【摘要】" 目的" 基于中醫(yī)藥治療肺纖維化（pulmonary fibrosis，PF）的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)，分析現(xiàn)代中醫(yī)專家治療PF的用藥規(guī)律。方法" 本研究利用國內(nèi)數(shù)據(jù)庫萬方數(shù)據(jù)庫，中國知網(wǎng)以及維普網(wǎng)進(jìn)行文獻(xiàn)檢索。根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，從中提取并錄入組方，建立數(shù)據(jù)庫及規(guī)范藥物名稱，按照藥物分類、藥味、藥性、歸經(jīng)進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)。結(jié)合中醫(yī)理論，對高頻藥物進(jìn)行聚類分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，總結(jié)用藥規(guī)律。結(jié)果" 出現(xiàn)頻次最多的藥物是甘草、黃芪、五味子、當(dāng)歸、熟地黃；出現(xiàn)頻次最多的藥物類別補(bǔ)虛藥、活血化瘀藥、化痰止咳平喘藥、收澀藥。藥性以溫性為主，藥味多見甘、苦、辛。聚類分析提取出5個(gè)聚集群；關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得出藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則46條。結(jié)論" 現(xiàn)代臨床專家基于PF肺腎兩虛為本，痰瘀互結(jié)的疾病本質(zhì)，在活血化瘀、祛痰平喘的同時(shí)，著重補(bǔ)益肺腎，標(biāo)本兼顧，扶正祛邪，發(fā)揮中醫(yī)藥在治療PF諸類難治疾病上的優(yōu)勢。

【關(guān)鍵詞】" 補(bǔ)腎益肺法；肺纖維化；用藥規(guī)律；聚類分析；關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

中圖分類號" R259；R249" " 文獻(xiàn)標(biāo)識碼" A" " 文章編號" 1671-0223（2023）24--06

Study on cluster analysis and association rules to explore the medication rule of kidney-lung-nourishing method in the treatment of pulmonary fibrosis Jin Yihan，Yan Jun. Changzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine， Changzhou 213001， China

【Abstract】" Objective" Based on the randomized controlled trials of Chinese medicine in the treatment of PF， to analyze the medication rules of modern Chinese medicine experts. Methods" We searched CNKI， VIP， Wanfang Data. Articles were screened according to inclusion and exclusion criteria， and the prescriptions were extracted and entered. The database were established and the drug names were standardized， while the frequency characteristics were carried out according to the drug classification， taste， property and meridian tropism. Combined with the theory of Chinese medicine， cluster analysis and association rule analysis of high-frequency drugs were carried out to summarize the medication rules. Results" Licorice， Astragalus membranaceus， Schisandra chinensis， Angelica sinensis and Rehmannia glutinosa were the most frequently used drugs; The most frequent drug categories were Tonic drugs， Activating Blood Circulation drugs， drugs for reducing phlegm and relieving cough and antiasthmatic， and Astringent drugs. The property was mainly warm， and the tastes was sweet， bitter and acrid.. Five clusters were extracted by cluster analysis and 46 drug association rules by association rule analysis. Conclusion" Clinical experts， based on the pathogenesis of PF disease of kidney-lung deficiency and phlegm-blood stasis， focus on nourishing lung and kidney， addressing both symptoms and root causes， strengthening healthy qi to elimin ate pathogens， and giving full play to the advantages of medicine in treating such incurable diseases as PF.

