鄭見寶 仵倩紅 馬濤 崔淵博 李靜 劉鑫 董澤鵬 孫學軍

結核病是目前重要的單一感染源致死病因，嚴重威脅人類生命健康。結核分枝桿菌感染肺外其他器官被稱為肺外結核(extrapulmonary tuberculosis，EPTB)，約占結核病的15%～20%[1]，其嚴重性已開始逐步引起臨床重視。在我國，胃腸道結核(gastrointestinal tuberculosis，GITB)發(fā)病率報告不一，曹楊彬等[2]報道其在淋巴結結核、骨關節(jié)結核、泌尿生殖系結核、皮膚結核、皮下組織結核病之后，位居第六。在韓國，胃腸道結核排在EPTB中位居第三[3]。胃腸道結核的臨床表現(xiàn)多樣且非特異性，這使得診斷困難，導致診斷延誤，死亡率較高。本文就胃腸道結核的病因、臨床特征、診斷和治療等方面進行綜述。

一、病因

胃腸道結核的發(fā)病機制尚不完全清楚,病原體與宿主相互作用的方式中涉及多種因素。胃腸道結核的傳播主要有4種途徑，包括吞咽受污染的呼吸道分泌物、活動性肺結核的血行傳播、鄰近受感染內臟或淋巴結的連續(xù)傳播，以及攝入受污染的未經(jīng)巴氏消毒的乳制品。其中巴氏殺菌牛奶和預防牲畜感染牛分枝桿菌有效阻止了攝入受污染的乳制品的可能性[4]。當被污染的痰液或食物被攝入時，致病菌會通過以下4種機制之一通過腸道上皮侵入黏膜下層：(1)借助巨噬細胞。巨噬細胞主要存在于腸道黏膜的淋巴組織中，吞噬這些結核分枝桿菌并在免疫應答中發(fā)揮重要作用。(2)直接感染上皮細胞。結核分枝桿菌一旦進入上皮細胞，可以在細胞間轉移或誘導凋亡、壞死，導致上皮細胞因細胞死亡而破裂。(3)通過Microfold細胞(M細胞)。M細胞是黏膜相關淋巴組織(mucosa-associated lymphoid tissues，MALT)上皮屏障的一部分，包括胃腸道和呼吸道黏膜相關淋巴組織。雖然M細胞與其他上皮細胞形成緊密連接，并且是上皮屏障的一部分，但它們在吸收抗原并將抗原通過上皮傳遞到抗原呈遞細胞方面發(fā)揮著積極作用[5]。M細胞能夠遷移結核分枝桿菌，并可能在傳播中發(fā)揮作用。(4)借助樹突狀細胞。樹突狀細胞可為結核分枝桿菌提供從最初感染部位傳播出去的潛在途徑，它們將細菌運送到淋巴結，并提交給免疫細胞[6]。胃腸道內含有高濃度淋巴組織和M細胞的區(qū)域，如回腸末端，特別容易受到侵襲[7]。在兔回腸結扎環(huán)模型中，通過M細胞攝取?？ń槊?M.bovisBCG vaccine)，首次提示結核分枝桿菌也可以利用M細胞作為通過上皮細胞的途徑[8]。

二、臨床表現(xiàn)

胃腸道結核最常見的部位是回盲部，其次是空腸、結腸、直腸及肛管[9-10]。上消化道(食道、胃和十二指腸)則很少受累?；孛げ看嬖谥硇凿罅艏澳嫒鋭樱瑢е屡c結核分枝桿菌的接觸時間長，吸收增加，加之其淋巴組織豐富，對結核分枝桿菌的易感性強，因此，回盲部成為腸結核的好發(fā)部位。目前，胃腸道結核的發(fā)病傾向于年輕男性，年齡范圍為32～40歲，男性占48%～66%[10-14]。臨床癥狀可分為全身性癥狀和局部癥狀。全身性癥狀通常為結核病的典型癥狀，如發(fā)熱、體質量減輕和盜汗。低熱通常在37.5～38.5 ℃之間，以午后為著。局部癥狀主要因受累部位和具體的病理類型而異。腹痛最常見，以慢性疼痛為主，全腹或局限于臍或右下腹。腸梗阻和腹膜炎的患者可出現(xiàn)急性腹痛。其他局部癥狀包括腹脹、消化不良、食欲不振、惡心和嘔吐以及排便習慣改變，可表現(xiàn)為腹瀉或便秘、腹瀉與便秘交替，便血不常見。

