馬宏穎，陳賢明

1.福建中醫(yī)藥大學，福建福州 350001；2.聯(lián)勤保障部隊第九〇〇醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，福建福州 350001

鼻咽癌發(fā)病率較高，但由于鼻咽部結(jié)構(gòu)較隱匿，所以早期癥狀具有多樣，甚至許多患者早期并不表現(xiàn)出任何鼻咽部不適，導致確診時已是中晚期，嚴重影響患者的預后。因此，鼻咽癌的早期診斷經(jīng)過許多學者的研究，目前主要包括以下幾個方面。

1 窄帶成像技術

鼻咽癌是一種常見的腫瘤，其診斷是基于鼻咽部腫瘤的組織病理學檢查結(jié)果和窄帶成像，是一種利用特定波長的特定位移和光吸收特性的成像技術[1]。窄帶成像技術（narrow band imaging，NBI）內(nèi)鏡是一種無創(chuàng)性新型檢查手段[2]，是基于利用血液和黏膜的光吸收特性的差異。過濾器使用時只發(fā)出藍光和綠光，波長分別為415nm 和540nm，它們與通過血紅蛋白的吸收峰值相吻合，因此415nm的波長穿透黏膜的毛細血管，使它們呈棕色可見。相比之下，540nm 的波長到達黏膜下血管，并將其染成青色[3]。腫瘤的生長及滋養(yǎng)離不開血液，所以當黏膜層發(fā)生病變時，通過此方法可以更直觀地觀察微血管的變化，從而達到鼻咽癌早期診斷的目的。鼻咽癌在窄帶成像技術模式下可以清晰地觀察到黏膜病變處微血管發(fā)生改變，不僅在顏色上有變化，且形狀也為扭曲變形[4]。

常規(guī)內(nèi)鏡是在白光下進行，鼻咽部黏膜表層的毛細血管肉眼下觀察不到，因為其形狀過于細小。窄帶成像技術模式下可以發(fā)現(xiàn)正常黏膜表面是淡綠色，黏膜表層下的微血管形狀無特殊改變，黏膜下血管及斜行血管隱約顯露，黏膜表層血管網(wǎng)不可見[5]，然而當黏膜發(fā)生病變時，微血管形態(tài)就會發(fā)生改變，具體表現(xiàn)為當腫瘤病變發(fā)生在不同黏膜層時，微血管會有不同的形態(tài)改變[6]。常規(guī)鼻內(nèi)鏡對于光滑黏膜表層下的血管病變具有局限性。李誼等[7]研究表明，NBI 活檢術無論是在靈敏度、特異性還是在診斷符合率均優(yōu)于常規(guī)鼻內(nèi)鏡活檢術，因此窄帶成像技術將極大地提高早期鼻咽癌的診斷率。

筆者認為，NBI 是無創(chuàng)的新型檢查手段，較常規(guī)電子鼻咽鏡而言，NBI 可以發(fā)現(xiàn)早期鼻咽癌在黏膜血管上的改變，對鼻咽癌的早期診斷具有重要的臨床意義。另外鼻咽癌經(jīng)過初期治療后仍有一定的復發(fā)概率，所以在鼻咽癌治療后的定期復查中，應用NBI 技術可以盡早的發(fā)現(xiàn)鼻咽癌的復發(fā)。但是由于NBI 技術是通過對黏膜下血管異常形態(tài)觀察來判斷是否為鼻咽癌早期，此過程具有一定的主觀性，需要一定的臨床經(jīng)驗才可以判斷，因此并不能作為鼻咽癌早期診斷的金標準，只能將其作為重要的輔助檢查手段。相對而言，常規(guī)電子鼻咽鏡費用較低，對操作人員的臨床經(jīng)驗要求不大，且能夠觀察到鼻咽癌早期黏膜增厚，因此電子鼻咽鏡下活檢是目前較為常用的臨床手段，但是由于取樣的盲目性，并不一定能夠在第一次就確診為鼻咽癌，造成多次活檢多次取樣的結(jié)果，增加了患者的身心痛苦和經(jīng)濟負擔。

