冀志祥 趙玉蘭

（1.西藏大學(xué)醫(yī)學(xué)院；2.西藏自治區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科，西藏 拉薩 850000）

胃癌（GC）當(dāng)下全世界范圍內(nèi)發(fā)病率高，嚴(yán)重威脅著患者的身心健康，此疾病死亡率較高，因此越來(lái)越獲得大眾的關(guān)注和重視［1］。在當(dāng)下社會(huì)市場(chǎng)中許多人日常生活和工作較為忙碌，不規(guī)范的飲食導(dǎo)致患有胃病的人數(shù)不斷提升，這也是胃癌發(fā)生的重要誘因［2］。腹膜轉(zhuǎn)移（PM）是進(jìn)展期胃癌（GC）患者最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移類(lèi)型和復(fù)發(fā)部位［3-5］，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)往往處于晚期，之前針對(duì)PM 的患者僅全身化療對(duì)腹膜病變的效果有限［6-8］，可能是因?yàn)樗^的腹膜-血漿屏障阻止了有效的藥物從體循環(huán)輸送到腹腔［9］，這就增加了治療難度，目前胃癌腹膜轉(zhuǎn)移依然缺少有效根治手段。NIPS 治療 GCPM 的研究主要在日本進(jìn)行，紫杉烷（紫杉醇或多西他賽）和 5-FU（卡培他濱或S-1）的組合是最常用的方案［10,12］。然而，這樣的雙藥與腹膜轉(zhuǎn)移瘤相比，該方案對(duì)原發(fā)性腫瘤的效果要差得多，這得到PM 多年來(lái)得到有效控制但許多患者的原發(fā)性腫瘤在短時(shí)間內(nèi)進(jìn)展這一事實(shí)的支持［13］。2011年以來(lái)，紫杉醇或多西他賽、奧沙利鉑、S-1（DOS）三聯(lián)方案作為局部晚期GC 的新輔助全身化療（NSC）和轉(zhuǎn)移性GC 的轉(zhuǎn)化療法一直處于多中心研究實(shí)驗(yàn)當(dāng)中，爭(zhēng)議不斷。在過(guò)去的臨床研究中，我們對(duì)包括IP-PTX 在內(nèi)的化療后PM 消失或明顯縮小的患者進(jìn)行了轉(zhuǎn)換胃切除術(shù)，顯示出良好的效果［12,13］。在轉(zhuǎn)換治療環(huán)境中通常需要進(jìn)行強(qiáng)化化療，以最大程度縮小腫瘤并消除手術(shù)前的腹膜擴(kuò)散。紫杉醇（PTX）或多西紫杉醇（DTX）由于其大分子量和親脂性而通過(guò)淋巴系統(tǒng)緩慢吸收，當(dāng)腹腔內(nèi)給藥時(shí)，很容易在腹膜腔內(nèi)獲得高濃度和長(zhǎng)時(shí)間的藥物作用［14］。故紫杉烷被認(rèn)為是IP 給藥的最理想藥物，已被廣泛探索為治療GCPM 的新輔助腹膜內(nèi)和全身化療［15］。然而，S-1和IV-PTX 對(duì)原發(fā)腫瘤和腹膜外轉(zhuǎn)移的效果不如對(duì)腹膜病變的效果，故我們引入其他聯(lián)合IP-PTX 的系統(tǒng)方案。為了提升胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的治療效果，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，本文選取我院2018 年1 月—2022 年4 月收治的64 例胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者作為研究對(duì)象，探討IP-PTX 聯(lián)合SOX 方案（奧沙利鉑、S-1）對(duì)于胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的臨床療效、不良反應(yīng)及預(yù)后因素，具體報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對(duì)象為2018 年1 月—2022 年4 月我院收治的64 名胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者，針對(duì)其各項(xiàng)臨床資料進(jìn)行收集整合后為本次研究的基礎(chǔ)，均等分為觀察組和對(duì)照組，所有患者自愿參與并簽署了告知書(shū)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)影像學(xué)證實(shí)不能切除或復(fù)發(fā)的胃腺癌；（2）經(jīng)分期腹腔鏡或計(jì)算機(jī)斷層掃描診斷為腹膜播散；（3）年齡＞20 歲；（4）身體狀況：ECOG:0-1；（5）骨髓功能正常（白細(xì)胞計(jì)數(shù)3000～12000 個(gè)/mm3）；（6）血紅蛋白＞8.0g/dl 和血小板計(jì)數(shù)＞10000/mm3；（7）肝功能正常（血清總膽紅素水平＜2.0mg/dl 和血清轉(zhuǎn)氨酶＜100U/L）；（8）腎功能正常（血清肌酐水平在正常上限內(nèi)）；（9）預(yù)期生存期≥6 個(gè)月；（10）卵巢以外無(wú)遠(yuǎn)處器官（肝、肺、骨）轉(zhuǎn)移；（11）無(wú)其他活動(dòng)性伴發(fā)惡性腫瘤或其他主要疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：治療耐受性較差者；患者同時(shí)合并有腸梗阻或胃流出道梗阻者；不愿意自主參與到此次研究的患者；患者精神存在異常，自主表達(dá)能力弱；不愿意配合醫(yī)務(wù)人員協(xié)同治療的患者；患有多種癌癥的患者。兩組患者一般資料并不具備明顯的差異（P ＞0.05），能夠展開(kāi)實(shí)驗(yàn)研究，如表 1 所示。