1.食管結核(esophageal tuberculosis，OTB)：食管結核較少見，占所有結核病患者的近0.2%[15]。好發(fā)部位為食管中段靠近淋巴結豐富的隆突下區(qū)[16]，吞咽困難是最常見的癥狀，其次是胸骨后疼痛。吞咽困難可能由食管內局部病變和周圍縱隔淋巴結的外部壓迫引起[17]。大多數(shù)食管結核患者胸部CT掃描可顯示食管壁增厚、肺部病變、氣管食管瘺[18]。此外，胸部CT掃描也可顯示食管腫塊與食管壁之間的聯(lián)系，特別是能夠顯示縱隔腫大的淋巴結。食管鋇餐有助于顯示梗阻部位，內鏡及內鏡超聲可直視下評估食管黏膜和縱隔淋巴結，同時也易于組織活檢。

2.胃十二指腸結核(gastroduodenal tuberculosis，GDTB)：胃十二指腸結核不常見，一系列尸檢報告的發(fā)病率約為0.5%[19]?；颊咧饕憩F(xiàn)為胃出口梗阻、潰瘍、上消化道出血或假腫瘤形成等。胃出口梗阻的發(fā)生主要是由于結核分枝桿菌對胃壁或腸壁的侵犯，胃壁和十二指腸周圍淋巴結腫大也可能造成外源性壓迫引起梗阻?；颊咄休^長時間的消化不良癥狀，如非特異性腹痛和腹脹，很少發(fā)生穿孔。超聲和CT可描述腫塊的位置及與周圍臟器的關系。鋇餐檢查可定位瘺管、管腔狹窄或潰瘍的區(qū)域。胃十二指腸結核的診斷通常使用胃鏡活檢或腫塊切除術進行病理診斷。

3.小腸結核(small bowel tuberculosis， SBTB)：小腸結核也被稱為結核性腸炎(tuberculous enteritis，TE)，回盲部是最常受累的區(qū)域。結核性腸炎主要有3種病理形態(tài)：潰瘍型、增生型和混合型。潰瘍型較為常見(60%)，其次是混合型(30%)和增生型(10%)[20]。潰瘍型結核性腸炎的特點是單個或多個黏膜潰瘍，典型的是橫向潰瘍，潰瘍邊緣不整齊，潰瘍沿淋巴管走向與腸軸垂直，所以通常呈環(huán)周潰瘍，主要影響空腸、回腸和盲腸。并發(fā)癥包括穿孔、出血、瘺管形成和潰瘍愈合時繼發(fā)纖維化呈瘢痕收縮，導致環(huán)形狹窄引起的腸道阻塞。增生型結核性腸炎表現(xiàn)為瘢痕、纖維化和假瘤形成，最常累及回腸和盲腸?；旌闲徒Y核性腸炎的特點是炎性假瘤形成，伴有腸壁增厚和潰瘍。小腸結核臨床表現(xiàn)隱匿且進展緩慢，部分患者就診時已出現(xiàn)并發(fā)癥，多表現(xiàn)為低熱、慢性腹痛、腹脹、嘔吐、盜汗、疲勞、體質量減輕、便秘、腹瀉和出血。有時可觸及腹部腫塊，常在右下腹。最常見的并發(fā)癥是腸壁增厚、狹窄形成或由于粘連引起的腸梗阻。消化道造影檢查有助于證實黏膜潰瘍、狹窄、盲腸畸形或回盲瓣擴張和功能不全，但對于合并腸梗阻的患者應慎用。CT掃描可以識別特征性的回盲部腔壁增厚，判別腸腔內外的鄰近組織結構，評估粘連部位，以及顯示腹部淋巴結。結核性腹部淋巴結的特征表現(xiàn)為淋巴結明顯增大，中心密度低，低密度中心是干酪樣液化性壞死的表現(xiàn)[21]。內窺鏡可以通過直觀的方式識別潰瘍、狹窄、盲腸及回盲瓣變形和瘺管形成等，還可以取組織活檢明確診斷。結核性腸炎的鑒別診斷包括克羅恩病、斑疹傷寒、感染性病因(阿米巴病、耶氏菌病、組織胞漿菌病、放線菌病)和腫瘤(淋巴瘤、小腸間質瘤及小腸惡性腫瘤)。結核性腸炎和克羅恩病鑒別診斷較為困難。但必須予以仔細鑒別，因為炎癥性腸病的免疫抑制治療可導致結核性腸炎的加重或傳播。當各種檢查完成后仍不能確診時，可考慮在免疫抑制藥物開始前進行經(jīng)驗性抗結核治療[22]。