2 影像學檢查

鼻咽癌在臨床中常應用影像學檢查輔助診斷，常用的影像學手段包括計算機斷層掃描、核磁共振成像等。鼻咽癌的診斷依賴于影像學檢查（如計算機斷層掃描）和內(nèi)鏡檢查。影像學在識別侵襲程度方面起著重要作用，為后續(xù)治療提供了準確的臨床分期[8]。兩種技術手段在鼻咽癌的診斷中均具有重要地位。CT 長期以來一直用于鼻咽癌的分期，特別是檢測顱底腫瘤伴溶解性或硬化性病變，但現(xiàn)在已被MRI 分期和淋巴結(jié)分期所取代。然而，CT 仍用于放射治療計劃，在一些中心，與PET 一起使用18F-FDG。PET/CT 已被證明在鼻咽癌分期中具有重要價值，其主要優(yōu)勢是檢測遠處轉(zhuǎn)移，它也被用于監(jiān)測治療后的患者和檢測鼻咽癌復發(fā)[9]。隨著時間的推移，CT 技術也在不斷地進步。趙志剛等[11]研究證實，CT 中的多層螺旋CT 有薄層、掃描速度快、無創(chuàng)等優(yōu)點，而多層螺旋CT 中的多層重建技術在軸位面的圖片具有更立體的特點，能夠彌補傳統(tǒng)CT的不足。此優(yōu)點使多層螺旋CT（multi-slice spiral，CT，MSCT）的多平面重建技術（multi-plannar reconstruction，MPR）在臨床越來越被認可，在應用中具有重要地位。王秀娟等[10]經(jīng)研究也證明，雖然MSCT 和 MSCT MPR 在鼻咽癌的診斷上均具有較高的準確性，但兩者比較無論是在鼻咽癌早期診斷還是在復發(fā)診斷方面，MSCT MPR 與病理結(jié)果一致性更高。普通MSCT 診斷早期鼻咽癌的敏感度和特異性分別為84.90%和72.22%，診斷鼻咽癌復發(fā)的敏感度和特異性分別為72.50%和69.70%，MSCT MPR 診斷早期鼻咽癌的敏感度和特異性為95.28%和94.44%，診斷鼻咽癌復發(fā)的敏感度和特異性為90.00%和84.85%。MPR 是MSCT 在技術上的升級，是通過對圖像的三維重建達到對病灶還原的技術，MPR 較為突出的優(yōu)點是能夠?qū)跔钗弧⑹笭钗?，橫斷面采集到的圖像上的任一位置進行重組，并能夠根據(jù)實際需要調(diào)整層次和投射角度[11]，因此MSCT MPR 在鼻咽癌的診斷上比普通MSCT 表現(xiàn)的更優(yōu)異。

鼻咽癌病變部位在解剖學位置為鼻咽部頂壁和側(cè)壁，多數(shù)為鱗癌，少數(shù)為腺癌，早期局限在鼻咽部，繼續(xù)發(fā)展可以向顱內(nèi)、鼻腔內(nèi)、口咽部等轉(zhuǎn)移，病變以軟組織為主。傳統(tǒng)的磁共振成像包括T1 加權(quán)、T2 加權(quán)和對比增強T1 加權(quán)圖像在診斷鼻咽癌上具有較好的效果[12]。有研究通過對包括34 例鼻咽癌患者，239 例無癌癥患者在內(nèi)的275 例參與者進行了內(nèi)鏡檢查和MRI 檢查，隨訪中位36 個月，得出內(nèi)鏡檢查的敏感度、特異性和準確性分別為76.5%、97.5%和94.9%[13]，MRI 檢查的敏感度、特異性和準確性分別為91.2%、97.5%和96.7%。

筆者認為，鼻咽癌因其發(fā)病位置隱匿，且早期癥狀不甚明顯，早期癥狀與鼻炎相似，再加上可能會被臨床醫(yī)生忽視，所以在日常體檢中并不能體現(xiàn)，早期不易被發(fā)現(xiàn)，癥狀明顯時或鼻咽部結(jié)構(gòu)明顯異常改變時，多據(jù)初發(fā)癥狀已過了很久，導致大部分鼻咽癌患者被發(fā)現(xiàn)時已是中晚期。臨床檢查中，無論是CT 還是MRI 均具有各自的特點和優(yōu)勢，CT 較多應用于鼻咽癌的分期，多層螺旋CT 中的多層重建技術也因其三維重建的特點在臨床應用較廣，而核磁共振成像因其適用于軟組織成像而在鼻咽癌的診斷中較CT 更為常用，但是因其價格較高，所以對于部分患者來說可能難以負擔，或臨床考慮早期鼻咽癌的可能，建議磁共振排除疾患時患者并不能輕易接受此項檢查，且核磁共振成像不適用于哮喘患者及碘劑過敏者，使得MRI 檢查具有一定的局限性，不能成為常規(guī)體檢項目。