表1 兩組患者一般資料對(duì)比

表1 （續(xù)）

1.2 方法

腹膜轉(zhuǎn)移分級(jí)和術(shù)前評(píng)估。每個(gè)患者行腹部聯(lián)合盆腔增強(qiáng)CT 或超聲內(nèi)鏡檢查來(lái)確定腫瘤和區(qū)域淋巴結(jié)分期。根據(jù)日本胃癌分類(lèi)第12 版行常規(guī)腹腔鏡探查后確定PM 分型范圍［12］。根據(jù)日本傳統(tǒng)的5 點(diǎn)法，由放射科資生醫(yī)生根據(jù)CT 影像估計(jì)腹水量［16］，定量為+:＜500mL，++:500～2000mL，+++:＞2000mL。

新輔助化療。NIPS 方案：第1 天經(jīng)IP（腹腔）導(dǎo)管給予紫杉醇（30mg/m2）。第1 天靜脈注射紫杉醇（45 mg/m2）和奧沙利鉑（130 mg/m2）,根據(jù)患者體表面積予以S-1（1.25 m2時(shí)80 mg/d；1.25～1.5 m2時(shí)100mg/d；1.5 m2時(shí)120mg/d PO d1-14 q3w ）；NSC方案：在治療首日根據(jù)患者病情情況靜脈注射紫杉醇（75 mg/m2）和奧沙利鉑（130 mg/m2）,計(jì)算后予以S-1（1.25m2時(shí)80 mg/d，1.25～1.5m2時(shí)100mg/d，1.5m2時(shí)120 mg/d PO d1-14 q3w ）。

