黃國曉，彭登輝

作者單位： 525100 廣東省化州市人民醫(yī)院呼吸與危重癥科(黃國曉)，介入與腫瘤科(彭登輝)

肺癌的發(fā)病率和病死率已位于各種惡性腫瘤之首，肺癌患者5年生存率在20%以下[1-2]。肺癌包括小細胞肺癌與非小細胞肺癌，非小細胞肺癌占比85%左右， 其中5%～ 10%的非小細胞肺癌患者會出現腦轉移，20%肺癌患者在初次就診時就存在腦轉移，預后極差[2-3]。非小細胞癌在發(fā)病早期基本無癥狀，影像學表現特異性也較差，易被誤診為呼吸道疾病，難以在早期得到足夠的臨床重視和干預，同時其病程發(fā)展極快，惡性程度高[4-6]。臨床確診患者大部分處于中期或晚期，手術治療時機延誤，多采用放射治療，可在一定程度上減緩病情進程，但同時也會破壞患者的免疫能力，降低生活質量[7]。阿帕替尼是一類血管內皮生長因子抑制劑，可與血管內皮細胞生長因子受體-2中的腺苷三磷酸選擇性結合，抑制血管內皮細胞生長因子受體-2的激活，阻斷腫瘤新生血管，促進腫瘤細胞發(fā)生凋亡，目前已經被應用于胃癌等惡性腫瘤的治療中，治療效果顯著，部分研究表明抗血管生成藥物聯合放射治療可抑制腫瘤細胞生長[8-10]。本研究觀察阿帕替尼聯合放療對非小細胞肺癌患者血清腫瘤標志物以及生存質量的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2019年1月—2021年6月化州市人民醫(yī)院收治的晚期非小細胞肺癌患者90例，根據隨機數字表法分為試驗組和對照組，各45例。試驗組男28例，女17例；年齡53～ 72(63.25±5.28)歲；病程1～ 5(3.72±1.02)年；腫瘤類型：腺癌27例，鱗癌11例，鱗腺癌4例，其他3例。對照組男25例，女20例；年齡53～ 72(62.17±5.22)歲；病程1～5 (3.62±1.10)年；腫瘤類型：腺癌25例，鱗癌14例，鱗腺癌5例，其他1例。2組患者臨床資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫(yī)院倫理委員會審核批準，患者及家屬已知曉研究內容并簽署知情同意書。

1.2 選擇標準 納入標準：(1)患者經病理診斷確診為非小細胞肺癌；(2)符合化療指征；(3)預計生存期≥3個月；(4)自愿參入本次研究；(5)臨床資料完整；(6)具有良好的依從性。

排除標準：(1)近1月內存在相關治療史者；(2)合并其他惡性腫瘤者；(3)對藥物過敏患者；(4)合并心理疾病或精神疾病患者；(5)中途退出本研究者。

1.3 治療方法 對照組患者進行放射治療：患者取仰臥位，雙臂抱頭，固定真空體膜，并做好相關標記，由瓦里安直線加速器首先進行CT掃描，層厚2 mm，放射劑量為每次200 cGy，每天1次，每周5次，總劑量控制在60～66 Gy/30～33 f，持續(xù)治療2個月。

試驗組在對照組的基礎上采用阿帕替尼治療：甲磺酸阿帕替尼片(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產)500 mg口服，持續(xù)治療2個月。

1.4 觀察指標與方法 (1)分別于治療前、治療8周后通過酶聯免疫吸附法及多種試劑盒檢測患者糖類抗原125(CA125)、癌胚抗原(CEA)、糖類抗原199(CA199)、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)、基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)、血管內皮生長因子(VEGF)。(2)生存質量改善率。(3)不良反應發(fā)生情況：包括胃腸道反應、乏氧、白細胞減少、紅細胞減少等。

1.5 療效評定標準 使用Karnofsky功能狀態(tài)(KPS)評分對患者生存質量進行評價： KPS評分增加10分及以上為提高；增加10分以下為穩(wěn)定；減少10分及以上為降低。改善率=(提高+穩(wěn)定)/總例數×100%。

2 結 果

2.1 治療前后腫瘤標志物比較 治療前，2組患者CA125、CEA及CA199水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療2個月后，2組患者CA125、CEA、CA199水平均低于治療前，且試驗組低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.01)，見表1。

表1 對照組與試驗組治療前后腫瘤標志物水平比較

2.2 治療前后基質金屬蛋白酶及血管內皮生長因子比較 治療前，2組患者MMP-9、MMP-2、VEGF水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療2個月后，2組患者MMP-9、MMP-2、VEGF水平均低于治療前，且試驗組低于對照組，差異有統計學意義(P均<0.01)，見表2。