3 EB 病毒（epstein-barr virus，EBV）

早期診斷是鼻咽癌長期治療的必要條件，通過外周血EBV 病毒抗體檢測，可篩選出鼻咽癌高危人群，并進行鼻咽部檢查[14]。近年來，特異性EBV編碼miRNAs 在惡性腫瘤中表達，并被認為是潛在的診斷和預后生物標志物[15]。EBV 是一種B 淋巴細胞皰疹病毒，如果被感染，可將B 淋巴細胞轉(zhuǎn)化為惡性腫瘤細胞[16]。血漿中循環(huán)EBV DNA 已被認為是鼻咽癌的重要生物標志物。羅欣等[17]研究認為，在確定鼻咽癌患者的病情和評估鼻咽癌患者的預后中，可以適當應用EBV-DNA 檢測。Chen 等[18]與馬來西亞圣恩大學醫(yī)學院生物統(tǒng)計學和研究方法單元的副教授賽義德·哈蒂姆·努爾博士進行的實驗數(shù)據(jù)表明，鼻咽癌的所有組織學類型中均有EBV DNA。Peng 等[19]通過分析數(shù)據(jù)得出，鼻咽癌患者中的EBV DNA 濃度遠高于正常人，隨著腫瘤的收縮和緩解，濃度顯著下降的結(jié)論。鄭傳勝等[20]也指出，EBV-DNA 能夠在鼻咽癌早期的診斷、預后和療效中適當應用，對于鼻咽癌早期的敏感度和特異性達96.00%和93.00%。尚潔等[21]也認為，關于鼻咽癌，無論是早期診斷、預后評估還是在療效檢測方面，EBV-DNA 檢測均具有重要的臨床意義。李衛(wèi)等[22]通過對22 651 例體檢人群進行EB 病毒抗體檢測，對陽性病例進行追蹤，出現(xiàn)癥狀時行病理檢測，通過此方法讓一些患者在鼻咽癌早期即被確診。研究顯示，Rta 及其IgG 抗體分別在鼻咽癌組織和鼻咽癌的患者的血漿中表達[23]。EA 是EB 病毒裂解早期的標志物，VCA 是EB 病毒裂解晚期的標志物[24-25]。3 種EB 病毒抗體聯(lián)合檢測對于早期鼻咽癌篩查的準確度的提高有一定的優(yōu)勢。王友才等[26]認為，EB 病毒檢測在早期鼻咽癌診斷中意義重大，但單一病毒抗體檢測準確率并不高，通常需要3 種病毒抗體聯(lián)合檢測結(jié)果才更有價值，在鱗狀細胞癌腫瘤標志物中，鱗狀細胞抗原（squamous cell carein noma antigen，SCCA）的特異性較高，若是在檢測中與EB 病毒聯(lián)用，就可以提高鼻咽癌早期診斷的準確性。

筆者認為，目前，鼻咽癌患者的局部復發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移的診斷主要是基于影像學檢查和內(nèi)鏡下活檢。然而，部分患者放療后可能出現(xiàn)黏膜潰瘍、局部水腫、纖維化或放射性骨壞死，可能導致疾病失敗的準確檢測。此外，通過MRI 或計算機斷層掃描很難發(fā)現(xiàn)直徑為5mm 的復發(fā)性或轉(zhuǎn)移性病變。因此，盡管缺乏前瞻性數(shù)據(jù)，但常規(guī)的EBV DNA 測量被引入內(nèi)鏡和成像的監(jiān)測的有用輔助工具。就目前臨床醫(yī)學發(fā)展情況而言，EB 病毒檢測已經(jīng)在準確度及特異性上均取得較好的效果。由于早期鼻咽癌難確診，且鼻咽癌早期癥狀與鼻炎接近，所以當有患者出現(xiàn)鼻塞流涕，涕中帶血時，若鼻咽黏膜尚未增厚，可以聯(lián)合使用EB 病毒檢測來明確是否存在早期鼻咽癌。但EB 病毒檢測雖然有較高的敏感度和特異性，其確診率并不是100%，即鼻咽癌患者的EB 病毒抗體均為陽性，但EB 病毒陽性的患者并不一定是鼻咽癌，只能說明其曾經(jīng)經(jīng)歷過EB 病毒感染。一般3 種抗體聯(lián)合檢測的準確率會更高，且目前EB 病毒抗體檢測缺少一個統(tǒng)一的標準，所以還需要在檢測方式上達到共識。

