冶秀鵬，李葉瓊，陳 嵐，余 華，張 瑾，包 慎

多原發(fā)惡性腫瘤(MPMT)是指同一個(gè)體同時(shí)或異時(shí)出現(xiàn)的兩種或兩種以上不同組織學(xué)特征的、具有不同發(fā)病機(jī)制的多種惡性腫瘤，同時(shí)排除彼此為轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的可能。發(fā)病率低，文獻(xiàn)報(bào)道為0.4%至11.7%[1]，近年來由于篩查技術(shù)的發(fā)展、治療的顯著進(jìn)步和人口老齡化的加劇，MPMT的檢出率不斷上升。血液腫瘤合并第二腫瘤屬于MPMT的一種特殊類型，國(guó)內(nèi)外缺乏大樣本的臨床研究。本研究回顧分析了我院2014年1月至 2021年12月收治的血液系統(tǒng)多原發(fā)惡性腫瘤20例。

1 資料與方法

1.1 一般資料：本研究收集從2014年1月至2021年12月就診于我院的1 260例血液腫瘤患者，發(fā)現(xiàn)20例MPMTs患者，其中3例為同時(shí)性MPMTs，均為血液腫瘤合并實(shí)體瘤。17例為異時(shí)性MPMTs，其中12例首發(fā)腫瘤為實(shí)體瘤，3例首發(fā)腫瘤為血液腫瘤，2例首發(fā)和繼發(fā)均為血液腫瘤。20例患者均使用電話隨訪，末次隨訪時(shí)間為2021 年12月?？偵嫫?OS)為從第一原發(fā)腫瘤診斷到死亡之日或末次隨訪日。本研究獲得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)：血液腫瘤按FAB、MICM分型確診，參考沈悌《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)(第4版)》。實(shí)體腫瘤均根據(jù)活組織病理檢查確診。血液系統(tǒng)MPMT診斷基于1932年Warren和Gates提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，結(jié)合本研究在惡性血液病研究方面的側(cè)重，規(guī)定如下：①每一種腫瘤都必須是惡性的；②每一種腫瘤都有獨(dú)立的病理形態(tài)；③彼此間排除復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的可能；④其中一種為造血和淋巴組織系統(tǒng)腫瘤；腫瘤如同時(shí)診斷或在6個(gè)月內(nèi)相繼診斷者為同時(shí)性多原發(fā)惡性腫瘤(SMPMTs)，超過6個(gè)月診斷者為異時(shí)性多原發(fā)惡性腫瘤(MMPMTs)。

1.2.2 治療方法：血液腫瘤治療均根據(jù)中國(guó)血液病專家共識(shí)進(jìn)行。其中急性髓細(xì)胞白血病(AML)治療采用DA(阿糖胞苷+柔紅霉素)/HA(高三尖杉酯堿+柔紅霉素)±X(靶向藥物)方案；老年人及低增生白血病、骨髓增生異常綜合征(MDS)M患者用地西他濱+HAG(高三尖杉酯堿+柔紅霉素+重組人粒細(xì)胞集落刺激因子)方案治療；急性早幼粒細(xì)胞白血病(AML-M3)采用維A酸、亞砷酸誘導(dǎo)±DA(阿糖胞苷+柔紅霉素)方案化療；急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)采用VDCP(長(zhǎng)春新堿+柔紅霉素+環(huán)磷酰胺+潑尼松)方案化療；慢性髓細(xì)胞白血病(CML)采用伊馬替尼、羥基脲及干擾素治療；慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)應(yīng)用化學(xué)免疫治療，利妥昔單抗±伊布替尼；霍奇金淋巴瘤(HL)采用ABVD(阿霉素、博來霉素、長(zhǎng)春堿、達(dá)卡巴嗪)方案化療；多發(fā)性骨髓瘤(MM)采用硼替佐米+地塞米松+環(huán)磷酰胺/吡柔比星化療方案；原發(fā)性輕鏈型淀粉樣變性(pA)L采用硼替佐米+地塞米松方案治療；大顆粒淋巴細(xì)胞白血病(LGLL)采用氨甲蝶呤+潑尼松+沙利度胺治療。對(duì)實(shí)體瘤采用手術(shù)切除、烷化劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶 II 抑制劑和/或放療、內(nèi)分泌治療及支持治療等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用描述性方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。