【Key words】" Kidney-lung-nourishing method;Pulmonary fibrosis;Medication rule;Cluster analysis;Association rule analysis

肺纖維化（pulmonary fibrosis，PF）是慢性肺部疾病的基本病理過程或最終轉(zhuǎn)歸，由肺部損傷過度修復(fù)形成細(xì)胞外基質(zhì)堆積，阻礙肺泡毛細(xì)血管屏障氣血交換，并導(dǎo)致肺順應(yīng)性下降，引發(fā)限制性通氣障礙，出現(xiàn)肺換氣和肺通氣功能雙重癱瘓，不可逆轉(zhuǎn)，從而對患者生命健康構(gòu)成威脅。依據(jù)患者臨床癥狀可將其歸于中醫(yī)學(xué)“肺痹”“肺痿”等范疇?，F(xiàn)代中醫(yī)臨床大家認(rèn)為PF病位在肺絡(luò)，而以腎虛為本，肺腎兩虛貫穿始終，推動(dòng)病情發(fā)展，以致氣機(jī)逆亂，痰瘀互結(jié)，痹阻肺絡(luò)，肺葉失養(yǎng)枯痿，治法當(dāng)以補(bǔ)腎益肺為主，活血化痰為輔，方能金水相生，扶正祛邪。本研究基于中醫(yī)藥治療PF的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)，分析現(xiàn)代中醫(yī)專家治療PF的用藥規(guī)律，以供后來者學(xué)習(xí)及參考。

1" 資料與方法

1.1" 檢索策略" 在中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫中，檢索公式：'肺纖維化'OR'PF'OR'肺間質(zhì)纖維化'OR'間質(zhì)性肺疾病'）AND'腎'NOT'腎間質(zhì)纖維化'，檢索時(shí)限：建庫—2021年1月。

1.2" 納入標(biāo)準(zhǔn)" ①臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)；②研究對象符合PF診斷標(biāo)準(zhǔn)；③對照組應(yīng)用西醫(yī)基礎(chǔ)治療及對癥治療，試驗(yàn)組應(yīng)用單純中醫(yī)治法或者聯(lián)合西醫(yī)基礎(chǔ)治療，中醫(yī)治法以補(bǔ)腎益肺法為主，包含不限于口服湯劑、丸藥等。

1.3" 排除標(biāo)準(zhǔn)" ①研究對象中含有哺乳期或者妊娠期婦女；②研究對象中含有合并其他嚴(yán)重疾病（心、腦、腎、血液、腫瘤疾?。┑幕颊撸虎壑貜?fù)發(fā)表；④結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)不完整；⑤受試者脫落率高。

1.4" 文獻(xiàn)篩選" 根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，由2名獨(dú)立審閱人通過閱讀標(biāo)題及摘要對檢索所得文獻(xiàn)進(jìn)行初篩，再由第3位審閱人通讀全文后二次審核，如有異議，交予第4位審閱人對存在爭議的文獻(xiàn)進(jìn)行再次評議。如若數(shù)據(jù)不完整或存在矛盾，則嘗試與作者聯(lián)系，以期獲得數(shù)據(jù)支持。

1.5" 建立數(shù)據(jù)庫及規(guī)范術(shù)語

從文獻(xiàn)中提取并錄入組方，中藥名以中國中醫(yī)藥出版社出版全國高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材《中藥學(xué)》（第九版）為基準(zhǔn)進(jìn)行規(guī)范。為保證數(shù)據(jù)的正確性，將中藥別名、習(xí)慣命名統(tǒng)一規(guī)范為《中藥學(xué)》中所記錄正名；一般炮制方法如“炙”“炒”，對藥性改變不大者予以合并，如生黃芪、炙黃芪統(tǒng)一規(guī)范為“黃芪”；炮制方法，對藥性改變較大者予以保留，如“熟地黃”“生地黃”。不能參照標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行規(guī)范的，咨詢有關(guān)專家進(jìn)行處理。藥物的歸類、藥性、藥味、歸經(jīng)均參考第九版《中藥學(xué)》教材。

1.6" 數(shù)據(jù)分析方法

將規(guī)范后的方藥組成、藥物歸類、藥性、藥味、歸經(jīng)等逐一錄入，建立Excel表格，制作數(shù)據(jù)矩陣，利用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件，采用頻數(shù)描述、聚類分析方法補(bǔ)腎益肺法治療PF的用藥規(guī)律。利用SPSS Modeler 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，對數(shù)據(jù)進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。