化療后患者瘤體反應(yīng)及轉(zhuǎn)化手術(shù)。通過(guò)腫瘤標(biāo)志物CEA、CA19-9、CA125、腹膜細(xì)胞學(xué)檢查和增強(qiáng)CT 或化療每3 周后來(lái)評(píng)估化療后腫瘤反應(yīng)。將腹水反應(yīng)分為消失、減少、進(jìn)展和穩(wěn)定，CT 評(píng)判依據(jù)依次為：CT 無(wú)法檢測(cè)、腹水較前減少＞30%、腹水較前增加＞20%和體積無(wú)法定性為減少或進(jìn)展。當(dāng)機(jī)體可耐受瘤體手術(shù)切除或腹膜細(xì)胞學(xué)檢查回示陰性或第二次CT 評(píng)估原發(fā)腫瘤可切除時(shí)行第二次腹腔鏡探查，如果P0CY1 無(wú)不可切除的轉(zhuǎn)移，P1-3 發(fā)現(xiàn)腹膜結(jié)節(jié)消失或其數(shù)目和大小減少，病理冰凍結(jié)果為陰性，即行轉(zhuǎn)化手術(shù)，包括胃癌根治術(shù)和標(biāo)準(zhǔn)化的D2 淋巴結(jié)清掃；當(dāng)總體評(píng)估為穩(wěn)定或更好時(shí)，非手術(shù)患者繼續(xù)進(jìn)行原化療方案并按照上述相同的方式進(jìn)行病情評(píng)估，直到疾病進(jìn)展、出現(xiàn)不可耐受的毒性或無(wú)法繼續(xù)配合治療。評(píng)估為PD 的患者被轉(zhuǎn)到二線治療。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：為了實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)掌握患者的疾病治療情況采用線上聯(lián)系方式，通過(guò)運(yùn)用現(xiàn)代化電子傳媒對(duì)患者展開(kāi)1～3 年隨訪，針對(duì)兩組患者的生存率狀況、手術(shù)轉(zhuǎn)化、R0 切除、腹膜轉(zhuǎn)移、細(xì)胞學(xué)反應(yīng)及并發(fā)癥等情況進(jìn)行對(duì)比并詳細(xì)記錄；密切監(jiān)測(cè)患者在治療期間出現(xiàn)的各種不良癥狀并做好記錄，進(jìn)行對(duì)比。

療效判定標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)所有患者近期治療情況進(jìn)行隨訪，通過(guò)醫(yī)學(xué)影像技術(shù)評(píng)價(jià)新病灶進(jìn)展?fàn)顩r，根據(jù)RECIST 指南1.1［17］的實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）來(lái)評(píng)估患者的近期腫瘤緩解情況，其中主要涉及的指標(biāo)：病情進(jìn)展為 PD、病情穩(wěn)定為 SD，部分緩解為 PR，完全緩解為 CR。病情緩解率（ORR）＝ PR＋ CR，病情控制率（DCR）＝ SD ＋ CR ＋ PR［18］；腹水反應(yīng)：分為消失、減少、進(jìn)展和穩(wěn)定，CT 評(píng)判依據(jù)依次為：CT 無(wú)法檢測(cè)、腹水較前減少＞30%、腹水較前增加＞20%和體積無(wú)法定性為減少或進(jìn)展；腹膜細(xì)胞學(xué)反應(yīng)：膜細(xì)胞學(xué)檢查回示陰性或陽(yáng)性；轉(zhuǎn)換手術(shù)率及R0 切除率不斷升高；通過(guò)Log rank 檢驗(yàn)分析確定的具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義影響預(yù)后的單一變量及通過(guò)Cox回歸模型行影響疾病預(yù)后的多因素分析。

1.4 術(shù)后處理及隨訪

兩組患者均優(yōu)先采用奧沙利鉑聯(lián)合S-1 輔助化療3 個(gè)周期。不能耐受2 種藥物治療的患者予以S-1 單藥治療。所有患者均按我們先前所述定期隨訪，從確診之日起計(jì)算總生存期。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本次在展開(kāi)實(shí)驗(yàn)調(diào)研分析時(shí)選擇統(tǒng)計(jì)學(xué)工具為SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，通過(guò)各項(xiàng)數(shù)據(jù)資料進(jìn)行收集整合后運(yùn)用卡方檢驗(yàn)和t 檢驗(yàn)，同時(shí)采用Kaplan-Meier 法針對(duì)兩組患者生存率狀況進(jìn)行了對(duì)比并描繪了生存曲線，Log rank 檢驗(yàn)分析變量之間存在的差異是否具備統(tǒng)計(jì)學(xué)價(jià)值，存在差異性的則采用 Cox 回歸模型。P ＜0.05 表明差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)價(jià)值。

