【摘要】" 目前大腸癌已成為我國發(fā)病率最高的消化道腫瘤，大多是由結直腸腺瘤（CRA）逐漸進展而成。CRA發(fā)病較隱匿，發(fā)展至進展期的時間周期較長。早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷及早期切除CRA，可以有效降低大腸癌的發(fā)病率。因此，合理識別CRA患者的危險因素并進行有效預測具有重要意義。目前我國有關CRA的患病風險預測研究相對較少，且多采用傳統(tǒng)統(tǒng)計學方法；近期采用新興的機器學習算法有助于提高效果。通過對CRA患病的危險因素進行分析梳理，歸納國內外學者對CRA患病風險預測研究現(xiàn)狀，為后續(xù)研究提供參考。

【關鍵詞】" 結直腸腺瘤；危險因素；風險預測

中圖分類號" R735.34" " 文獻標識碼" A" " 文章編號" 1671-0223（2023）24--04

Research progress on risk factors and risk prediction of colorectal adenoma" Wang Xinlei， Wang Jinghan， Liu Jun， Wang Junjing， Gao Jing，Gao Renxuan， Zhang Chao. Department of Gastroenterology， Affiliated Hospital of North China University of Science and Technology， Tangshan 063000， China

【Abstract】" Colorectal cancer has now become the most common cancer of the alimentary tract in our country， mostly caused by colorectal adenomas （CRA） gradually progressing. The onset of CRA is relatively insidious， and it has a long time period from development to progression.Early detection， early diagnosis and early excision of CRA can effectively reduce the incidence of colorectal cancer.Therefore， it is of great significance to reasonably identify and effectively predict the risk factors of colorectal adenoma patients.At present， there are relatively few studies on CRA risk prediction in China， and most of them use traditional statistical methods.More recently， the use of emerging machine learning algorithms has helped to improve results. The purpose of this review is to analyze and sort out the risk factors of CRA and summarize the research status of CRA risk prediction by domestic and foreign scholars， so as to provide reference for subsequent research.

【Key words】" Colorectal adenomas; Risk factors; Risk prediction

結直腸息肉是結直腸黏膜上突向腸腔的隆起性病變，按病理類型可分為腺瘤性息肉和非腺瘤性息肉。其中“腺瘤-癌”為傳統(tǒng)經典發(fā)病模式[1]。目前結直腸腺瘤（colorectal adenomas CRA）的發(fā)病原因尚不明確，可以肯定的是其進展相對緩慢，具有多因素綜合致病的特點。國內關于CRA風險預測的研究多聚焦于危險因素與腺瘤患病間的相關性，近年國外研究集中于腺瘤的發(fā)病風險與基因分子層面，如分子差異表達、甲基化等[2]。為進一步梳理概括，本文就CRA發(fā)病的相關影響因素以及風險預測的研究進展作一綜述。

1" CRA患病風險的影響因素

CRA的患病影響因素眾多，現(xiàn)有研究表明[3-5]，CRA發(fā)生的相關危險因素主要包括高齡、男性、高體質量指數（body mass index，BMI）、大腸癌家族史、吸煙、飲酒、代謝綜合征合并糖尿病、高血壓、高脂血癥、非酒精性脂肪肝、高攝入紅肉、體育鍛煉少等。國內近期研究還發(fā)現(xiàn)紅細胞計數水平與CRA的發(fā)生存在一定關系，且紅細胞計數下降是CRA發(fā)生的危險因素[6]。也有相關報道紅細胞計數下降與CRA的惡變相關，具體情況仍需進一步研究證實[7]。

1.1" 年齡及性別

隨著世界人口結構老齡化的進展，伴隨年齡增長，CRA患病風險增高。我國一項研究結果顯示[8]，75歲及以上的老年人腺瘤的發(fā)病率為52.4%，尤其是80～89歲年齡組男性腺瘤的檢出率顯著升高。老年人發(fā)病增加與免疫力下降、腸道運動減慢、癌基因及抑癌基因失衡、錯配修復基因穩(wěn)定性改變有關。

相較于女性，男性CRA發(fā)病風險相對較高，原因可能與女性體內雌激素較多從而抑制腸上皮組織增殖，促進細胞凋亡有關[9]；也可能與男性大多數吸煙、飲酒及不良生活習慣有關。由此可見，性別對CRA的影響機制可能與雌激素有關，但仍需大規(guī)模試驗研究證實。