4.結直腸結核(colorectal tuberculosis， CRTB)：結腸結核亦不常見，據(jù)報道結腸孤立受累占10.8%[23]。盲腸和升結腸是最常見的受累部位，其次是橫結腸和降結腸。44%的結腸結核病例可見2個或2個以上部位受累[23]。常見的臨床特征包括低熱、體質量減輕、腹痛、胃腸道出血和腹瀉或排便習慣改變。內鏡檢查結果包括潰瘍、出血、狹窄，也可能出現(xiàn)類似結腸腫瘤的息肉樣病變。鏡下最常見潰瘍，潰瘍呈線狀或裂隙狀，橫向或環(huán)周，并覆蓋著暗白色或黃色滲出物[24]。最嚴重的并發(fā)癥是結腸穿孔。影像學攝片和CT可顯示梗阻征象，大腸造影可顯示腸段狹窄、息肉樣病變或瘺管。部分穿孔患者可出現(xiàn)腹腔積氣，當穿孔部位向后可出現(xiàn)腹膜后積氣或腹膜后膿腫。須與克羅恩病、阿米巴性結腸炎、缺血性結腸炎及惡性腫瘤相鑒別。結腸結核需通過結腸鏡下的形態(tài)觀及活檢組織中干酪樣肉芽腫的表現(xiàn)來明確診斷。

直腸和肛門的結核也有報道，發(fā)生率在1.5%[25]。臨床最常見肛門瘺管；潰瘍邊緣受損；短而環(huán)形的狹窄，表面堅硬且結節(jié)狀；多個小的黏膜潰瘍；淋巴樣型有黏膜下結節(jié)和黏膜潰瘍；疣狀型有光滑的疣狀排泄物[26]。在高危人群診斷中，如合并肺結核等，特別是當直腸或肛門病變持續(xù)復發(fā)，保守治療無效時考慮此病。

三、實驗室檢查

1.常規(guī)檢查：血液學檢查多為非特異性，包括血紅細胞沉降率升高、貧血和低白蛋白血癥。但其他發(fā)熱或炎癥性患者也可出現(xiàn)血紅細胞沉降率加快，故其缺乏特異性，但血紅細胞沉降率可用于觀察治療效果，患者經(jīng)治療后該指標可見明顯下降。許多文獻報道了腺苷脫氨酶(ADA)活性在診斷結核性腦膜炎、結核性心包炎、胸膜結核和腹腔結核方面的效用，但ADA檢測也發(fā)現(xiàn)在其他疾病中呈陽性，如腺癌、淋巴瘤等[27]。結核菌素皮膚試驗(TST)和干擾素釋放試驗(IGRA)陽性是診斷胃腸道結核的重要指標，但在接種卡介苗的國家，TST檢測并不特異[28]。IGRA在許多研究中特異度較低，因此限制了其在胃腸道結核診斷中的使用[29]。但對于證據(jù)不足的胃腸道結核患者，TST和IGRA有一定的補充和輔助性診斷的作用。

