(zhì)量，危及人的生命健康。所以，在對(duì)2型糖尿病患者治療中不僅要關(guān)注血糖，也要關(guān)注患者的血尿酸情況。目前降糖、降尿酸藥物種類繁多，但同時(shí)多種藥物服用增加了肝腎的排泄負(fù)擔(dān)，中醫(yī)藥在2型糖尿病合并高尿酸血癥的治療上體現(xiàn)出良好的臨床效果，現(xiàn)對(duì)中醫(yī)藥治療2型糖尿病合并高尿酸血癥進(jìn)行綜述。

1 病因病機(jī)及治療原則

中醫(yī)對(duì)于糖尿病的論述最早出現(xiàn)在《黃帝內(nèi)經(jīng)》，從古至今多位醫(yī)家皆有著作專篇論述，稱之為“消渴”“消癉”“脾癉”等。中醫(yī)學(xué)中沒(méi)有高尿酸血癥對(duì)應(yīng)的病名，對(duì)于以此為基礎(chǔ)發(fā)展出的痛風(fēng)則有很多經(jīng)典醫(yī)籍的論述，稱之為“痹癥”“歷節(jié)”等，有現(xiàn)代醫(yī)家稱2型糖尿病合并高尿酸血癥為“消渴痛風(fēng)”。2型糖尿病合并高尿酸血癥作為一種合并病，其病因病機(jī)較為復(fù)雜，治療方法也各有不同，近年來(lái)的文獻(xiàn)多提出健脾、清熱、化痰、祛濕等的治療原則。南征教授[3]認(rèn)為消渴痛風(fēng)的主要病機(jī)為濕熱內(nèi)蘊(yùn)、熱毒滯絡(luò)，應(yīng)用解毒通絡(luò)止痛，清熱祛濕的治療大法。仝小林教授[4]認(rèn)為，2型糖尿病合并高尿酸血癥的患者可以分為肝胃郁熱、胃腸實(shí)熱、痰熱互結(jié)、胃腸濕熱四種證型?；颊哌^(guò)食肥甘，影響脾胃運(yùn)化，導(dǎo)致氣機(jī)郁滯，中滿分消不利，濕熱、痰濕內(nèi)蘊(yùn)，濕熱下注，與瘀毒阻滯經(jīng)絡(luò)皮肉，則生痛風(fēng)，治宜用開郁清熱大法。裴瑞霞[5]教授認(rèn)為，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)上雖將其分為兩種疾病，但在中醫(yī)思路考慮皆為飲食傷及脾胃，進(jìn)而出現(xiàn)水谷精微和津液輸布失常，則濕邪流轉(zhuǎn)，久則生熱傷陰，治療原則為健脾和胃、利濕清熱。

2型糖尿病合并高尿酸血癥患者多伴有形體肥胖、嗜食肥甘厚味、喜飲酒等表現(xiàn)。脾運(yùn)不健，食、飲過(guò)多則易停滯腸胃，日久郁而生熱，熱邪煎灼停滯的津液，生痰、生瘀。痰、瘀等病理產(chǎn)物停于各臟腑，形成相應(yīng)臟腑的損傷。濕熱內(nèi)蘊(yùn)，腎失氣化之職，尿酸濁邪排泄不暢，蓄積體內(nèi)，引發(fā)尿酸濁。水濕停滯、瘀血內(nèi)阻，氣血運(yùn)行不暢，留滯于肌肉關(guān)節(jié)，形成痹癥。

總結(jié)來(lái)說(shuō)該病多因嗜酒啖肉或素體先天不足，導(dǎo)致肝、脾、腎同病，痰濁、瘀熱互結(jié)停滯血脈、傷及氣陰，濁毒內(nèi)生。其病理因素為痰、熱、瘀等，各種因素又互相結(jié)合，互為影響，最終導(dǎo)致痰阻、熱結(jié)、血瘀。治療上各醫(yī)家各守其法，在整體觀念下辨證論治，進(jìn)一步發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)。