2 結(jié)果

2.1 對(duì)化療的反應(yīng)和手術(shù)結(jié)果的分析

如表2 所示，觀察組和對(duì)照組平均每位患者的NAC周期數(shù)分別為6.7+1.9（2～12）和6.5+1.8（3～11）（P＞0.05）。患者在臨床治療后反應(yīng)存在著明顯的差異性（P ＜0.05），其中觀察組患者ORR 為50%，DCR 為93.75%，對(duì)照組患者ORR 為37.50%，DCR為62.50%，兩組對(duì)比觀察組明顯較高（P ＜0.05）；在腹水反應(yīng)（P ＜0.001）和細(xì)胞學(xué)反應(yīng)（P ＜0.001）方面，觀察組也優(yōu)于對(duì)照組：觀察組腹水消失率為45.3%，而對(duì)照組為10.8%.觀察組細(xì)胞學(xué)檢查陰性率為73.2%，對(duì)照組為43.7%；轉(zhuǎn)換手術(shù)結(jié)局：觀察組中18 例（56%）行轉(zhuǎn)換手術(shù)，其中R0 切除15 例（48%）；對(duì)照組11 例（35%）行轉(zhuǎn)換手術(shù)，其中R0 切除10 例（31%），表明觀察組與較高的轉(zhuǎn)換手術(shù)率和R0 切除率顯著相關(guān)。兩組圍手術(shù)期死亡0 例，手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率無(wú)明顯差異（觀察組27.5%與對(duì)照組24.0%，P=0.426）。

表2 對(duì)化療的反應(yīng)和手術(shù)結(jié)果

表2 （續(xù)）

2.2 兩組患者不良反應(yīng)對(duì)比分析

如表3 所示，兩組都沒(méi)有與NAC 相關(guān)的死亡，兩組中3 級(jí)和4 級(jí)化療后相關(guān)不良事件的發(fā)生率狀況并不存在明顯的差異性（P ＞0.05）,最主要出現(xiàn)的不良癥狀反應(yīng)為患者白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞數(shù)量的降低。

表3 3 級(jí)和4 級(jí)NAC 相關(guān)不良事件

文獻(xiàn)來(lái)源:根據(jù)國(guó)家癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)3.0 版評(píng)估不良反應(yīng)［19］。

2.3 兩組生存分析

如表4 所示，觀察組和對(duì)照組的中位隨訪時(shí)間分別為43.0（95% CI37.4～48.6）個(gè)月和59.0（95%CI29.9～88.1）個(gè)月（P ＜0.003）。兩組患者中位生存期分別為21.0（95%CI:15.7～26.3）個(gè)月和16.0（95%CI:14.8～17.2）個(gè)月，針對(duì)各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行對(duì)比后分析發(fā)現(xiàn)觀察組的OS 較為優(yōu)秀（P ＜0.001）。兩組患者1 年內(nèi)生存狀況并不存在顯著差異（P ＞0.05），而觀察組患者2 年和3 年生存率較高（P ＜0.05）。

表4 兩組患者遠(yuǎn)期生存率對(duì)比分析（n ＝32）

2.4 兩組預(yù)后相關(guān)分析

如表5 所示，單變量分析表明預(yù)測(cè)患者生存率指標(biāo)可能包括預(yù)后相關(guān)因素和治療相關(guān)因素。預(yù)后相關(guān)因素包括：手術(shù)狀態(tài)、CT 分期、CN 分期、P 分期和腹水量；治療相關(guān)因素（P ＜0.001）包括：化療方案、化療后瘤體反應(yīng)、腹水反應(yīng)、細(xì)胞學(xué)反應(yīng)、轉(zhuǎn)手術(shù)率、R0 切除率（以上P ＜0.001）及手術(shù)臨床并發(fā)癥發(fā)生狀況（P=0.006）。如表6 所示，經(jīng)多因素分析：P 分期、腹水反應(yīng)、R0 切除率和中轉(zhuǎn)手術(shù)率（以上P ＜0.001）是導(dǎo)致患者康復(fù)狀況受到影響的重要因素。