2" 結(jié)果

2.1" 頻次分析

41項(xiàng)研究組方中包含中藥110味，總頻次446次，其中按出現(xiàn)頻次降序排列前21味中藥依次為：甘草、黃芪、五味子、當(dāng)歸、熟地黃、川芎、麥冬、山茱萸、桃仁、丹參、黨參、紫菀、地龍、苦杏仁、西洋參、三七、生地黃、紅花、貝母、白術(shù)、茯苓，出現(xiàn)頻次7～21次不等，總構(gòu)成比為54.93%。剩余6味中藥出現(xiàn)頻次為6次，7味出現(xiàn)5次，5味出現(xiàn)4次，10味出現(xiàn)3次，19味出現(xiàn)2次，42味出現(xiàn)1次。見表1。

按照《中藥學(xué)》藥物分類對中藥進(jìn)行歸類，見表2。其中補(bǔ)虛藥、化痰止咳平喘藥、活血化瘀藥、收澀藥、清熱藥為多，補(bǔ)虛藥尤重，占40.81%。

對中藥的藥味、藥性、歸經(jīng)進(jìn)行頻數(shù)分析，藥性出現(xiàn)頻次最高前3位是溫性、平性、微溫，構(gòu)成比分別為31.39%、23.99%、15.92%；藥味出現(xiàn)頻次最高前三位是甘、苦、辛，構(gòu)成比分別為38.40%、28.06%、21.12%；歸經(jīng)則是肺、肝、心，構(gòu)成比分別為20.88%、16.99%、15.75%。見表3、表4。

2.2" 聚類分析

對納入組方中的高頻藥物進(jìn)行聚類分析，結(jié)合中醫(yī)理論，認(rèn)為聚5類比較合理。C1：三七、西洋參、紫菀、山茱萸、五味子；C2：甘草、麥冬、生地黃、當(dāng)歸；C3：熟地黃、紅花、桃仁、白術(shù)、茯苓；C4：黨參、苦杏仁、黃芪、川芎；C5：地龍、貝母。見圖1。

2.3" 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

使用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析數(shù)據(jù)矩陣，所得高頻藥物兩藥組合、三藥組合、四藥組合、五藥組合、六藥組合如表5-9所示。高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖參見圖2。

3" 討論

PF是一類以咳嗽咳痰或干咳、胸悶氣喘、乏力，甚則呼吸困難、唇甲紫紺為主要特征的難治性肺部疾病。筆者通過觀察PF患者不同階段的臨床癥狀，基于中醫(yī)理論，綜合古今大家對此病的認(rèn)識，推理PF發(fā)病之根源及演進(jìn)過程，為補(bǔ)腎益肺法治療PF尋找理論支持。

3.1" 腎虛是肺纖維化發(fā)病的基礎(chǔ)

《素問遺篇·刺法論》曰：“正氣存內(nèi)，邪不可干”，《素問·評熱病篇》云：“邪氣所湊，其氣必虛”。疾病發(fā)端多責(zé)之于體虛。外邪侵襲常人，正氣御敵于外，使其無可趁之機(jī)；體虛之人正虛則門戶大開，外邪單長驅(qū)直入如入無人之境，一時(shí)病來山倒，檣傾楫摧。PF亦是如此。腎藏精，精化氣，為一身陽氣之根，衛(wèi)氣為腎中陽氣所化，得后天水谷之氣不斷充盈，循行脈外，溫分肉，充皮膚，肥腠理，司開闔，使外邪不得近身；肺腎相生，水能潤金，腎中津液上輸于肺，肺有所養(yǎng)，則宣降有序，治節(jié)有功。然年歲既長，腎精首當(dāng)其沖，日益漸衰，遂形體皆極，肺氣乃虛。《素問·四時(shí)刺逆從論篇》 有言：“少陰有余，病皮痹癮疹，不足，病肺痹”。腎氣充盛，病邪囿于皮毛發(fā)為皮痹，而年老體弱多病之人腎氣虧虛，衛(wèi)外不固；且肺為華蓋亦是嬌臟，外合皮毛；并腎虛子盜母氣肺氣亦損，風(fēng)寒濕邪易循經(jīng)入肺，乃發(fā)為肺痹。臨床上可見PF多發(fā)于老年患者，衰老是PF的危險(xiǎn)因素之一。由是觀之，腎虛是PF發(fā)病之基礎(chǔ)。

