魏文斌 周楠

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院 北京同仁眼科中心 眼內(nèi)腫瘤診治研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 北京市眼科學(xué)與視覺科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730

2019年12月以來，由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型(severe acute respiratory syndrome coronavirus-2，SARS-CoV-2)引起的新型冠狀病毒感染(coronavirus disease 2019，COVID-19)在全球范圍內(nèi)引起廣泛傳播，世界衛(wèi)生組織于2020年3月宣布COVID-19大流行[1]。COVID-19可表現(xiàn)為輕微的全身癥狀、肺部病變、敗血癥等，重者可導(dǎo)致急性呼吸窘迫綜合征[2]，進(jìn)而危及患者生命。既往對COVID-19的診斷和治療主要聚焦于患者的全身癥狀，然而，越來越多的臨床資料表明，SARS-CoV-2感染會影響眼部多個組織，進(jìn)而引起不同類型及不同程度的眼部病變。隨著病毒的不斷變異、患病率的不斷攀升，感染后有視力受損主訴的患者也愈發(fā)增多。眼球是直接暴露于外界的感覺器官且具有透明的屈光系統(tǒng)，眼球組織解剖結(jié)構(gòu)的特性既決定了眼球容易遭受微生物直接侵襲而發(fā)病的特點(diǎn)，同時也提供了可在直視下對眼底血管、神經(jīng)和其他組織進(jìn)行直接檢查的條件，因此對系統(tǒng)性相關(guān)眼病進(jìn)行研究，不僅有助于眼病的及時治療，也有助于系統(tǒng)性疾病發(fā)病機(jī)制的研究，并為病程監(jiān)測和預(yù)后判斷提供參考依據(jù)。近年來眼科無創(chuàng)影像學(xué)檢查設(shè)備不斷更新和進(jìn)步，如采用光相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)及光相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)技術(shù)可對視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜組織、血管達(dá)到活體組織學(xué)顯像的程度，為充分認(rèn)識COVID-19相關(guān)眼病特征、選擇規(guī)范化診療方法提供了可能，但部分COVID-19相關(guān)眼部病變?nèi)匀皇请[匿的。眼科醫(yī)師應(yīng)充分了解COVID-19相關(guān)眼病的發(fā)生機(jī)制和相關(guān)癥狀，警惕COVID-19相關(guān)眼病。

1 充分認(rèn)識SARS-CoV-2感染引起的眼部病變

1.1 SARS-CoV-2感染與眼表病變

SARS-CoV-2是可導(dǎo)致多系統(tǒng)炎癥綜合征的一種病毒，與人體的許多其他組織一樣，眼部組織也會受到這種病毒侵入人體后引發(fā)的炎癥過程的影響。已有病例報道描述了SARS-CoV-2感染患者眼表受累的表現(xiàn)，如結(jié)膜炎和角膜炎等[3-6]，此外采用PCR技術(shù)在感染者的淚液和結(jié)膜組織中也發(fā)現(xiàn)了SARS-CoV-2 RNA的表達(dá)[6-7]，不僅提示SARS-CoV-2對眼表組織的致病性，也提示SARS-CoV-2感染除呼吸道傳播外，淚液也是感染的潛在傳播途徑[7]。所幸的是，絕大多數(shù)SARS-CoV-2感染后眼表病變經(jīng)過局部治療后視力預(yù)后較好。

1.2 SARS-CoV-2感染與眼底病變

相對于SARS-CoV-2感染相關(guān)的眼表病變，SARS-CoV-2感染后引起眼底改變的表現(xiàn)和輕重程度則呈多樣性，對視力損害的風(fēng)險也更大[8]。絕大多數(shù)此類患者在感染后2～10 d內(nèi)會有視覺障礙的主訴，主要表現(xiàn)為視力下降和固定暗點(diǎn)，但部分病變在檢眼鏡下無明顯異常。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)重視患者主訴和癥狀，充分利用多模式影像檢查技術(shù)，以達(dá)到早期明確診斷、及時治療、挽救患者視力的目的。

1.2.1旁中心急性中層黃斑病變和急性黃斑神經(jīng)視網(wǎng)膜病變 患者在確診SARS-CoV-2感染后2～14 d可出現(xiàn)旁中心急性中層黃斑病變(paracentral acute middle maculopathy，PAMM)和急性黃斑神經(jīng)視網(wǎng)膜病變(acute macular neuroretinopathy，AMN)，癥狀出現(xiàn)時常伴有高熱。據(jù)報道，COVID-19與急性肢體缺血、腦卒中和SARS-CoV-2感染相關(guān)兒科炎性多系統(tǒng)綜合征有關(guān)[9-11]。一項(xiàng)系列病例觀察發(fā)現(xiàn)，101例AMN患者中有47.5%報告相關(guān)的感染或發(fā)熱性疾病[12]。