4 Lugol’s 碘溶液染色

Lugol’s 碘染色和窄帶成像是目前在內(nèi)鏡下黏膜下解剖過程中鑒別早期食管鱗狀細胞癌常用的方法[27]。碘染色的原理是碘與細胞質(zhì)中的糖原發(fā)生反應，染色糖原中的1,4-α-葡聚糖，使正常的鱗狀上皮變?yōu)樯钭厣?，而鱗狀細胞發(fā)育不良和癌未染色[28]，通過顏色變化可見碘-淀粉反應，組織糖原含量與角化程度有關，糖原含量與角化程度呈反比，因為糖原在角化過程中起著關鍵作用。此外，癌細胞細胞分化喪失和糖酵解增強并不促進碘-淀粉反應。在黏膜檢查中，Lugol’s 碘溶液應用于可疑病變，正常黏膜因其高糖原含量而染色為棕色或紅木，而發(fā)育不良的組織不染色，與周圍組織相比顯得蒼白[29]。修穆群等[30]研究發(fā)現(xiàn)，正常黏膜遇碘后變成棕褐色或棕綠色，不典型增生及癌變部位黏膜遇碘后呈現(xiàn)不染色或呈淺黃色、白色或粉紅色表現(xiàn)。Lugol’s 碘溶液染色在食管癌早期診斷的臨床試驗中取得較好的效果。Lugol’s 的染色內(nèi)鏡檢查可以識別不吸收染色劑的發(fā)育不良區(qū)域，已被證明在識別發(fā)育不良的病變和降低死亡率方面具有較好的效果[31]。實驗數(shù)據(jù)證實，盧戈氏碘溶液聯(lián)合NBI 技術在臨床中診斷食管癌早期具有重要意義。孫士梅等[32]通過在內(nèi)鏡下對疑似食管癌患者采取盧戈氏染色的方法，大大提高了早期食管癌的診斷率。有學者將Lugol’s 碘溶液染色應用于陰道鏡下評估確定低級別/高級別鱗狀上皮內(nèi)病變，得出Lugol’s 碘試驗檢測低級別/高級別鱗狀上皮內(nèi)病變的敏感度和特異性分別為81.4%和29.5%的結(jié)論[33]。

筆者認為盲檢可能錯過小的病變，特別是在快速篩選內(nèi)窺鏡檢查期間。如果沒有取出足夠的活檢標本來合理地取樣，有可能遺漏較大病變的組織學上最糟糕的部分，這就使臨床確診更為不易。Lugol’s碘溶液具有價格低、易染色的優(yōu)點，電子鼻咽喉鏡下染色可以清楚的觀察鼻咽部黏膜的顏色變化，在活檢時可以有針對性地進行取樣，大大地避免了盲目取檢對患者造成的經(jīng)濟壓力和痛苦程度。通過檢索Lugol’s 碘溶液染色的相關文獻資料，筆者認為雖然Lugol’s 碘溶液染色的檢查手段在鼻咽癌的臨床應用中并不常見，即使是陰道內(nèi)鏡下碘染色取樣已經(jīng)較為成熟，其依然缺少大量較為直觀且明確的數(shù)據(jù)和研究支持，但根據(jù)Lugol’s 碘溶液染色在食管癌早期診斷中的應用效果得出，Lugol’s 碘溶液染色這一檢查手段在鼻咽癌的早期診斷中可能提高檢出率，從而提高鼻咽癌的早期診斷率，繼而提高患者的治愈率和生存率。

綜上，鼻咽癌是我國發(fā)病率較高的癌癥，疾病進展到中晚期對患者的精神、身體及經(jīng)濟均會造成負擔，且鼻咽癌發(fā)現(xiàn)的時間愈早，不但能夠在經(jīng)濟上給患者減輕負擔，使患者免受身體和心理的折磨，而且其治愈率也就愈高，所以鼻咽癌的早期診斷意義重大。