3.2" 肺腎兩虛貫穿肺纖維化病理進(jìn)程始終

PF患者先天之本不足，肺體失養(yǎng)，加之復(fù)感外邪，情志飲食不節(jié)，損傷肺氣，發(fā)病初期即肺腎兩虛，臟腑功能紊亂，則痰瘀內(nèi)生，肺絡(luò)痹阻，肺失所養(yǎng)，呈肺葉痿弱無用之態(tài)。林珮琴云：“肺為氣之主，腎為氣之根，肺主出氣，腎主納氣，陰陽相交，呼吸乃和”。呼吸需要肺腎雙方互相配合，由肺吸入自然之清氣，通過腎發(fā)揮納氣的功能，方能深長徹地。然而PF患者腎虛攝納無權(quán)，則吸少呼多，呼吸淺表，動(dòng)輒喘促；納氣不及，肺失清肅，肺氣上逆而咳。腎為水臟，主津液，腎陽蒸騰水液，滋潤五臟；肺通調(diào)水道，輸布津液，通溉五經(jīng)。“地氣上為云，天氣下為雨，雨出地氣，云出天氣”，肺腎互根互用，可保旱澇無虞。病理情況下，陽虛者腎陽衰憊，水濕上泛困脾，脾失健運(yùn)，脾陽不振，痰濁內(nèi)生；肺氣不利，津停水聚為痰；陰虛者，腎陰不足，虛火灼肺，煉液成痰。痰濕蘊(yùn)肺或痰火灼肺，致使PF患者咳吐濁唾涎沫。

疾病后期，患者多表現(xiàn)為呼吸困難，唇甲紫紺，杵狀指（趾），中醫(yī)學(xué)認(rèn)為此為血瘀之征象。氣血化生之源為精，腎主精，五臟六腑藏精之地，腎虛則氣血化生無源，氣虛則血滯，血枯則血瘀；肺主治節(jié)，朝百脈而輔心行血，肺氣不利則血行不暢，痹阻肺絡(luò)。痰飲、血瘀皆為陰邪，阻滯氣機(jī)，氣虛及陽，內(nèi)寒生而血自泣、津自凝，雪上加霜，惡性循環(huán)，使得痰瘀膠結(jié)愈甚，難以化解，在肺絡(luò)之中形成微小癥瘕，久之泉眼具閉，形成肺痹；新血不生，腎陰不得上濟(jì)肺陰，肺葉焦枯，形成肺痿。肺葉枯敗，則肺燥陰虧，母病及子，必劫腎陰以自用；宗氣是由肺吸入自然之清氣與水谷精微于胸中氣海相合而成，肺痿則宗氣受損無法下濟(jì)資助元?dú)?，則腎氣益虛。久病則肺腎兩臟互為掣肘，終致沉疴難起，回天乏術(shù)。肖娜等[1]回顧46例PF患者的臨床病理資料，對主要臨床癥狀進(jìn)行聚類分析，發(fā)現(xiàn)PF最常見的中醫(yī)證候分型為肺腎氣虛證；滑振等[2]基于中文數(shù)據(jù)庫應(yīng)用頻數(shù)統(tǒng)計(jì)及關(guān)聯(lián)統(tǒng)計(jì)等方法研究與PF診療相關(guān)的現(xiàn)代文獻(xiàn)，結(jié)果提示PF病性證素以“氣虛”“陰虛”“血瘀”為主，病位證素以肺、腎居多。綜上所述，肺腎兩虛在PF的發(fā)生發(fā)展過程起關(guān)鍵作用，不容忽視。