2 中醫(yī)藥治療2型糖尿病合并高尿酸血癥的研究進(jìn)展

隨著現(xiàn)代科技的發(fā)展，中醫(yī)學(xué)的科學(xué)水平也在進(jìn)一步提升。各種藥理實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，一些中藥單藥、復(fù)方、中成藥、外治法等對(duì)于2型糖尿病合并高尿酸血癥的治療有很好的效果，對(duì)于血糖、尿酸的指標(biāo)有一定的改善，對(duì)于臨床癥狀也有明顯的緩解，大大增加了患者的治療信心。下面將對(duì)近年來(lái)中醫(yī)藥對(duì)于2型糖尿病合并高尿酸血癥的治療做一個(gè)綜述。

2.1單味中藥

2.1.1絞股藍(lán) 性味微甘，微寒。具有清熱解毒、補(bǔ)氣生津、止咳化痰等功效[6]，其內(nèi)含有絞股藍(lán)皂苷(GPS)、絞股藍(lán)多糖等多種有效成分。研究表明，絞股藍(lán)是通過(guò)抑制糖苷酶活性、改善胰島素抵抗、提高糖原合成和抑制糖異生等方面來(lái)發(fā)揮降糖作用的[7]。趙濤等[8]分別用不同劑量的GPS和二甲雙胍干預(yù)2型糖尿病小鼠，通過(guò)對(duì)HOMA-IR、HOMA-β、QUICKI等反應(yīng)胰島素抵抗指標(biāo)的監(jiān)測(cè)，得出GPS可使小鼠的胰島素抵抗情況有所改善。史坤等[9]通過(guò)對(duì)多種濃度的GPS在高尿酸模型大鼠中的作用對(duì)比得出，GPS可以通過(guò)抑制尿酸生成，增加尿酸在尿液中的溶解度，緩解高尿酸血癥患者腎臟損害等方面促進(jìn)尿酸排泄，降低血尿酸水平。另有研究顯示，不同劑量的絞股藍(lán)可以降低黃嘌呤誘導(dǎo)的高尿酸血癥小鼠的血尿酸水平和黃嘌呤氧化酶活性，說(shuō)明其作用機(jī)制可能為降低了黃嘌呤氧化酶的活性[10]。

2.1.2槐花 性苦，微寒，歸肝、大腸經(jīng)[6],有涼血止血、清肝瀉火之功?；被ê悬S酮類、多糖、皂苷等多種化學(xué)成分。韓玲玲等[11]運(yùn)用鏈脲佐菌素聯(lián)合酵母膏造模，建立2型糖尿病合并高尿酸血癥的小鼠模型，給予不同濃度的槐花醇提取物，結(jié)果提示，槐花醇提取物有降低血糖和血尿酸的功效，同時(shí)能改善小鼠腎臟組織的病理變化，但相關(guān)機(jī)制并未明確。張偉云[12]通過(guò)對(duì)槐花乙醇提取物對(duì)2型糖尿病模型小鼠的血糖作用以及3T3-L1前脂肪細(xì)胞分化測(cè)定得出，槐花乙醇提取物的降糖作用或是與促進(jìn)了3T3-L1前脂肪細(xì)胞的分化，使治療2型糖尿病的靶點(diǎn)-過(guò)氧化物酶體增值激活受體γ2的基因表達(dá)上調(diào)有關(guān)。

2.1.3丹參 味苦，微寒，具有活血化瘀、通經(jīng)止痛、清心除煩、涼血消癰的作用。[6]其活性成分主要包括丹參酮類和酚酸類。有研究發(fā)現(xiàn)，中低劑量的丹參醇提取物有降尿酸的作用，其機(jī)制主要是通過(guò)促進(jìn)尿酸排泄實(shí)現(xiàn)的[13]。另有研究表明，丹參中的酚酸類物質(zhì)為XOD的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，可以清除自由基來(lái)降低血尿酸水平[14]。李翔等[15]關(guān)于復(fù)方丹參方的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)推測(cè)，丹參酮類成分可以調(diào)節(jié)INSR、PPARG、KCNJ11、IRS1和GLUT4等與胰島素分泌相關(guān)的基因，或可改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)和胰島的分泌功能，從而達(dá)到降低血糖的目的。多個(gè)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明：不同劑量的丹參通過(guò)不同途徑的給藥方式，可使不同制劑誘導(dǎo)的糖尿病模型小鼠的血糖水平均有所下降，同時(shí)使糖尿病相關(guān)并發(fā)癥有所改善[16]。