1.2" BMI

CRA的發(fā)病與BMI升高呈正相關，肥胖患者CRA發(fā)病風險升高可能與脂肪組織產生多種激素和炎癥因子相關。分析其機制為肥胖及腹圍增加人群多伴有低體力活動，產生胰島素抵抗的風險增加，高胰島素血癥、慢性炎癥所釋放的促炎細胞因子、脂肪因子（如C肽或瘦素）促使腸道上皮異常分化、增生，向異常細胞轉化，最終導致息肉甚至腺瘤的形成[10]。一項納入36項研究的Meta分析顯示[11]，BMI的升高可增加CRA的發(fā)病風險，BMI每增加5㎏/m2，CRA的發(fā)病風險增加1.19倍，此項研究還指出BMI增加僅與結腸腺瘤風險增加具有相關性，與直腸腺瘤風險增加無明顯關聯(lián)。

1.3" 腫瘤家族史

有腫瘤家族史或結直腸息肉史可能是結直腸腫瘤的危險因素，腺瘤是無癥狀息肉的主要病理類型，且大多遵循“腺瘤-不典型增生-癌”的發(fā)展軌跡[12]。研究發(fā)現(xiàn)[13]，CRA發(fā)病與腫瘤家族史相關。Chen等[14]通過病例對照研究發(fā)現(xiàn)，有大腸癌家族史的受檢者患腸腺瘤的風險是無大腸癌家族史者的1.8倍。Soltani等[15]通過對693例患者研究得出了相同的結論。王小波等[16]通過橫斷面研究進行單因素及多因素Logistic回歸分析篩選得出，腫瘤家族史是CRA的獨立危險因素（OR=2.41，95％CI 1.45～4.03）。一項前瞻性、多中心研究顯示，CRA在無癥狀人群中檢出率為29.3%，有父母一方、兄弟姐妹之一、≥2名一級親屬結直腸癌家族史的人群發(fā)生腺瘤風險分別是無家族史人群的1.31、1.36 和1.92倍[17]。CRA發(fā)病風險與腫瘤家族史的關聯(lián)程度可能與個體的發(fā)病年齡、其親屬的發(fā)病年齡以及兩者之間的遺傳關系密切程度相關。國外一項大樣本量橫斷面研究顯示[18]，與無腫瘤家族史的受試者相比，≥2名一級親屬患有大腸癌的受試者CRA的發(fā)病率明顯增高（OR=1.9，95%CI 1.36～2.66），而只有1名一級親屬患有大腸癌的受試者CRA發(fā)生風險并未增高。此結論雖得到許多研究證實，但仍應擴大樣本人群范圍，提高樣本人群的代表性。

1.4" 代謝性疾病

目前在國內外代謝性疾病的發(fā)病率較高，有研究表明[19]，CRA與代謝性疾病的發(fā)病有著密切聯(lián)系。

1.4.1" 糖尿病發(fā)病與CRA直接相關" 王錦波等[20]研究發(fā)現(xiàn)合并糖尿病患者CRA的發(fā)生率高于非糖尿病患者。這與Yu等[21]通過分析大量文獻研究結果一致。其相關機制可能與胰島素抵抗和高胰島素血癥相關，高胰島素血癥可以通過增強血管生成而促進結直腸腫瘤的生長，也可以通過刺激血液中胰島素樣生長因子系統(tǒng)的過度表達、過度激活分泌配體胰島素樣生長因子Ⅰ和 胰島素樣生長因子Ⅱ，進而促進結直腸上皮細胞的增殖和抗凋亡，從而在CRA的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用[22]。因此，后續(xù)研究可加大同性別人群樣本研究，對糖尿病與CRA發(fā)病的相關性展開進一步探討。