表5 影響預(yù)后因素的單因素分析（n=32）

表5 （續(xù)）

表6 影響預(yù)后因素的多因素分析（n=32）

3 討論

本文論證了NIPS 方案較NSC 方案在GCPM 療法更具療效性和安全性。本研究表明NIPS 方案在腹水反應(yīng)和細(xì)胞學(xué)反應(yīng)方面較NSC 方案更具優(yōu)勢(shì)，且手術(shù)轉(zhuǎn)化率和R0 切除率更高，顯著提高了患者存活率。兩者的總體化療毒性雖相對(duì)較高但并不存在明顯的差異性，在臨床中主要表現(xiàn)為患者中性粒細(xì)胞、白細(xì)胞的降低以及神經(jīng)病變，而這些不適癥狀對(duì)于患者身心方面都會(huì)帶來(lái)極大的痛苦，需要采用有效的治療干預(yù)對(duì)策。本研究成果的新三聯(lián)NIPS 方案在備受爭(zhēng)議的GCPM 治療方案中又邁出了更近一步。美國(guó)和日本胃癌治療指南推薦多西紫杉醇、順鉑和S-1 三聯(lián)全身化療方案用于治療GCPM，總體預(yù)后較差［20-22］，僅靠全身化療難以消除PM。

紫杉烷類(lèi)藥物IP 給藥可增強(qiáng)對(duì)原發(fā)腫瘤和PM的抗腫瘤作用。IP 給藥后經(jīng)淋巴系統(tǒng)吸收緩慢，可使藥物與腹膜播散結(jié)節(jié)及腹膜腔內(nèi)游離癌細(xì)胞直接相互作用，即使反復(fù)給藥也很少引起腹部纖維化粘連，成效顯著［23］。為了減少奧沙利鉑用藥的神經(jīng)毒性，有些研究偶爾跳過(guò)或減少給藥劑量，大多數(shù)患者都能耐受。事實(shí)上，在大多數(shù)患者中，奧沙利鉑被停用，并在隨后的聯(lián)合化療過(guò)程中給予S-1 加IPPTX。這表明，在以前的研究中確定的IP-PTX 推薦劑量（40mg/m2）減少后所有患者的1 年、2 年OS 率分別為79.5%和48.4%，PCI 評(píng)分低的患者預(yù)后更好；全身性?shī)W沙利鉑給藥的總劑量減少也可增加患者的R0 切除率，結(jié)果與IP-PTX 與S-1/PTX 聯(lián)合應(yīng)用的研究結(jié)果基本一致［24,25］。國(guó)外一項(xiàng)研究表明，IPPTX 的重復(fù)對(duì)于延長(zhǎng)患者的生存期很重要［26］，意義在于能夠有效的增強(qiáng)對(duì)抗腫瘤的能力，有待于我們進(jìn)一步研究探索［27］。

準(zhǔn)確的術(shù)前評(píng)估PM 對(duì)于確定治療方案至關(guān)重要。多變量分析顯示腹水控制是影響患者生存的獨(dú)立預(yù)后因素［28,29］，惡性腹水的良好控制與患者的OS 改善密切相關(guān)［28］。然而，目前的影像技術(shù)對(duì)腹水精準(zhǔn)診斷尚不完善。CT 在癌癥研究和治療GC 中檢測(cè)腹膜轉(zhuǎn)移的敏感性較低，通常僅在手術(shù)中診斷腹膜轉(zhuǎn)移。但是術(shù)前ct 掃描仍然是必要的，因?yàn)樗兄诖_定惡性腫瘤的存在和大概腹水量。另一方面關(guān)于腹水反應(yīng)的量的評(píng)估也無(wú)標(biāo)準(zhǔn)。目前廣泛采用日本常規(guī)5 點(diǎn)法的ct 掃描對(duì)腹水體積進(jìn)行量化，并對(duì)腹水體積變化設(shè)定+10%的截?cái)嘀颠M(jìn)行評(píng)估，同時(shí)也有人在超聲檢查的基礎(chǔ)上估計(jì)腹水深度減少50%來(lái)評(píng)估腹水的反應(yīng)［29］。所以未來(lái)對(duì)癌性腹水量的變化的精準(zhǔn)評(píng)估在醫(yī)學(xué)先進(jìn)儀器上還需進(jìn)一步研發(fā)并與現(xiàn)有儀器綜合評(píng)估的經(jīng)驗(yàn)還需交流。