2 結(jié)果

2.1 一般情況：20例血液系統(tǒng)MPMTs占同期診斷血液腫瘤患者(1 260例)的1.6%。其中男性11例，女性9例，男女比例1.2∶1。首發(fā)惡性腫瘤(FPC)平均發(fā)病年齡為62歲(49至76歲)，第二原發(fā)惡性腫瘤(SPC)平均發(fā)病年齡為67歲(53至79歲)。3例為同時(shí)性MPMTs，其余17例異時(shí)性MPMTs的平均間隔時(shí)間5.1年(1至20年)。20例患者的中位OS 6.4年(1至27年)。其中MMPMTs中位OS 7.9年。

2.2 血液腫瘤與實(shí)體瘤治療和轉(zhuǎn)歸

2.2.1 血液系統(tǒng)同時(shí)性MPMTs患者情況：3例(15%)患者在6個(gè)月內(nèi)診斷為血液腫瘤的同時(shí)發(fā)現(xiàn)合并實(shí)體腫瘤，1例為MM合并甲狀腺乳頭狀癌；1例為CML合并胃癌；1例為MDS-EB2合并前列腺癌。前2例死亡，后1例存活，OS分別為2年、3年、1年。3例SMPMTs患者男女比2∶1，中位發(fā)病年齡60歲(53至64歲)，中位OS 2年。

2.2.2 以實(shí)體瘤為首發(fā)腫瘤的MMPMTs：12例首發(fā)為實(shí)體腫瘤的MMPMTs患者男女比1.4∶1，F(xiàn)PC中位發(fā)病年齡61.5歲(49至76歲)，SPC中位發(fā)病年齡64.6歲(51至81歲)，平均間隔時(shí)間3.1年(1至6年)，中位OS 4.5年(1至10年)，5年生存率41.7%。其中 FPC為消化道腫瘤 (3 例胃癌、 2 例腸癌)5例(41.7%)，乳腺癌5例(41.7%)，膀胱癌2例(16.7%)；SPC為AL(AML 7例，ALL 1例)8例(61.5%)，CML 2例，MM 1例，pAL 1例。

2.2.3 以血液腫瘤為首發(fā)腫瘤的MMPMTs：5例首發(fā)為血液腫瘤的MMPMTs患者男女比1∶1.5，F(xiàn)PC中位發(fā)病年齡63.6歲(58至71歲)，SPC中位發(fā)病年齡74.6歲(63至88歲)，平均間隔時(shí)間10年(5至20年)，中位OS 13.6年(5至20年)，10年生存率80%。其中2例首發(fā)和繼發(fā)癌均為血液腫瘤，1例為L(zhǎng)GLL繼發(fā)pAL，1例為HL繼發(fā)MDS-EB1。另外3例為血液腫瘤繼發(fā)實(shí)體瘤，1例為AML-M2繼發(fā)食管癌，1例為APL繼發(fā)肺癌，1例為CLL繼發(fā)肺癌。