2.確診檢查：活檢組織病理學檢查是診斷胃腸道結核的金標準之一。活檢方法包括內鏡下胃腸道黏膜活檢、B超或CT引導下穿刺活檢。診斷性腹腔鏡檢查已用于胃腸道結核的診斷，其診斷腹腔結核的敏感度>80%[30]。另外，對所有疑似結核感染病例都應進行病原學檢查，如涂片鏡檢和分枝桿菌培養(yǎng)，病原學檢查陽性也是診斷胃腸道結核的金標準之一。但涂片陽性率總體偏低，且不能區(qū)分結核分枝桿菌及非結核分枝桿菌，也不能判定結核分枝桿菌是否具有活力。細菌培養(yǎng)因為陽性率低且需要長時間培養(yǎng)(通常是幾周)而使其應用受到限制。

3.分子生物學檢查：世界衛(wèi)生組織(WHO)已推薦GeneXpert MTB/RIF(簡稱“Xpert”)用于EPTB診斷[31]，但其在檢測胃腸道結核敏感度較低。Kumar 等[32]對腸結核患者黏膜活檢使用Xpert分析發(fā)現(xiàn)，在37例腸道結核患者中有3例(8.1%)呈陽性，無耐多藥結核病。Xpert檢測的敏感度、特異度、陽性預測值和陰性預測值分別為8.1%、100%、100%和64.2%。劉喆等[33]對1015份呼吸道標本、組織標本或無菌體液標本采用Xpert技術進行結核分枝桿菌鑒定和耐利福平基因的檢測，發(fā)現(xiàn)21例腹腔積液標本中僅有1例檢出陽性，陽性檢出率僅為4.76%。所以Xpert用于診斷胃腸道結核的效果并不滿意。關于成人胃腸道結核糞便樣本的Xpert檢測敏感度數(shù)據(jù)有限。Talib等[34]研究發(fā)現(xiàn)，與CT掃描和結腸鏡檢查診斷相比，糞便中Xpert陽性率為20%。與黏膜活檢和腸道標本的組織病理學診斷相比，Xpert的敏感度和特異性分別為39.1%和85.7%。糞便Xpert檢測腸結核的敏感度仍較低，但提供了一種新方法。目前研究顯示，糞便Xpert快速診斷獲得痰液困難的患者(兒童或者重癥肺炎患者)中顯示出較好的應用前景[35-36]。近年來報道檢測循環(huán)中的結核分枝桿菌循環(huán)游離DNA(Circulating free DNA，cfDNA)片段已成為結核病診斷的一種有希望的工具。Sharma等[37]根據(jù)復合參考標準分為明確的、很可能的及可能的腹部結核患者，在腹腔積液中通過PCR鑒定結核分枝桿菌cfDNA，發(fā)現(xiàn)其敏感度為70.9%，優(yōu)于Xpert(≤16.7%)，且兩種技術的特異度均較高(97.1%和100%)。因此，cfDNA檢測可能將在胃腸道結核診斷中發(fā)揮重要作用。

目前，沒有一種單一的檢測方法能夠有效地診斷胃腸道結核，需要結合不同的方式才能最終診斷。腹腔鏡聯(lián)合組織病理診斷腹腔結核的敏感度高達93%～96%[38]。此外，PCR聯(lián)合組織病理可以提高腸結核患者結腸鏡活檢中PCR的敏感度(從36.4%提高到58.2%)[39]。糞便PCR和黏膜活檢的結核分枝桿菌培養(yǎng)相結合，將腸道結核診斷的敏感度從79%提高到95%，特異性也高達98%[40]。這些研究表明，需要結合不同的檢測，即臨床懷疑、影像學、組織病理學和核酸擴增試驗來最終診斷胃腸道結核。