腹腔化療姑息性胃切除術(shù)能否提高GCPM 的生存率值得進(jìn)一步考究。某些研究表明SOX 方案對(duì)腹膜外病變的治療效果更加顯著，毒性可接受，具有很強(qiáng)的抗腫瘤活性（pCR 率 33%，pRR 83%，病理分期 67%），可能更適合中轉(zhuǎn)手術(shù)的誘導(dǎo)化療［30,31］。以往文獻(xiàn)很少將PM 與其他形式的轉(zhuǎn)移進(jìn)行區(qū)分，故對(duì)GCPM 的具體治療效果難以評(píng)估［32］。在Nakamura等人的一項(xiàng)回顧性研究中，GC 合并CY1P0 或P1 的患者中28.8%（17/59）行轉(zhuǎn)換手術(shù)，中位生存期CY1P0:41 vs 11個(gè)月；P1:31 vs 10個(gè)月。Yasufuku 報(bào)道了鉑和氟尿嘧啶聯(lián)合NSC 方案對(duì)P0CY1 的GC患者的胃切除率為40.6%（13/32），3 年生存率為76.9%［33］。這些結(jié)果表明，對(duì)于無(wú)肉眼可見(jiàn)腹膜病變的GCMM 患者，僅使用NSC 而不使用IP 足以達(dá)到令人滿意的轉(zhuǎn)化率。由于本研究的樣本量非常小，因此應(yīng)謹(jǐn)慎解釋。

轉(zhuǎn)化胃切除的適應(yīng)征標(biāo)準(zhǔn)和時(shí)機(jī)是未來(lái)最關(guān)鍵的問(wèn)題。在PM 反應(yīng)良好后進(jìn)行胃切除術(shù)有助于改善患者的預(yù)后。患者術(shù)后化療耐受性下降，抗腫瘤免疫功能下降，從而導(dǎo)致隱匿性殘留腫瘤的進(jìn)展，進(jìn)行胃切除術(shù)可能防止原發(fā)腫瘤或腹膜外病變重新生長(zhǎng)所引起的臨床癥狀，并有助于維持整個(gè)治胃切除的適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)療過(guò)程中的生活質(zhì)量。在研究過(guò)程中僅僅針對(duì)在行腹腔鏡檢查之后體現(xiàn)出PM 有縮小趨勢(shì)以及腹膜細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果為陰性的患者展開(kāi)胃部切除手術(shù)治療，看似合理，然而，全身麻醉下的腹腔鏡檢查會(huì)引起手術(shù)壓力，從腫瘤學(xué)的角度來(lái)看，會(huì)產(chǎn)生不利影響。需要進(jìn)一步研究來(lái)驗(yàn)證適應(yīng)癥及確定合適的手術(shù)時(shí)機(jī)。術(shù)后輔助化療應(yīng)盡快恢復(fù)。未來(lái)通過(guò)生物標(biāo)志物變化來(lái)預(yù)判轉(zhuǎn)化手術(shù)時(shí)機(jī)或作為胃切除的適應(yīng)征標(biāo)準(zhǔn)之一也是我們探索的領(lǐng)域。

綜上所述，對(duì)胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者應(yīng)用NIPS 方案更能夠有效控制疾病進(jìn)展，提高患者遠(yuǎn)期生存率，而且安全性好，不增加不良反應(yīng)現(xiàn)象。本研究為回顧性、單中心隊(duì)列研究，人群相對(duì)較少。未行PSM 分析盡可能減少選擇偏倚，未來(lái)仍需行前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以進(jìn)一步確認(rèn)該結(jié)論。