肖遲穎，周航

作者單位： 563000 貴州省遵義市，遵義醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院

患者，男，42歲，2019年10月因頸髓血管母細胞瘤術(shù)后19年，多次腫瘤術(shù)后就診于北京腫瘤醫(yī)院，外院彩色多普勒超聲提示多發(fā)胰腺占位，完善血清嗜鉻粒蛋白(chromogranin,Cg)A130.50 ng/ml，Ga68-DOTATATE PET/CT及18F-FDG PET/CT提示胰頭多發(fā)占位，伴生長抑素受體高表達，胰腺實質(zhì)多發(fā)囊性密度結(jié)節(jié)，較大者位于胰尾部，直徑約2.1 cm；腹膜后淋巴結(jié)，伴輕度生長抑素受體表達，考慮轉(zhuǎn)移；T5水平左側(cè)胸膜下結(jié)節(jié)，T8～9右側(cè)神經(jīng)根區(qū)，生長抑素受體高表達，考慮多發(fā)血管母細胞瘤；胸7右側(cè)附件受體高表達灶，考慮惡性、轉(zhuǎn)移？腹主動脈左側(cè)高代謝腫大淋巴結(jié)，考慮為左腎上腺嗜鉻細胞瘤轉(zhuǎn)移或胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤轉(zhuǎn)移。基因檢測：VHL c.500 G>A(p.R167Q)雜合型致病性變異，BRCA1 c.4327C>T(p.R1443*)雜合型可能致病性變異。查體：生命體征平穩(wěn)，心肺腹查體無特殊，KPS評分80分，左上肢感覺減退。

既往史：2000年1月因左上肢電擊樣疼痛、呼吸困難、大小便失禁，行頸椎MRI提示頸髓內(nèi)多發(fā)占位，術(shù)后病理：頸髓血管母細胞瘤。2012年6月因左上肢肢體無力行頸椎MRI提示頸髓內(nèi)占位，術(shù)后病理：血管母細胞瘤，術(shù)后左上肢遺留感覺減退。2014年4月，因雙側(cè)腎上腺腫塊伴高血壓行手術(shù)治療，術(shù)后病理：左腎上腺嗜鉻細胞瘤，右腎上腺髓質(zhì)瘤樣增生，術(shù)后血壓正常。2017年5月因右下肢麻木行頭顱、頸椎MRI提示：頸髓內(nèi)占位，第3腦室前緣，左側(cè)小腦半球，右側(cè)延髓C4～7及T6多發(fā)病變，均考慮血管母細胞瘤，術(shù)后病理：血管母細胞瘤。2019年8月因頭痛、二便失禁查頭顱、腰椎MRI提示小腦多發(fā)占位、胸7～8椎管內(nèi)、胸9～10右側(cè)椎管間孔區(qū)多發(fā)占位：待除外，術(shù)后病理：血管母細胞瘤。個人史無特殊。

家族史：母親患乳腺癌，死于腎癌(未進行基因檢測)，姨媽胰腺癌去世，父親及哥哥均體健，女兒(基因檢測VHL突變)，兒子(基因檢測VHL突變)，侄女(哥哥的女兒)曾進行基因檢測(VHL突變)，2個表姐乳腺癌術(shù)后穩(wěn)定，1個表姐腎腫瘤穩(wěn)定。

診斷：中高分化胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤VHL BRCA1雜合型。于2019年12月開始口服舒尼替尼25 mg每天1次，半年后出現(xiàn)腹瀉，水樣便，每天3～6次，最初予蒙脫石散對癥處理可緩解，而后對癥處理無緩解，腹瀉2～3個月，體質(zhì)量下降10 kg，服藥6個月時復(fù)查全腹CT平掃未見腫瘤縮小、增大，服藥8個月后逐漸出現(xiàn)手指和會陰部皮膚潰瘍、疼痛，面積逐漸增大，予對癥處理無緩解，服藥10個月后復(fù)查全腹CT平掃未見腫瘤縮小、增大，遂因腹瀉、體質(zhì)量下降及手足皮膚綜合征等嚴重不良反應(yīng)而停藥，停藥后腹瀉，手指、會陰部皮膚潰瘍逐漸緩解，體質(zhì)量增加至原有水平。停藥5個月后復(fù)查全腹CT平掃未見腫瘤進展。

討 論VHL綜合征又稱VHL病、希佩爾—林道綜合征、林島綜合征，是一組罕見的家族性、多發(fā)性、多器官的腫瘤遺傳綜合征，發(fā)生率約為1/36 000～1/50 000[1]；其臨床表現(xiàn)復(fù)雜、多樣，包括視網(wǎng)膜和中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細胞瘤、腎細胞癌、嗜鉻細胞瘤及胰腺病變等[2]。

VHL綜合征是VHL抑癌基因突變引起的一種常染色體顯性遺傳病，Latif等[3]在1993年確定了該病的致病基因為VHL，目前文獻報道的VHL基因突變有500多種，不同種族的基因突變譜不同，我國熱點突變區(qū)域位于1號和3號外顯子，錯義突變最常見[4]。研究表明，VHL基因突變患者到60歲時約有70%的幾率發(fā)生腎透明細胞癌，是導致患者死亡的主要原因[5]。除VHL基因突變外，該患者還存在BRCA1基因突變，研究表明，BRCA1基因突變增加了患乳腺癌和卵巢癌的風險[6]及男性前列癌和胰腺癌的風險[7-8]。