1.4.2" 血脂水平與CRA相關" 目前研究表明[23]，高脂飲食容易誘發(fā)高脂血癥，并且可能與CRA發(fā)病相關。研究表明[24]，血清游離脂肪酸與腸道息肉有關，健康者和CRA性息肉患者的血清游離脂肪酸特別是丁酸水平存在差異性。研究認為高脂血癥可通過如下途徑對CRA產生影響：①增加氧化應激反應，產生較多過氧化物并堆積，對染色體造成損傷；②通過胰島素樣生長因子分泌增多進而刺激細胞異常增殖；③血脂異常造成膽汁酸及激素的異常分泌，從而促進CRA的發(fā)生；④血清三酰甘油、膽固醇促進炎癥因子的表達，從而導致組織細胞異常增殖[25-27]。后續(xù)的研究可針對血脂方面詳細展開，明確具體衡量血脂的可靠指標與CRA發(fā)生的相關性。

1.5" 外周血中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）

NLR作為炎癥觀察指標，可用來觀察機體抗腫瘤與促腫瘤之間的動態(tài)平衡[28]。Zhou等[29]研究指出，腺瘤組NLR水平高于正常人，NLR的最佳截斷點為2.14時，診斷腺瘤性息肉的靈敏度和特異度分別為36.7％和80.9％，結果提示NLR與CRA的發(fā)生密切相關。陶丹等[30]通過單中心回顧性研究得出NLR界值為1.62時，診斷腺瘤性息肉的AUC為0.659，得出NLR 可作為一種篩查腺瘤性息肉的新的血液學方法。以上研究均為單中心研究，樣本量有待豐富，未來需要多中心及加大樣本量以及采用前瞻性研究對結論進行驗證。

2" CRA風險預測模型

目前關于結直腸癌的風險預測模型研究較為廣泛，而針對CRA的風險預測模型研究尚不多見。根據模型納入影響因素的類型，可分為臨床危險因素模型、微生物模型、基因分子模型，形式上可分為熱圖、評分系統(tǒng)及列線圖。

2.1" 基于臨床危險因素的CRA預測模型

韓國一項橫斷面研究通過大樣本量基于健康人群的研究發(fā)現(xiàn)，慢性炎癥在結直腸瘤變中發(fā)揮重要作用[31]。研究納入1056名男性和661名女性，將人群隨機分為兩組，納入年齡、BMI、吸煙、飲食等危險因素，基于食物、營養(yǎng)物質和生活方式相關變量，使用訓練集進行評分，之后使用測試集通過比較超敏C反應蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）的實際水平評估預測hs-CRP評分的有效性。研究采用逐步線性回歸方法，在23330名健康體檢者中預測hs-CRP評分，并運用橫斷面研究在1711名CRA參與者中檢驗其與CRA的相關性。在預測模型中，由BMI解釋的hs-CRP的差異在男性中為61.1%，在女性中為64.5%。預測hs-CRP評分的增加與CRA呈正相關，但該研究尚無法推測明確的時間關系且單一的測量hs-CRP可能無法反映參與者長期狀態(tài)。

王小波等[16]通過納入年齡、家族腫瘤史、吸煙、脂肪肝、膽囊疾病史、色素痣、高脂血癥進行單因素及多因素Logistic回歸分析腺瘤性息肉的獨立危險因素，并應用R軟件建立預測息肉風險的列線圖。列線圖的Ｃ指數及AUC在訓練集和驗證集中分別為0.803（95%CI 0.76～0.865）、0.787（95%CI 0.716～0.858），該研究建立的列線圖模型具有較高的區(qū)分度與準確度。本研究樣本量較小，病例來源單一，需要大樣本量、多中心的研究進行驗證。

2.2" 基于微生物的CRA預測模型

國外一項研究納入了45項研究以評估來自多個部位的微生物標志物與CRA之間的關系[32]。研究來自糞便中9種糞便微生物（即梭桿菌、腸球菌、卟啉單胞菌、沙門菌、假單胞菌、消化性鏈球菌、放線菌、雙歧桿菌和玫瑰菌）、兩種口腔病原體（即齒科密螺旋體和中間普雷沃菌）和血清抗體水平對溶膽鏈球菌亞種的反應與CRA一致性的關系并對這些因素對CRA預測證據進行了總結。在此項研究中，30項研究報告了使用微生物標記的預測模型，其中83.3%的模型具有良好的辨別能力（AUC＞0.75）。在腺瘤檢測的模型中通過糞便微生物與其他危險因素或定量糞便免疫潛血試驗相結合，可提高檢測的敏感性及準確性。由此得出微生物標記具有較好的預測效果。該研究通過病例對照研究使用不同的微生物特征構建模型，但缺乏高質量前瞻性研究進行外部驗證。