四、治療

1.抗結核治療：(1)對于初治患者，選用一線藥品(異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺)，對于結核病灶廣泛并發(fā)重癥結核病患者在一線抗結核藥物的基礎上加用左氧氟沙星/莫西沙星、阿米卡星、對氨基水楊酸鈉，經(jīng)體外藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)證實耐藥者，根據(jù)《耐藥結核病化學治療指南(2019年簡版)》[41]調整抗結核方案?？菇Y核治療包括[42]：①強化期，初始2個月的異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇治療，頓服，根據(jù)病情或排菌情況可延長1個月或以上；②鞏固期：持續(xù)9個月或以上，異煙肼、利福平和乙胺丁醇，頓服。總療程1～2年。同時，消除腹腔積液和內鏡下病變好轉是一個客觀評價治療效果的方法。(2)抗感染治療：對于并發(fā)感染的患者根據(jù)藥敏試驗結果給予抗感染治療。(3)營養(yǎng)支持及對癥治療：在以上治療基礎上，對于不全腸梗阻予以流食，糾正水、電解質、酸堿平衡紊亂、低蛋白血癥及貧血，對于完全腸梗阻患者除以上治療外還予以禁食，持續(xù)胃腸減壓治療。

2.內鏡治療：對于患有胃出口梗阻的患者，球囊擴張術是治療急性梗阻的一種有效、安全的選擇，并被推薦作為結核病所致胃出口梗阻的一線治療方法。此外內鏡擴張對食管、小腸和結腸的狹窄有效，但適應征多為單一部位狹窄，且狹窄段較短[43-44]。

3.手術治療：盡管有抗結核治療和內鏡治療，但仍有一小部分患者需要手術治療。手術指征包括[45]：(1)腸穿孔合并急性腹膜炎；(2)慢性穿孔造成局限性膿腫或腸瘺；(3)合并腸梗阻，不能排除腸絞窄或長期保守治療不緩解或反復發(fā)作；(4)難以控制的大出血；(5)腹部包塊經(jīng)抗結核治療無效，不能除外惡性腫瘤；(6)不完全性腸梗阻，抗結核治療無效。常見的手術方式有：(1)胃切除術加重建；(2)胃旁路術；(3)腸穿孔修補術；(4)病變腸段切除和腸吻合術。如病變部位在回盲部可行回盲部和右半結腸切除；(5)粘連松解術；(6)膿腫切開引流術；(7)如回盲部病變炎癥廣泛或急性穿孔導致局部炎癥重無法剝離，為解除梗阻，在排除遠端梗阻的情況下可行回腸末段造口術或末段回腸與橫結腸側側吻合(短路手術)，待3～6個月后再行二次手術切除病變腸段并進行腸道重建術。切口感染是術后最常見的并發(fā)癥，出現(xiàn)時應及時行切口間斷拆線、充分引流，同時留取局部滲出物送細菌培養(yǎng)，根據(jù)藥敏試驗結果選擇合適的抗生素，通過抗感染和有效的傷口換藥一般會使切口逐漸愈合。術后腸瘺是較為嚴重的并發(fā)癥，病情嚴重者導致死亡。處理方法包括: (1)充分引流，必要時行傷口或瘺口負壓引流治療，促進創(chuàng)面愈合；(2)全腸外營養(yǎng)(TPN)；(3)生長抑素抑制胃腸液分泌等措施。只要引流通暢，且無明顯全身感染癥狀時可準予患者出院后繼續(xù)引流，看局部愈合情況，必要時行二次手術[45]。

綜上所述，胃腸道結核的形式多種多樣，雖然通常累及回盲區(qū)，但實際上可以影響胃腸道的任何部分，如食管、胃、小腸、結腸、直腸、肛門。胃腸道結核的癥狀和各種影像學特征是非特異性的，常與炎癥性腸病或腫瘤相似，鑒別診斷較為困難，特別要注意腸結核與克羅恩病的鑒別。各種分子和免疫學技術越來越多地用于胃腸道結核疑似病例的快速診斷并取得較好診斷效果。治療上通常采用抗結核藥物治療可獲得較好的效果，外科手術及時干預也是必不可少的，多數(shù)因并發(fā)癥而需急診剖腹探查或擇期手術治療。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻鄭見寶、董澤鵬：起草并修改文章；仵倩紅、馬濤、劉鑫、孫學軍：對文章的知識性內容作批判性審閱；崔淵博、李靜：行政/技術或材料支持