PAMM最初被描述為AMN的1個亞型[13]，二者具有相似的潛在病理生理過程，但也有研究認(rèn)為二者為具有重疊病理特征的不同病變。PAMM和AMN影像特征與OCT改變可見于各種視網(wǎng)膜血管疾病，如視網(wǎng)膜靜脈阻塞、視網(wǎng)膜動脈阻塞和糖尿病視網(wǎng)膜病變。高分辨率OCTA檢查為探究PAMM和AMN的病因提供了進(jìn)一步的支持[14-19]。SS-OCTA可區(qū)分中間層毛細(xì)血管叢(intermediate capillary plexus，ICP)與深層毛細(xì)血管叢(deep capillary plexus，DCP)。研究表明，PAMM與ICP、DCP和淺層毛細(xì)血管叢(superficial capillary plexus，SCP)血流減少相關(guān)，而AMN與DCP血流減少相關(guān)[19]。絕大多數(shù)COVID-19患者感染后發(fā)生PAMM/AMN，視野檢查可見中心暗點(diǎn)或旁中心暗點(diǎn)。此類患者在眼科就診時往往高熱消退，血液生化學(xué)檢查，如紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)、脂質(zhì)、葡萄糖、抗核抗體和抗磷脂抗體可正常；心電圖和頸動脈多普勒超聲檢查結(jié)果均可表現(xiàn)為正常。PAMM/AMN患眼在檢眼鏡下檢查往往無異常發(fā)現(xiàn)，但自發(fā)熒光和紅外眼底照相可見病灶區(qū)呈明顯低熒光，可提醒眼科醫(yī)生進(jìn)一步進(jìn)行OCT/OCTA檢查，如果明確病變并給予及時治療，多數(shù)患者視力預(yù)后良好。

1.2.2COVID-19誘發(fā)的其他黃斑病變 眼科醫(yī)生需要警惕SARS-CoV-2感染后潛在的眼部表現(xiàn)，如黃斑病變。Kumar等[20]報道1例COVID-19后發(fā)生雙側(cè)黃斑病變的患者，在雙側(cè)中心凹中心有細(xì)小的黃色折射性沉積物。SD-OCT顯示視網(wǎng)膜中心凹輪廓正常，視網(wǎng)膜外層呈低反射，熒光素眼底血管造影(fluorescein fundus angiography，F(xiàn)FA)檢查未發(fā)現(xiàn)血管熒光素滲漏，提示為視網(wǎng)膜中心凹炎，與感染后免疫復(fù)合物沉積介導(dǎo)的免疫相關(guān)炎性病變有關(guān)[21]。隨著視網(wǎng)膜沉積物的吸收，部分患者視力可逐漸提高。推測是血-視網(wǎng)膜屏障破壞以及免疫復(fù)合物沉積所介導(dǎo)，可能是SARS-CoV-2感染相關(guān)的系統(tǒng)性血管炎病理過程的一部分[20]。Juanarita等[22]也報道了登革熱患者的類似特征，表明免疫復(fù)合物沉積或自身抗體的產(chǎn)生是病毒性感染后發(fā)生黃斑病變的可能機(jī)制。

多項(xiàng)病例對照研究顯示，SARS-CoV-2感染者的中心凹旁血管密度明顯降低，中心凹無血管區(qū)(foveal avascular zone，F(xiàn)AZ)明顯擴(kuò)大，視網(wǎng)膜微血管病變的患病率與SARS-CoV-2感染明顯相關(guān)，且COVID-19患者黃斑中心凹旁血管密度較低與FAZ擴(kuò)大之間存在關(guān)聯(lián)[4]。

1.2.3視網(wǎng)膜血管阻塞 COVID-19患者的血液學(xué)參數(shù)異常和血管栓塞的發(fā)生率高達(dá)30%[23-25]，包括動脈和靜脈血栓形成。COVID-19患者可存在凝血機(jī)制明顯異常，提示為高凝狀態(tài)，稱為COVID-19相關(guān)凝血病[26]，視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)和視網(wǎng)膜動脈阻塞(retinal artery occlusion，RAO)在不同程度的SARS-CoV-2感染患者中均可發(fā)生。