3 討論

根據(jù)多原發(fā)惡性腫瘤中2腫瘤出現(xiàn)的時(shí)間差異，分為同時(shí)性MPMTs以及異時(shí)性MPMTs。目前認(rèn)為2種原發(fā)腫瘤診斷間隔時(shí)間<6個(gè)月為同時(shí)性MPMTs，當(dāng)其>6個(gè)月為異時(shí)性MPMTs[3]。文獻(xiàn)報(bào)道MPMTs發(fā)生率差異較大，一般國(guó)外高于國(guó)內(nèi)[4]。由于血液腫瘤具有發(fā)病率低、生存期短的特點(diǎn)，血液系統(tǒng)MPMT報(bào)道少見。隨著我國(guó)血液系統(tǒng)腫瘤診治水平提高，以及放化療、骨髓移植在惡性腫瘤治療中的廣泛應(yīng)用，血液系統(tǒng)MPMT的發(fā)病率日漸增多。本研究資料血液系統(tǒng)MPMTs 20例占我院同期收治的血液腫瘤病例的1.6%，且血液腫瘤以AML居多(50%)，實(shí)體腫瘤以消化道和乳腺癌占比居多(60%)，符合MPMT相關(guān)報(bào)道[5]。本研究20例患者中男性多于女性(1.2∶1)，首癌平均發(fā)病年齡62歲，再發(fā)癌平均發(fā)病年齡67歲，兩癌平均發(fā)病間隔4.6年，且白血病/淋巴瘤為首發(fā)腫瘤的占20%，為第二腫瘤的占55%，與文獻(xiàn)報(bào)道略有不同，分析原因可能與本研究樣本量較小有關(guān)。

血液系統(tǒng)相關(guān)MPMT的病因和發(fā)病機(jī)制不清，可能與遺傳、宿主易感性、免疫缺陷、放化療致癌副作用等因素有關(guān)。SEER數(shù)據(jù)庫結(jié)果表明[6]，與從未患過癌癥的個(gè)體相比，患有一種惡性腫瘤的個(gè)體發(fā)生新的獨(dú)立原發(fā)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)是其1.29倍(P<0.05)。遺傳易感性導(dǎo)致MPMT發(fā)生的機(jī)制與“兩次打擊( two-hit) ”理論有關(guān)，該理論認(rèn)為，遺傳有某一基因種系突變的個(gè)體比完全由后天體細(xì)胞突變發(fā)生的個(gè)體更易患MPMT，且通常具有家族聚集現(xiàn)象。血液病MICM整合病理診斷方法使得血液腫瘤的遺傳學(xué)改變信息更容易獲得。本研究有遺傳學(xué)信息的10例患者中8例涉及多處染色體、基因的改變，包括MLL/AF9、MLL/ENL、AML1/ETO、STAG2、HOX11、TP53、DNMT3A、TET2、ASXL1、EZH2、KRAS、RUNX1、CSF3R等，且20例患者中7例有二級(jí)以上親屬患腫瘤病史，與上述文獻(xiàn)報(bào)道相符。

隨著放化療在實(shí)體腫瘤中的廣泛應(yīng)用，其毒副作用也是導(dǎo)致血液系統(tǒng)相關(guān)MPMT的重要原因之一。據(jù)報(bào)道[7]，新的癌癥治療方案提高了生存率，同時(shí)也增加了患者發(fā)生第二次腫瘤的概率。最重要的是，在異時(shí)性腫瘤的情況下，第二個(gè)腫瘤發(fā)展的主要原因是獲得性免疫抑制[8]。按WHO分類，實(shí)體瘤化療后發(fā)生AL，可列為治療相關(guān)性AL(t-AL)，較原發(fā)性AL總體預(yù)后差，5年OS<10%，影響預(yù)后的主要因素是核型異常和既往病史[9]。本研究12例實(shí)體腫瘤中有5例患者接受了化療±放療后發(fā)生急性白血病，考慮為t-AL，其中3例死亡患者分別檢出46,xx,t(9;11)(p22;q23)；46,XX,t(11;19)(q23;p13.3)；49,XX,+X,+13,+14，均為預(yù)后不良核型異常，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。化療藥物的致癌毒副作用已被大量的臨床研究證實(shí)，但由于作用機(jī)制不同，其再次引發(fā)惡性腫瘤的類型也不盡相同。資料顯示[10]，與AML風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的藥物包括烷化劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶 Ⅱ 抑制劑、蒽環(huán)類藥物和鉑類療法，實(shí)體腫瘤放射治療亦可增加發(fā)生急性白血病、慢性粒細(xì)胞白血病的風(fēng)險(xiǎn)，另外長(zhǎng)期應(yīng)用內(nèi)分泌治療也可誘發(fā)MPMT。本組資料，首癌接受化療/放療12例，第二腫瘤為AML 7例，ALL 1例，CML 2例，pAL 2例，MM 1例，MDS 1例，肺癌2例，食管癌1例。且3例乳腺癌放/化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療后發(fā)生急性白血病患者，均檢測(cè)出MLL相關(guān)融合基因或染色體復(fù)雜核型，且于確診后3年內(nèi)死亡，提示再發(fā)癌的發(fā)生和預(yù)后與放化療相關(guān)。