2.1.4大黃 味苦，性寒，有瀉下攻積、清熱瀉火、涼血解毒、逐瘀通經(jīng)、利濕退黃等功效[6]。大黃的主要成分為蒽醌類，其中包括大黃酸、大黃素等[17]。有研究表明，大黃可以通過(guò)改善腸道菌群、增加GLP-1濃度來(lái)達(dá)到降低血液中葡萄糖的目的[18]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，大黃酸可以增加糖尿病小鼠體內(nèi)胰島素的釋放，增加胰島B細(xì)胞的數(shù)量，并通過(guò)保護(hù)胰島B細(xì)胞線粒體結(jié)構(gòu)來(lái)抑制其凋亡，以達(dá)到降低血糖的目的[19]。大黃對(duì)HUA的作用主要包括以下幾個(gè)方面：①大黃素是XOD的競(jìng)爭(zhēng)型抑制劑，能夠相應(yīng)降低XOD的濃度，進(jìn)而減少尿酸的生成。同時(shí)，XOD作為一種促使發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)的酶，抑制其作用能減少細(xì)胞損傷、炎癥等，所以可以減少痛風(fēng)發(fā)作[20]。②大黃可以堿化尿液，堿化至尿液pH=7，則尿酸在尿液中的溶解度可增加10倍，同時(shí)瀉下作用可以使部分尿酸從腸道排出，這些都增加了尿酸的排泄[21]。③倪晴帆等[22]的研究發(fā)現(xiàn)，大黃可以通過(guò)減少介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的重要蛋白-環(huán)氧化酶-2(COX-2)和成纖維細(xì)胞分裂增生的重要刺激物-堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)，來(lái)抑制腎臟組織纖維化，減少高尿酸對(duì)腎臟的損傷，以達(dá)到保護(hù)腎臟的目的。

2.2中藥復(fù)方 林璽等[23]運(yùn)用自擬健脾化濁通絡(luò)方(葛根、黨參、白術(shù)各15 g，丹參、茯苓、枳殼、黃柏、蒼術(shù)、牛膝各15 g，忍冬藤30 g，澤瀉、萆薢各10 g，生甘草3 g)合苯溴馬隆來(lái)治療糖尿病前期合并高尿酸血癥。結(jié)果顯示：健脾化濁通絡(luò)方合苯溴馬隆對(duì)比單用苯溴馬隆組，更有利于血糖、血尿酸、膽固醇和甘油三酯指標(biāo)的下降。張秋菊等[24]觀察100名肝胃郁熱型的2型糖尿病合并高尿酸血癥的患者，將其分為兩組，其中使用基本降糖、降尿酸藥物為對(duì)照組，加服加減大柴胡湯(柴胡10 g，黃芩10 g，枳實(shí)10 g，白芍20 g，蒼術(shù)15 g，黃柏15 g，法半夏9 g，生薏苡仁30 g，土茯苓30 g，蠶沙30 g，山慈菇10 g，川牛膝15 g)的為對(duì)照組，經(jīng)過(guò)12周的治療，發(fā)現(xiàn)治療組證候改善顯著，同時(shí)，治療組血脂、血糖、血尿酸均比治療前降低，且相對(duì)于對(duì)照組降低更顯著[24]。治療組方劑中含有四妙散的組成，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，四妙散可能是通過(guò)調(diào)節(jié)PTGS1、PTGS2、腫瘤壞死因子等靶點(diǎn)，調(diào)控CLRs、NF-κB等信號(hào)通路來(lái)發(fā)揮抗炎、抗氧化應(yīng)激等作用，從而達(dá)到控制尿酸、痛風(fēng)進(jìn)程的目的[25]。于立紅等[26]通過(guò)運(yùn)用人參茯苓散(天花粉15 g，赤茯苓15 g，葛根15 g，寒水石15 g，滑石15 g，白術(shù)15 g，澤瀉10 g，黃芩10 g，山梔10 g，大黃10 g，薄荷8 g，桔梗8 g，人參6 g，甘草6 g，砂仁4 g)加減治療2型糖尿病合并高尿酸血癥患者，治療組的血糖、血尿酸、血脂等指標(biāo)下降幅度均大于對(duì)照組，并且臨床癥狀和抑郁情況均有改善。宋軍等[27]通過(guò)對(duì)Ins-1細(xì)胞培養(yǎng)，研究以大柴胡湯為基礎(chǔ)的開郁清熱方降血糖作用的機(jī)理，得出開郁清熱方是通過(guò)升高TGF-l、Akt、PI3K、SIRT1，同時(shí)降低FoxO1等的表達(dá)，調(diào)控INS-IGF-1信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)改善胰島功能的。有研究表明，腸道菌群與血糖和血尿酸的代謝有密切的關(guān)系，七味白術(shù)散在調(diào)整腸道菌群菌類分布，調(diào)節(jié)腸道內(nèi)微生物生物區(qū)平衡中發(fā)揮作用。加用七味白術(shù)散的治療組降糖、降尿酸效果相比對(duì)照組作用更強(qiáng)[28]。張家林等[29]觀察26例2型糖尿病合并高尿酸血癥患者使用銀花痛風(fēng)顆粒(金銀花、玄參、生地黃、白芍等)，銀花痛風(fēng)顆粒組的血尿酸、尿尿酸水平均有下降，臨床癥狀改善顯著優(yōu)于西藥組。