眾所周知，嚴(yán)重COVID-19患者的血液參數(shù)明顯異常，系統(tǒng)性并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險更高，包括高血壓和血栓形成[27]，可能需要進(jìn)行有創(chuàng)通氣和抗凝治療。視網(wǎng)膜血管阻塞性病變可能與治療過程相關(guān)，但也可能是COVID-19疾病本身所致。值得注意的是，在感染癥狀輕微且不需要住院治療的年輕患者中，視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)病變似乎更多見，而這些患者在常規(guī)意義上可能已完全康復(fù)[28-29]。Finn等[30]報道的SARS-CoV 2感染后年輕RVO患者凝血酶原時間、部分凝血激酶時間、血常規(guī)、抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝血劑、萊頓因子V、CRP和S測試結(jié)果均無異常。更多證據(jù)表明，SARS-CoV-2感染導(dǎo)致的血栓形成與血管炎癥和血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷有關(guān)，由過度產(chǎn)生的炎性細(xì)胞因子所介導(dǎo)[27]。

1.2.4視網(wǎng)膜出血、棉絨斑、周邊視網(wǎng)膜血管炎 Marinho等[8]首先報道了12例輕度至中度COVID-19患者的視網(wǎng)膜病變表現(xiàn)，包括視網(wǎng)膜出血、棉絨斑和視網(wǎng)膜靜脈血管迂曲，也報道了OCT影像的異常，部分患者表現(xiàn)為周邊視網(wǎng)膜血管炎。也有病例對照研究報道了SARS-CoV-2感染患者的上述視網(wǎng)膜病變特征，SARS-CoV-2感染者均出現(xiàn)視力下降癥狀，并且均無糖尿病、高血壓、腎病等導(dǎo)致眼底微血管異常的全身性疾病[28,31-36]，提示這些眼底表現(xiàn)與SARS-CoV-2感染有關(guān)。

實(shí)驗(yàn)研究已證實(shí)，視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜和不同細(xì)胞類型(如Müller細(xì)胞、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、光感受器細(xì)胞和視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞)細(xì)胞膜均有血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensin converting enzyme-2，ACE2)及其受體[28,37]，SARS-CoV-2病毒通過ACE2受體感染宿主[28]，可直接感染血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生免疫介導(dǎo)的炎癥，導(dǎo)致視網(wǎng)膜微血管功能障礙和血-視網(wǎng)膜屏障的破壞，引起各種視網(wǎng)膜并發(fā)癥。

1.2.5視神經(jīng)病變 SARS-CoV-2感染后發(fā)生視神經(jīng)炎性病變較少見，已有的報道顯示，SARS-CoV-2感染相關(guān)的視神經(jīng)炎性病變主要表現(xiàn)為雙側(cè)視力喪失和視乳頭水腫，伴有視網(wǎng)膜靜脈迂曲。Zhou等[38]報道了COVID-19患者發(fā)生髓磷脂少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG)抗體相關(guān)視神經(jīng)炎和脊髓炎，發(fā)生雙眼嚴(yán)重視神經(jīng)炎和脊髓炎，SARS-CoV-2和MOG-IgG抗體檢測結(jié)果陽性是COVID-19一種獨(dú)特的神經(jīng)眼科表現(xiàn)。眼科醫(yī)生對SARS-CoV-2感染與視神經(jīng)炎發(fā)生之間的潛在聯(lián)系和免疫基礎(chǔ)應(yīng)有足夠的認(rèn)識，以免導(dǎo)致視力喪失或其他不良后果，如SARS-CoV-2感染的延遲診斷、因不識別SARS-CoV-2感染而大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，進(jìn)而導(dǎo)致全身的多器官損害[39]。

1.2.6脈絡(luò)膜病變 SARS-CoV-2感染可導(dǎo)致脈絡(luò)膜病變，主要為炎癥性改變，多見于SARS-CoV-2感染的急性期。Conrady等[40]對SARS-CoV-2感染后脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變患者進(jìn)行報道，發(fā)現(xiàn)其臨床征象與多發(fā)性一過性白點(diǎn)綜合征相似。此外，我們在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，點(diǎn)狀脈絡(luò)膜炎及高度近視患者在SARS-CoV-2感染后發(fā)生雙眼脈絡(luò)膜條紋狀改變，患者主訴有暗點(diǎn)，排除脈絡(luò)膜新生血管，經(jīng)局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療后眼部癥狀好轉(zhuǎn)，考慮為SARS-CoV-2感染后誘發(fā)脈絡(luò)膜炎癥性病變?；颊呷缒苊鞔_診斷并給予及時、恰當(dāng)?shù)闹委?，視力預(yù)后往往較好。