2.3" 基于基因分子的CRA預測模型

隨著分子生物學的發(fā)展，結直腸腫瘤的分子標記物研究越來越深入，但很少有研究探討遺傳風險評分對CRA的預測價值。

西班牙一項研究基于1500名行結腸鏡檢查人群的調查[33]，對88個已知具有與CAC相關的基因組單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）進行分型，發(fā)現(xiàn)其中11個SNP與CRA發(fā)病風險存在統(tǒng)計學意義，研究將11個SNP進行回歸模型分析，最終納入5個SNP（rs10505477、rs11255841、rs13181、rs4779584、rs8180040）計算遺傳風險評分（genetic risk score，GRS）。研究得到最佳預測精度的AUC值為0.66，證實高遺傳風險評分與CRA風險之間存在顯著相關性。此模型還整合了性別與年齡，得出男性較高的遺傳風險評分與50歲以上人群存在關聯(lián)。未來研究納入其他生活方式等因素將會提高模型的預測能力。

3" 總結

綜上所述，CRA的及時預測及合理診治是阻遏腺瘤癌變的有效途徑。年齡、性別、BMI、相關代謝性疾病、腫瘤家族史、中性粒細胞百分比等與CRA的發(fā)生關系密切。同時，風險預測模型是評估CRA發(fā)病的重要方式之一。我國預測研究納入的影響因素以常見的一般人口學及臨床風險因素居多，較少涉及微生物及基因分子層面等因素。因此，未來研究在綜合常規(guī)風險因素基礎上，應整合多維度、多層次相關因素，以期優(yōu)化對不同人群的預測能力，進一步提高風險預測模型的精準度。

4" 參考文獻

[1] 李倩倩，王軍，趙越，等.結直腸息肉發(fā)生相關危險因素的研究現(xiàn)狀[J].醫(yī)學綜述，2020，26（16）：3196-3200.

[2] Simon K.Colorectal cancer development and advances in screening[J].Clin Interv Aging，2016，11：967-976.

[3] Quintero E，Carrillo M，Leoz ML，et al.Risk of advanced neoplasia in first degree relatives with colorectal cancer： a large multicenter cross sectional study[J]. PLoS Med，2016，13（5）：e1002008.

[4] Peng L，Weigl K，Boakye D，et al.Risk scores for predicting advanced colorectal neoplasia in the average risk population： A systematic review and meta analysis[J]. Am J Gastroenterol，2018，113（12）：1788 1800.

[5] 劉治智，黃美君，楊穎強，等．結直腸腺瘤細胞毒素相關基因A陽性幽門螺桿菌感染危險因素[J].中華醫(yī)院感染學雜志，2020，30（5）：658-662.

[6] 虞晨燕， 朱錦舟， 劉曉琳，等.結直腸腺瘤相關危險因素分析及預測模型構建[J].中國中西醫(yī)結合消化雜志，2021，29（7）：507-511.

[7] Peng F，Hu D，Lin X，et al.The monocyte to red blood cell count ratio is a strong predictor of postoperative survival in colorectal cancer patients： The Fujian prospective investigation of cancer （FIESTA） study[J].J Cancer，2017，8（6）：967-975.

[8] 宋達為，黃睿，馬天翼，等.哈爾濱市2012—2015年度結直腸癌高風險人群樣本篩查分析 [J].中華胃腸外科雜志，2016，19（10）：1139-1143.

[9] Lieberman DA，Williams JL，Holub JL，et al.Race， ethnicity，and sex affect risk for polypsgt;9 mm in average?risk individuals[J].Gastroenterology，2014，147（2）：351-358; quiz e14-5.

[10] Quintero E，Carrillo M，Leoz ML，et al.Risk of Advanced Neoplasia in First-Degree Relatives with Colorectal Cancer： A Large Multicenter Cross-Sectional Study[J]. PLoS Med，2016，13（5）：e1002008.

[11] Ben Q，An W，Jiang Y，et al.Body mass index increases risk for colorectal adenomas based on meta-analysis[J].Gastroenterology，2012，142（4）：762-772.