3.3" 補(bǔ)腎益肺法是治療PF的基本治則

談及PF治療方面，不少現(xiàn)代中醫(yī)臨床大家根植于PF肺腎兩虛、痰瘀互結(jié)的病機(jī)，將補(bǔ)益肺腎、化痰祛瘀作為治療準(zhǔn)則，辨證施治。張念志教授認(rèn)為PF的病機(jī)以氣陰兩虛為本，瘀血痰火為標(biāo)，治療應(yīng)從益氣養(yǎng)陰為主，提高肺臟功能；化痰散瘀為助，改善局部病灶；補(bǔ)益肺腎為法，重視整體辨治入手標(biāo)本兼治[3]。晁恩祥教授針對PF“肺腎氣虛、氣虛血瘀”的病機(jī)，提出了“調(diào)理肺腎、益氣活血”的治療綱領(lǐng)[4]。宋建平教授強(qiáng)調(diào)“腎氣虧虛、肺氣損傷、血脈瘀滯”為本病基礎(chǔ)病機(jī)，治療上補(bǔ)腎、益肺、活血三法并用，并取得顯著療效[5]。姜良鐸教授將角藥思想應(yīng)用于PF的治療中，以補(bǔ)益肺腎、活血化瘀、祛痰止咳平喘，延緩PF病情發(fā)展進(jìn)程[6]。武維屏教授則運(yùn)用病、證、癥結(jié)合的診治模式，定PF病位于肺、腎，論治以益氣陰、化痰瘀、通肺絡(luò)為準(zhǔn)繩，分期治療，收效頗豐[7]。由此可見，基于金水相生、肺腎同源的生理基礎(chǔ)，以及PF的臨床表現(xiàn)，不少現(xiàn)代中醫(yī)臨床專家認(rèn)為PF的基本病機(jī)為肺腎兩虛、痰瘀互結(jié)，并據(jù)此確立以“補(bǔ)腎益肺”為本的治療原則，將補(bǔ)腎益肺法廣泛運(yùn)用于治療PF，可見其具有重要的臨床價(jià)值，值得研究。

為尋找補(bǔ)腎益肺法治療PF的用藥規(guī)律，供后來者學(xué)習(xí)參考，筆者采用頻數(shù)分析、聚類分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的方法對納入組方進(jìn)行分析。補(bǔ)虛藥和活血化瘀藥出現(xiàn)頻率較高，其次是化痰止咳平喘藥、收澀藥。可見應(yīng)用補(bǔ)腎益肺法的現(xiàn)代中醫(yī)專家一致認(rèn)為PF的病機(jī)是肺腎虧虛、痰瘀互結(jié)，并在“補(bǔ)益肺腎、祛痰化瘀、斂肺止咳平喘”的治療準(zhǔn)則上形成共識，以求達(dá)到“扶正祛邪，標(biāo)本同治”的目標(biāo)。“百病生于氣”，PF以肺腎氣虛為先，氣虛則無以御外，引外邪入侵；氣逆則作咳作喘；氣滯則痰瘀內(nèi)生；痰瘀又反向阻滯氣機(jī)。因此，用藥以補(bǔ)氣藥為主，藥性以溫性為主，一則重用補(bǔ)氣藥，二則痰瘀為陰邪，需用溫藥活血化瘀，溫化痰邪。甘能補(bǔ)虛，苦能降氣、燥濕，辛能散邪、行血，是出現(xiàn)頻次最高的3種藥味。PF病位在肺，肺氣上逆，咳喘氣短，痰瘀阻滯肺絡(luò)，遂多用歸肺經(jīng)的藥物，切中肯綮。