1.2.7眼底臨床前改變 SARS-CoV-2感染會導(dǎo)致亞臨床微血管損傷，這些改變可經(jīng)OCTA檢測，是導(dǎo)致臨床可檢查視網(wǎng)膜微血管病變(如視網(wǎng)膜出血和視網(wǎng)膜棉絮斑)的前期[41]。部分感染者無眼部臨床癥狀，但OCTA檢查可發(fā)現(xiàn)SCP和DCP灌注減少及FAZ擴(kuò)大。

根據(jù)目前的證據(jù)，無癥狀COVID-19感染者可出現(xiàn)視網(wǎng)膜微血管病變，因此建議除臨床檢查外首選OCTA檢查評估無癥狀感染者眼后節(jié)組織的變化。多項(xiàng)關(guān)于SARS-CoV-2感染者OCTA研究結(jié)果表明，與正常對照組比較，COVID-19患者視網(wǎng)膜血管密度降低，F(xiàn)AZ增大，提示可能存在COVID-19相關(guān)視網(wǎng)膜微血管病變[28-42]。值得關(guān)注的是，COVID-19無癥狀感染者存在視網(wǎng)膜血流灌注不足的臨床前改變，因此了解COVID-19無癥狀感染者眼底微血管灌注不足的患病率和進(jìn)展模式可能會對公共衛(wèi)生產(chǎn)生重大影響。

2 COVID-19相關(guān)眼部病變的診療現(xiàn)狀

COVID-19仍然處于全球大流行期間，目前冠狀病毒仍不斷變異，SARS-CoV-2感染的風(fēng)險仍然在增加。SARS-CoV-2感染引起的眼部病變在未來很長時期將不斷發(fā)生甚或更加嚴(yán)重，給眼科醫(yī)生的臨床診療工作和我國公共衛(wèi)生管理帶來更大挑戰(zhàn)。眼科醫(yī)生必須明確SARS-CoV-2感染后威脅視力的眼部病變，包括眼前節(jié)和眼后節(jié)的感染性相關(guān)病變及潛在的罕見感染后炎癥狀況。

盡管SARS-CoV-2感染的輕癥患者未曾經(jīng)歷全身性細(xì)胞因子風(fēng)暴，但急性感染后即使輕微的內(nèi)皮損傷也存在增加血管血栓形成的風(fēng)險[43]，尤其是年輕SARS-CoV-2感染且無明顯眼底血管疾病誘因的患者，如果發(fā)生眼底血管阻塞性改變可能是與SARS-CoV-2感染相關(guān)的血栓炎癥表現(xiàn)，眼科醫(yī)生需高度重視，提高對SARS-CoV-2感染與眼底血管阻塞疾病潛在關(guān)聯(lián)的認(rèn)識。

3 提高COVID-19相關(guān)眼部病變的診療水平

基于COVID-19持續(xù)全球大流行的狀況，面對SARS-CoV-2感染相關(guān)眼部病變高發(fā)的趨勢以及目前醫(yī)療資源、診療水平分布不均衡的現(xiàn)狀，加深臨床醫(yī)師，尤其是部分邊遠(yuǎn)地區(qū)基層醫(yī)院的眼科醫(yī)師對感染相關(guān)眼部病變的認(rèn)識并提高相關(guān)眼病的診療水平迫在眉睫。臨床上對于此類患者的診療除應(yīng)進(jìn)行常規(guī)裂隙燈顯微鏡檢查外，眼科影像學(xué)檢查是感染性眼底病變診斷不可缺少的手段，傳統(tǒng)、經(jīng)典的影像學(xué)檢查方式(如FFA/ICGA)和新的多模式影像學(xué)檢查(如高分辨率SS/SD-OCT/OCTA)，以及醫(yī)聯(lián)體、遠(yuǎn)程會診等現(xiàn)代化診療方式在全球抗疫過程中發(fā)揮著舉足輕重的作用。年齡較大且患有高血壓、高血脂和糖尿病等其他常見系統(tǒng)性疾病的COVID-19患者是高風(fēng)險人群，可能會面臨更高的眼底并發(fā)癥和視力喪失風(fēng)險。

COVID-19相關(guān)的視網(wǎng)膜微血管病變可導(dǎo)致視功能的嚴(yán)重?fù)p害，并可能預(yù)示著成為遠(yuǎn)期視網(wǎng)膜并發(fā)癥。這些視網(wǎng)膜的微血管損傷可發(fā)生在臨床可見癥狀和/或體征變化之前，OCTA的早期檢測有助于早期診斷和干預(yù)。由于COVID-19的發(fā)病人數(shù)眾多，眼科臨床的相關(guān)工作意義重大，眼科醫(yī)生應(yīng)充分認(rèn)識并關(guān)注該病的潛在長期后果。