2.3中成藥 卞志翔等[30]運(yùn)用尿毒清顆粒聯(lián)合非布司他治療糖尿病腎病合并高尿酸血癥，試驗(yàn)結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組相比于單用非布司他組，血肌酐和血尿酸下降的幅度要更加明顯(P<0.05)。李利等[31]用痛風(fēng)定膠囊(秦艽、黃柏、延胡索、赤芍、川牛膝、澤瀉等)對(duì)43例2型糖尿病合并高尿酸血癥患者進(jìn)行隨機(jī)分組治療，其中使用痛風(fēng)定膠囊組22人，結(jié)果顯示，在治療3個(gè)月后，痛風(fēng)定膠囊組治療前后血尿酸水平明顯下降，與治療前比較有差異性(P<0.05)。另有研究發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)定膠囊可以減輕痛風(fēng)炎性反應(yīng)，其機(jī)制與抑制MCP-1、ICAM-1、COX-2mRNA等的表達(dá)，抑制尿酸生成，促進(jìn)尿酸排泄，清除尿酸鹽沉積等有關(guān)。

2.4其他

2.4.1保留灌腸治療 中藥保留灌腸治療是將中藥藥液灌入腸道，通過(guò)腸道豐富的血管和淋巴作用于全身。具有發(fā)揮作用快、避免肝臟首過(guò)效應(yīng)、減少胃酸及各種酶對(duì)藥物作用的破壞等優(yōu)點(diǎn)[32]。張婷婷等[33]為了觀察糖腎灌腸方保留灌腸對(duì)2型糖尿病合并高尿酸血癥患者血尿酸水平的影響，選取住院患者54人隨機(jī)分組，兩組在常規(guī)降糖治療的基礎(chǔ)上，對(duì)照組服用苯溴馬隆 50 mg·d-1，試驗(yàn)組使用糖腎灌腸方(牡蠣50 g，附子、丹參各15 g，槐花、澤瀉、黃芩、大黃各30 g)代煎150 mL一袋，每日保留灌腸一劑，療程均1個(gè)月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組治療中中藥組顯效率對(duì)比對(duì)照組有顯著性差異，說(shuō)明糖腎灌腸方保留灌腸對(duì)2型糖尿病合并高尿酸血癥的治療有一定的作用。

2.4.2穴位按壓 穴位按壓是運(yùn)用按壓手法作用于人體穴位的一種基于中醫(yī)理論指導(dǎo)的治療方法。具有舒筋活絡(luò)、行氣活血的功效[34]。丁潯等[35]對(duì)于患有2型糖尿病合并無(wú)癥狀高尿酸血癥且有自主能力的患者給予自我穴位按壓治療，按壓主穴為足三里、三陰交，據(jù)患者的證型不同輔以豐隆、陰陵泉、關(guān)元、照海，按壓方法為雙手指尖指腹進(jìn)行平補(bǔ)平瀉的自行按壓，囑患者每日按壓每個(gè)穴位，得氣后按壓10分鐘為有效按壓一次，10次為一個(gè)療程，間隔三天，共治療兩個(gè)療程。同時(shí)對(duì)于對(duì)照組和干預(yù)組同予低嘌呤飲食和降血糖治療。試驗(yàn)結(jié)果顯示使用自我穴位按壓療法的干預(yù)組治療后的血尿酸水平明顯低于治療后，并且低于對(duì)照組治療后，干預(yù)組的總有效率比對(duì)照組高31.8%，這表明自我穴位按壓療法可有效控制血尿酸水平，同時(shí)可以改善血脂、血糖等代謝指標(biāo)。