綜合比較聚類分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的結(jié)果，筆者發(fā)現(xiàn)高頻三藥、四藥、五藥、六藥組合支持度靠前的藥物組合均包含西洋參、山茱萸、麥冬、紫菀、三七、五味子，與聚類分析C1中所含藥物相差無幾。其中西洋參益肺生津，《本草再新》言其“治肺火旺、咳嗽痰多、氣虛呵喘”。趙蘭婷等[8]發(fā)現(xiàn)西洋參對X線輻射所致小鼠肺過氧損傷有防護(hù)作用。山茱萸補(bǔ)益肝腎、澀精固脫，可使充腎精，促納氣。有研究[9]表明山茱萸水提液對D-半乳糖致衰的人胚肺成纖維細(xì)胞有促增殖作用，延緩其端粒縮短，有抗衰老作用。麥冬歸肺經(jīng)，可養(yǎng)陰潤肺，麥冬總皂苷和各部位的提取物可改善炎癥，在放射性肺炎的防治中療效尤為突出[10]。三七主活血祛瘀，三七總皂苷已經(jīng)被證實(shí)可通過介導(dǎo)PI3K/AKT/mTOR信號通路激活自噬緩解小鼠PF[11]。紫菀則溫肺下氣、消痰止咳。西洋參與山茱萸配伍，肺腎雙補(bǔ)以扶正；麥冬助西洋參，增強(qiáng)滋陰潤肺的效果；而三七活血化瘀、紫菀溫肺化痰以祛邪，六藥聯(lián)合共奏補(bǔ)肺益腎、益氣生津、散瘀化痰之功。聚類分析C2中生地黃滋腎壯水，配合麥冬金水并補(bǔ)；當(dāng)歸既有活血之功，亦能治咳逆上氣；甘草則可培土生金、調(diào)和諸藥。C3則可見熟地黃味甘性溫，入肝腎兩經(jīng)，可補(bǔ)腎益精填髓，為壯水之主藥。謝鑫鋒等[12]發(fā)現(xiàn)熟地黃能增強(qiáng)PF小鼠抗氧化損傷能力，干預(yù)TGF-β1/Smads通路信號傳導(dǎo)，明顯減輕小鼠肺部炎癥和纖維化程度。紅花桃仁相須為用，活血化瘀，去瘀生新。董雅蓮等證實(shí)紅花中有效成分藏紅花素可通過介導(dǎo)NF-κB信號通路明顯降低博來霉素造模后小鼠肺損傷及纖維化水平[13]，而桃仁提取物可減少矽肺大鼠膠原蛋白合成，有治療矽肺纖維化的作用[14]。白術(shù)健脾燥濕，茯苓利水祛濕，兩者組合為白術(shù)茯苓湯，可令土旺濕衰，痰飲水邪自去。C4中黃芪益氣固表，黨參可助其補(bǔ)肺健脾，兼能補(bǔ)血。敬小莉等發(fā)現(xiàn)黃芪總皂苷、黃芪總黃酮、黃芪多糖等黃芪提取物均可有效減輕特發(fā)性肺纖維化小鼠的炎癥反應(yīng)、肺纖維化。川芎為活氣行血之圣品，苦杏仁味苦，可降肺氣以止咳平喘。C5則有地龍祛風(fēng)通絡(luò)，貝母潤肺止咳，兩藥同用則可止咳平喘[15]。地龍?zhí)崛∥锟梢种艵MT和成纖維細(xì)胞活化，從而發(fā)揮治療PF的效能[16]。

綜上所述，現(xiàn)代臨床專家以“金水相生”為切入點(diǎn)，認(rèn)識到PF肺腎兩虛為本，痰瘀互結(jié)的疾病本質(zhì)，在活血化瘀、祛痰平喘的同時(shí)，著重補(bǔ)益肺腎，靈活運(yùn)用中藥以標(biāo)本兼顧，扶正氣以祛邪，發(fā)揮中醫(yī)藥在治療PF疾病的優(yōu)勢。

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[2023-06-05收稿]