表2 對照組與試驗組治療前后基質金屬蛋白酶及血管內皮生長因子比較

2.3 生存質量比較 試驗組生存質量改善率為95.56%，高于對照組的80.00%，差異有統計學意義(χ2=5.074，P=0.024)，見表3。

表3 對照組與試驗組生存質量比較 [例(%)]

2.4 不良反應比較 試驗組不良反應總發(fā)生率為8.89%，低于對照組的28.89%，差異有統計學意義(χ2=5.874,P=0.015)，見表4。

表4 對照組與試驗組不良反應比較 [例(%)]

3 討 論

肺癌是一種常見的惡性腫瘤疾病，病死率和發(fā)病率都較高，肺癌的發(fā)病受遺傳和環(huán)境因素影響[11]。近年來非小細胞肺癌放射治療技術一直在不斷發(fā)展，超高能射線放療、調強適形放療可有效抑制患者腫瘤細胞的生長，對患者病情進行有效控制，但隨著放射治療的劑量不斷增加，患者腫瘤周圍正常組織會出現多種不良反應，較常見的為乏氧，乏氧會導致患者出現放射治療抵抗，最后出現惡性循環(huán)，導致放射治療失敗，所以在放射治療的同時減少對周圍組織的損傷，提升總體放射治療效果是目前研究的重點和熱點[12-13]。近年來分子靶向治療的概念被提出，有學者認為實體腫瘤長到1～2 cm時需要大量血管新生才能繼續(xù)生長，在此時對患者應用抗血管生成藥物可有效阻斷腫瘤的生長，對治療起到關鍵作用[14]。

本研究結果表明，試驗組CA125、CEA、CA199、MMP-9、MMP-2、VEGF水平均低于對照組，差異有統計學意義，患者血清腫瘤標志物與癌癥的發(fā)生發(fā)展過程密切相關，對于癌癥的鑒別、診斷具有較高應用價值，腫瘤標志物水平可對病情的嚴重程度進行提示，本次研究結果證明在放療基礎上應用阿帕替尼可顯著改善患者的血清腫瘤標志物水平，阿帕替尼作為內皮細胞生長因子受體-2拮抗劑相對于舒尼替尼、索拉非尼等治療效果更好，可有效抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，抑制腫瘤新生血管，阻斷腫瘤生長，提高腫瘤內部氧分壓，增強放射治療對患者腫瘤細胞的殺傷力，放射治療作用于腫瘤細胞，聯合阿帕替尼能夠相互作用，具有強大的腫瘤細胞增殖抑制作用，促進腫瘤細胞凋亡，治療效果強大，緩解患者病情效果顯著[15]。CEA主要存在于胚胎組織及癌組織內，CA199在婦科腫瘤中部分表達，可作為一種輔助分子對其他腫瘤進行評估；CA125屬于糖類抗原，在許多種類的惡性腫瘤中表達水平較高，由于其代謝快，所以其水平可及時反應患者腫瘤病情，可作為一種惡性腫瘤的輔助評估分子；MMP-9、MMP-2為基質金屬蛋白酶，可降解腫瘤侵襲過程中的組織屏障，其水平能夠作為腫瘤治療的有效檢測指標[16-17]。試驗組生存質量改善率較對照組偏高；試驗組不良反應發(fā)生率低于對照組，說明聯合治療能夠改善患者生存質量，減少不良反應。

非小細胞肺癌難以通過手術治療達到良好的效果，放射治療是一種重要的治療方式，可有效控制患者腫瘤細胞增殖、轉移等，顯著延長患者的生存時間。除此之外化療也是一種重要的手段，目前臨床上化療藥物種類繁多，部分患者接受一線化療后預期效果較差，而部分二線化療也會出現明顯毒性、藥物作用時間短等缺陷，本次研究中應用的阿帕替尼是小分子抗血管生成藥物，可逆轉耐藥基因，減輕化療過程中發(fā)生的耐藥情況，使患者獲得更好的治療效果。阿帕替尼在應用過程中具有較高的安全性，部分研究發(fā)現對于一線化療失敗的肺癌患者，在多線化療中聯合應用阿帕替尼能夠獲得更突出的治療效果[18]。

綜上所述，對非小細胞肺癌患者采用阿帕替尼聯合放療能夠顯著降低患者血清腫瘤標志物水平，改善患者生存質量，具有臨床應用價值，值得推廣應用。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。