4 COVID-19相關(guān)眼部病變的規(guī)范性診療

COVID-19相關(guān)眼部病變，無論是眼前節(jié)病變，還是表現(xiàn)各異、種類較多的眼后節(jié)病變，明確診斷后均應(yīng)進(jìn)行規(guī)范化治療，盡可能降低疾病對視功能的損害程度，有效改善患者的生活質(zhì)量。規(guī)范化診療COVID-19相關(guān)眼部病變所面臨的主要挑戰(zhàn)是不同地區(qū)醫(yī)療資源和診療條件分布的不平衡，因此提高廣大眼科醫(yī)生對該類疾病的認(rèn)識是實(shí)現(xiàn)規(guī)范化診療的關(guān)鍵。

SARS-CoV-2感染引起的角膜炎和/或結(jié)膜炎可予以相應(yīng)的局部治療藥物和物理療法，視網(wǎng)膜微血管病變可針對病情和種類的不同應(yīng)用改善微循環(huán)藥物、神經(jīng)營養(yǎng)制劑，RVO及其繼發(fā)的黃斑水腫可采用抗VEGF藥物的玻璃體腔內(nèi)注射，脈絡(luò)膜炎性病變可局部和全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素藥物進(jìn)行治療。

OCTA雖然有助于對COVID-19相關(guān)眼底病變及臨床前病變的早期診斷，但目前尚缺乏OCTA對這類疾病診斷的標(biāo)準(zhǔn)化參數(shù)。不同商用OCTA儀器的算法及掃描視網(wǎng)膜組織的分層標(biāo)準(zhǔn)不同，采用的量化參數(shù)也有差異。建議OCTA的測量報告包括以下指標(biāo)：灌注特征，包括灌注面積和血管密度；無灌注特征，包括血管間隙、FAZ面積、形態(tài)或直徑的評估，以對病變性質(zhì)和病情進(jìn)行綜合考量。

5 開展COVID-19相關(guān)眼部病變的多學(xué)科、多中心臨床研究

SARS-CoV-2感染人數(shù)仍在增加，但臨床工作者對疾病臨床特征的了解和認(rèn)識也在明顯提高。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2會損害全身多個器官，包括肺、心臟、眼、胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)[40,44-51]。此外，目前對COVID-19患者眼病的臨床報道結(jié)果仍有很大的異質(zhì)性，也與眼部的檢查時間差異、感染嚴(yán)重程度變化和檢測方法的不同有關(guān)[52-53]。因此，開展多學(xué)科協(xié)作診療和高水平的多中心臨床研究顯得尤為重要，特別是對于輕癥和SARS-CoV-2感染初期首診為眼病的患者，在重視眼部病變規(guī)范化治療的同時，對全身感染也要高度關(guān)注并進(jìn)行相應(yīng)診療。眼科醫(yī)師應(yīng)與感染科、內(nèi)科、檢驗(yàn)科、影像科等相關(guān)科室密切合作，掌握COVID-19相關(guān)眼部病變的發(fā)病機(jī)制、發(fā)展規(guī)律、病理變化、綜合診療手段等，從而開展相關(guān)的系列臨床研究，這對感染性眼病的防控具有重要意義。

越來越多的證據(jù)表明，SARS-CoV-2感染患者可能會出現(xiàn)眼部，尤其是眼底微血管并發(fā)癥。眼作為獨(dú)特的全身疾病觀察窗口，眼部體征可為無癥狀感染者全身潛在病變的診斷提供重要的參考依據(jù)。由于COVID-19的全球大流行，其中眼部病變的罹患者可能是一個龐大的隊(duì)列。盡管大多數(shù)為輕癥感染者，但SARS-CoV-2感染相關(guān)的眼底微血管變化的縱向進(jìn)展過程或轉(zhuǎn)歸仍然未知，如果這些眼底微血管病變持續(xù)存在或不斷進(jìn)展，或者高齡感染者已有的系統(tǒng)性血管病變與感染相關(guān)眼底微血管病變共存或相互影響，毫無疑問將大大增加視力喪失的風(fēng)險。醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)對COVID-19相關(guān)眼部病變及其潛在的長期后果有充分的認(rèn)知并給予高度重視，采用病原學(xué)檢查、眼部影像學(xué)檢查等方法，結(jié)合相關(guān)病史進(jìn)行準(zhǔn)確和規(guī)范化治療，根據(jù)病情需要進(jìn)行嚴(yán)格的眼科及多學(xué)科協(xié)作隨訪，并開展相關(guān)的臨床研究，降低SARS-CoV-2感染相關(guān)眼病患者的致盲率。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突