[12] 趙敏.代謝綜合征及相關因素與結直腸息肉相關性研究[D].大連：大連醫(yī)科大學，2015．

[13] 許捷鴻， 杜凌 .結直腸腺瘤發(fā)生相關危險因素的研究現(xiàn)狀[J].中國實用醫(yī)藥，2022，17（17） ：185-187.

[14] Chen H，Li N，Ren J，et al.Participation and yield of a population-based colorectal cancer screening programme in China[J].Gut，2019，68（8）：1450-1457.

[15] Soltani G，Poursheikhani A，Yassi M，et al.Obesity， diabetes and the risk of colorectal adenoma and cancer[J].BMC Endocr Disord，2019，19（1）：113.

[16] 王小波，劉修余，王顯飛.預測結直腸息肉發(fā)生風險列線圖的建立及評價[J].重慶醫(yī)學，2021，50（2）：247-253.

[17] Sung JJ，Lau JY，Young GP，et al.Asia Pacific consensus recommendations for colorectal cancer screening[J].Gut，2008，57（8）：1166-1176.

[18] Quintero E，Carrillo M，Leoz ML，et al.Risk of Advanced Neoplasia in First-Degree Relatives with Colorectal Cancer：A Large Multicenter Cross-Sectional Study[J]. PLoS Med，2016，13（5）：e1002008.

[19] 馬曉雷.代謝綜合征組分與結直腸腺瘤性息肉的關系研究[J].世界最新醫(yī)學信息文摘， 2017，17（15）：2.

[20] 王錦波，王雁.家族性結腸腺瘤性息肉癌變個家系分析[J].人民軍醫(yī)，2017，64（12）：1222-1223.

[21] Yu F，Guo Y，Wang H，et al.Type 2 diabetes mellitus and risk ofcolorectal adenoma： A meta-analysis of observational studie［J].BMC Cancer，2016，16：642.

[22] Chi F，Wu R，Zeng YC，et al.Circulation insulin-like growth factor peptides and colorectal cancer risk：an updated systematic review and meta-analysis[J]. Mol Biol Rep，2013，40（5）：3583-3590.

[23] Donald N，Malik S，Mcguire JL，et al.The association of lowpenetrance genetic risk modifiers with colorectal cancer in lynchsyndrome patients： A systematic review and meta-analysis［J].Fam Cancer，2018，17（1）：43-52.

[24] Baldii S，Menicatti M，Nannini G，et al.Free fatty acidssignature in human intestinal disorders：significant association between butyric acid and celiac disease[J].Nutrients，2021，13（3）：742.

[25] Shapira N.The potential contribution of dietary factors to breastcancer prevention［J].Eur J Cancer Prev，2017，26（5）：385-395.

[26] 覃艷春，莫春梅，蔣銳沅，等.脂質代謝與腫瘤關系的作用機制研究進展［J].中華中醫(yī)藥學刊，2020，38（11）：158-163.

[27] Maan M，Peters JM，Dutta M，et al.Lipid metabolism andlipophagy in cancer[J].Biochem Biophys Res Commun，2018，504（3）：582-589.

[28] 彭維忠.外周血NLR或PLR與結直腸癌預后的相關性研究進展[J].中國免疫學雜志，2017， 33（12）：1902-1906.

[29] Zhou WW，Chu YP，An GY.Significant difference ofneutrophil-lymphocyte ratio between colorectal cancer，adenomatous polyp and healthy people[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci，2017，21（23）：5386-5391.

[30] 陶丹， 郭蓮怡 .NLR、PLR、MPV預測結直腸腺瘤性息肉和結直腸癌的臨床意義[J]. 胃腸病學，2020，25（3）：162-166.

[31] Kim S，Song S，Kim YS，et al.The association between predicted inflammatory status and colorectal adenoma[J].Sci Rep，2020，10（1）：2433.

[32] Yu L，Zhao G，Wang L，et al.A systematic review of microbial markers for risk prediction of colorectal neoplasia[J].Br J Cancer，2022，126（9）：1318-1328.

[33] Gargallo-Puyuelo CJ，Aznar-Gimeno R，Carrera-Lasfuentes P， et al. Predictive value of genetic risk scores in the development of colorectal adenomas[J].Dig Dis Sci，2022，67（8）：4049-4058.

[2023-10-31收稿]