目前公認的VHL綜合征的臨床診斷標準如下: (1) 多發(fā)的視網(wǎng)膜或中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細胞瘤; (2) 一種視網(wǎng)膜或中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細胞瘤合并胰腺、腎臟等實質(zhì)內(nèi)臟病變; (3) 有明確家族病史伴有以上任意一種疾病?；驒z測是確診的金標準，當患者存在VHL基因致病性突變即可確診。結(jié)合本例病例家族史，推測可能合并VHL和 BRCA基因突變，符合常染色體顯性遺傳征象, 且伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細胞瘤合并腎臟、胰腺、腎上腺實質(zhì)占位, 基因檢測：VHL c.500 G>A(p.R167Q)雜合型致病性變異，BRCA1 c.4327C>T(p.R1443)雜合型可能致病性變異，符合VHL綜合征的診斷標準。

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine tumors，pNET)是一類起源于胰島內(nèi)分泌細胞的腫瘤，多數(shù)pNET為散發(fā)性的，少數(shù)與遺傳有關(guān)，包括多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤1型、結(jié)節(jié)性硬化癥、VHL綜合征和神經(jīng)纖維瘤病1型，與VHL綜合征相關(guān)的pNET占5%～17%。根據(jù)腫瘤是否分泌肽類激素和相關(guān)臨床癥狀分為功能性和無功能性，功能性包括胰島素瘤、胃泌素瘤、血管活性腸肽瘤及胰高血糖素瘤等，而與VHL綜合征相關(guān)的胰腺病變通常是無功能性、緩慢生長的，有惡性傾向，通常會分泌CgA、降鈣素和神經(jīng)降壓素等，但不會產(chǎn)生特異性的臨床癥狀，當腫瘤增大壓迫周圍組織或器官可能出現(xiàn)腸梗阻、黃疸和胰腺炎等病變，胰腺病變無遠處轉(zhuǎn)移時應(yīng)首選根治性切除術(shù)[9]，手術(shù)是惟一可能治愈pNET的方式[10]。

pNET發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移時，內(nèi)科治療為主要的治療方式，包括生物抑素類似物、靶向治療及細胞毒藥物治療。其中，舒尼替尼是最早被批準用于不可切除、轉(zhuǎn)移性高分化進展期pNET的分子靶向藥物。舒尼替尼是一種新型、可口服的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，通過靶向抑制血小板衍生生長因子受體(PDGFRα和PDGFRβ)、血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3)、干細胞因子受體(KIT)、1型集落刺激因子受體(CSF-1R)等，抑制血管生成和腫瘤生長，對晚期腎細胞癌、胃腸道間質(zhì)瘤等實體腫瘤均有很好的療效。在2008年發(fā)表的Ⅱ期臨床試驗中，初步觀察到舒尼替尼在pNET中的抗腫瘤活性， ORR為 16.7%，中位PFS為 7.7 個月，1年OS為 81.1%[11]。在2011年發(fā)表的多中心、雙盲、隨機Ⅲ期臨床試驗中，評估舒尼替尼對pNET的療效，無進展生存時間(PFS)明顯獲益(11.4 vs. 5.5個月，P<0.01)，舒尼替尼組ORR為9.3%，安慰劑組為0，最常見不良反應(yīng)為腹瀉、惡心、嘔吐和乏力，在數(shù)據(jù)截止點，舒尼替尼組報告了9例死亡 (10%)，安慰劑組報告了21例死亡(25%，死亡風險比為0.41，P=0.02)[12]。在2018年發(fā)表的Ⅳ期臨床試驗(NCT01525550)中，舒尼替尼用于接受過其他治療的pNET，PFS達13.0個月，總生存時間(OS)為37.8個月，說明既往接受抗腫瘤治療并不影響舒尼替尼的抗腫瘤活性[13]。此外一些回顧性研究也證實了舒尼替尼在pNET中的抗腫瘤活性[14-15]。雖該患者因嚴重不良反應(yīng)而停藥，但患者停藥5個月時仍未見腫瘤進展，PFS已達15個月，國外有報道VHL相關(guān)的轉(zhuǎn)移性pNET患者接受舒尼替尼治療得到超過4年的長期控制[16-17]。該患者目前需繼續(xù)隨訪，隨訪過程中需監(jiān)測血清CgA水平，這對評估轉(zhuǎn)移、預(yù)后尤為重要[18]；若隨訪過程中腫瘤增大壓迫周圍組織或器官出現(xiàn)腸梗阻、黃疸和胰腺炎等病變時，可考慮行姑息性病灶切除和化學治療。

在臨床工作中，由于pNET少見，癥狀復(fù)雜多樣，病程緩慢，易誤診漏診，合并VHL綜合征時診斷較困難，熟練掌握臨床表現(xiàn)、診斷標準、治療手段，進行多學科綜合治療協(xié)作組(MDT)管理[19]。該患者反復(fù)血管母細胞瘤和嗜鉻細胞瘤病史，病程長，家族史具有遺傳性，提醒臨床工作中對此類疾病應(yīng)詳細詢問病史，提高臨床診斷思維，及早進行基因檢測，為患者家庭提供遺傳咨詢。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。