2.4.3穴位埋線 穴位埋線是一種穴位刺激方法，起初將羊腸線埋入穴位產(chǎn)生相應(yīng)的類似針灸的刺激，隨著羊腸線的分解、吸收，引起機(jī)體相應(yīng)的變化，具有安全、有效、經(jīng)濟(jì)、減少?gòu)?fù)診次數(shù)等特點(diǎn)。鐘莉等[36]運(yùn)用穴位埋線法治療超重合并無(wú)癥狀高尿酸血癥的患者，以中脘、天樞、氣海、下脘、大橫等為主穴，據(jù)證型辨證配穴，每次交替取穴，治療后的105名治療組患者的體重、BMI、血尿酸等指標(biāo)均有所下降，且治療效果優(yōu)于以生活方式指導(dǎo)為主，輔以小蘇打片堿化尿液的對(duì)照組。李博等[37]選用相同的主穴對(duì)腹型肥胖合并高尿酸血癥的患者進(jìn)行治療，治療3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，除了上述指標(biāo)改善以外，血糖水平也有所下降。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

綜上，2型糖尿病合并高尿酸血癥的發(fā)病率逐年升高，而多項(xiàng)研究表明，高尿酸血癥對(duì)糖尿病患者心臟的不良事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。且高尿酸血癥會(huì)加重糖尿病患者的代謝紊亂，從而使糖尿病患者更易發(fā)生并發(fā)癥，造成患者生活質(zhì)量下降，所以對(duì)于此類患者必須盡早進(jìn)行醫(yī)學(xué)上的干預(yù)。西醫(yī)的降糖藥、降尿酸藥物種類繁多，機(jī)制各有不同。這些藥物降低患者血糖、血尿酸指標(biāo)臨床效果值得肯定，但這些藥物常伴有一些不良反應(yīng)，比如消化道反應(yīng)、皮疹等。特別是患有糖尿病合并高尿酸血癥的患者常須多種藥物共同服用，增加了肝臟代謝和腎臟排泄的負(fù)擔(dān)。而中藥可通過(guò)整體觀念、辨證論治的方法處方用藥或進(jìn)行中醫(yī)外治療法，降低血糖、尿酸等生化指標(biāo)的同時(shí)減輕患者臨床癥狀，提高患者的生活質(zhì)量，給予患者以治療信心。而且，對(duì)于一部分糖尿病前期和尿酸水平增高不多的患者，因個(gè)人問(wèn)題飲食、運(yùn)動(dòng)等治療方法效果不明顯，根據(jù)指南又沒(méi)有達(dá)到需要口服降糖、降尿酸西藥的指征，此時(shí)為避免病情進(jìn)一步進(jìn)展，可以進(jìn)行中醫(yī)預(yù)防治療?，F(xiàn)代研究表明，一些中藥單藥、復(fù)方、中成藥及中醫(yī)外治方法可以在一定程度上降低血糖、尿酸、血脂，改善臨床癥狀，展現(xiàn)了中醫(yī)藥在治療上的整體把握、多重兼顧。但中醫(yī)中藥對(duì)于2型糖尿病合并高尿酸血癥的作用機(jī)制、通路還未完全闡明，復(fù)方中各種中藥對(duì)于治療該病的互相作用、藥理的研究尚待完善，缺乏系統(tǒng)的治療標(biāo)準(zhǔn)，循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)體系還不夠全面，缺乏多中心、大樣本的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。因此，后續(xù)應(yīng)當(dāng)加大研究的范圍和深度，明確其作用機(jī)制，完善治療標(biāo)準(zhǔn)，為臨床治療提供強(qiáng)有力的科學(xué)支撐，以讓中醫(yī)藥在2型糖尿病合并高尿酸血癥的治療中發(fā)揮更大的作用，惠及更多的患者。