血液系統(tǒng)相關(guān)MPMT患者的預(yù)后各有不同，主要與早期診斷、腫瘤類型、隨訪監(jiān)測(cè)等因素有關(guān)[11]。資料表明[12]，MPMTs中異時(shí)性多原發(fā)癌預(yù)后明顯較同時(shí)性多原發(fā)癌好，兩癌發(fā)病的間隔越短，預(yù)后越差。本研究中3例SMPMTs中2例于3年內(nèi)死亡，1例新發(fā)現(xiàn)的SMPMTs合并造血衰竭綜合征，均提示預(yù)后差。SMPMTs的OS(2年)明顯短于MMPMTs(7.9年)，P<0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究發(fā)現(xiàn)，12例實(shí)體腫瘤為首發(fā)癌的患者平均3.1年后發(fā)生惡性血液病，有4例于合并血液病后2年內(nèi)死亡，余8例存活至今；5例以血液腫瘤為首發(fā)癌的患者平均10年后發(fā)現(xiàn)實(shí)體腫瘤，中位OS 13.6年(5至20年)，10年生存率80%。提示合并第二腫瘤后存活時(shí)間長(zhǎng)短不一，考慮血液系統(tǒng)MPMT預(yù)后與腫瘤類型有關(guān)，主要取決于惡性程度較高的一方，血液腫瘤預(yù)后及治療效果更差，故一般取決于血液腫瘤的惡性程度。血液腫瘤和實(shí)體腫瘤治療和預(yù)后的相互影響，有待進(jìn)一步對(duì)大宗數(shù)據(jù)進(jìn)行研究。

目前認(rèn)為MPMT的治療應(yīng)聯(lián)合多學(xué)科綜合治療，同時(shí)遵循個(gè)體化治療的原則。面臨的挑戰(zhàn)是找到一種抗癌治療策略，涵蓋兩種癌癥類型，而不會(huì)增加毒性或藥理相互作用，并且不會(huì)對(duì)總體結(jié)果產(chǎn)生負(fù)面影響。在這種情況下沒有完善的循證指南。此外，對(duì)于多原發(fā)腫瘤患者正在考慮的抗腫瘤(即細(xì)胞毒性、生物、免疫療法)治療方案的藥物相互作用，缺乏可靠的安全性和有效性數(shù)據(jù)。對(duì)于血液系統(tǒng)相關(guān)MPMT需綜合考慮腫瘤的惡性程度、治療指征和效果，以及患者的一般情況等因素，采取手術(shù)聯(lián)合放化療和生物治療的綜合模式。由于前期原發(fā)腫瘤化療藥物劑量限制性毒性，以及腫瘤細(xì)胞耐藥機(jī)制的活化，使再發(fā)腫瘤治療出現(xiàn)困難。目前國(guó)內(nèi)外尚未見伴發(fā)血液腫瘤的MPMTs的大樣本數(shù)據(jù)，且本研究入組的病例血液腫瘤和實(shí)體腫瘤的類型多樣，預(yù)后差別大，故未做生存期分析。