郭清保 汪匯 段煉

煙霧病(moyamoya disease,MMD)于1969年作為一種獨立的疾病由Suzuki和Takaku首次報道并命名[1],并通過五十余年的發(fā)展歷程逐漸被全球所認識。在此過程中,煙霧病的準確診斷和規(guī)范治療很大程度上依賴于指南的建立和推廣,這些指南由多個國家、地區(qū)的專家、專業(yè)機構和學會共同制訂,包括日本厚生勞動省、歐洲神經外科學會以及中國神經外科學會等。1997年,日本厚生勞動省煙霧病(自發(fā)性基底動脈環(huán)閉塞癥)研究委員會和日本卒中學會指導委員會正式發(fā)布第一版煙霧病指南[2],并于2012年進行了二次修訂[3];2021年,該委員會再次對煙霧病指南進行修訂[4]。日本作為最先描述并診治煙霧病的國家,積累了豐富的臨床經驗和研究成果,其發(fā)表的一系列重要的診斷指南被廣泛認可,作為重要參考,歐洲和中國等國家、地區(qū)的研究者將這些指南與本地人群的臨床特點和實踐進行結合,制訂了符合當地情況的診斷指南。2018年歐洲首次由法國頒布了煙霧病的診療指南[5],并于2023年由歐洲卒中組織(ESO)發(fā)布了最新的煙霧病血管病指南[6]。結合中國人的自身特點,煙霧病和煙霧綜合征診斷與治療中國專家共識(2017)和煙霧病治療中國專家共識(2019)也相繼發(fā)布[7-8]。這些指南歸納了煙霧病的臨床表現和影像學特征等,并明確了診斷標準,以指導醫(yī)生及時準確地作出診斷并評估病人的病情。同時,指南根據證據級別提供了包括外科手術和藥物治療等治療建議,通過一般性的原則幫助醫(yī)生制定治療方案。然而,盡管煙霧病指南在臨床診療過程中發(fā)揮了重要的指導作用,但仍然存在一些局限性:首先,由于目前的指南主要是基于回顧性研究結果和專家共識,缺乏大規(guī)模的前瞻性隨機對照研究的支持;其次,煙霧病具有一定的多樣性和復雜性,目前的指南主要是基于整體疾病特點和普遍適用的治療原則,缺乏針對不同病人群體的個體化治療建議;此外,指南缺乏對不同治療方式的長期觀察和評估,無法提供對治療效果的更加準確的判斷。因此,指南所提供的治療建議未必適用于每個個體,對于臨床醫(yī)生而言,在遵從煙霧病指南總的治療原則的情況下,應綜合評估,根據病人的特點來選擇最合適的個體化治療方案,這對于改善病人長期預后、減輕家庭和社會負擔可能具有更積極的意義。

一、提供了煙霧病的定義和診斷標準,但仍無法有效進行病情評估和早期診斷

日本厚生勞動省煙霧病(自發(fā)性基底動脈環(huán)閉塞癥)研究委員會于1974年成立,過去的49年里一直專注于煙霧病的診斷和治療。該委員會在1978年首次提出了煙霧病的診斷標準,隨著對疾病的深入研究和影像學技術的進步,這些診斷標準在指南修訂過程中不斷更新。到2021年,委員會再次修改了煙霧病的診斷標準,以進一步提高診斷的準確性[9]。在1978年首版診斷標準中,煙霧病的主要病變部位描述為“頸內動脈(internal carotid artery,ICA)的末端、大腦前動脈(anterior cerebral artery,ACA)和大腦中動脈(middle cerebral artery,MCA)的近端”,而2015年版將其更新為“以頸內動脈末端為中心的動脈”,這進一步強調了頸內動脈末端的狹窄/閉塞性病變是煙霧病的基本病理生理特征。自1978年以來,煙霧病的診斷根據受累側別分為兩類,其中雙側病變被稱為“確診”,而單側病變被稱為“可能”,但后來的許多研究表明,單側狹窄的煙霧病演變?yōu)殡p側狹窄的情況并不少見。因此,煙霧病研究委員會在2015年的診斷標準修訂中取消了“確診”和“可能”的分類,該修訂表明了單側與雙側病變不再作為煙霧病分型的依據。在后來的2021年診斷標準修訂中更進一步強調,“無論是雙側病變還是單側病變,都可以被診斷為煙霧病”[9]。

然而,這些診斷指南在病情評估和早期診斷方面仍有一定的局限性。傳統(tǒng)的Suzuki分期是基于腦血管造影對血管形態(tài)進行描述的,即使其已經被廣泛接受,但在實踐中往往能夠觀察到Suzuki分期與臨床表現并不匹配,無法對煙霧病的嚴重程度進行準確評估,對手術時機的選擇缺乏指導意義。我們在Suzuki分期的基礎上,以顱內側支循環(huán)為切入點,提出基于顱內側支循環(huán)代償途徑和范圍,結合顱底Willis環(huán)周圍病變進展情況的新分級系統(tǒng)[10],該分級系統(tǒng)與病人臨床癥狀,缺血嚴重程度,血流動力學狀態(tài)密切相關。此外,Czabanka等結合DSA、MRI和Xe-CT提出煙霧病的Berlin分級系統(tǒng)[11],該分級與疾病嚴重程度的相關性也在后續(xù)的研究中得以驗證,并且可以對手術治療的個體風險進行分層。

近年來,影像學技術的不斷發(fā)展進一步提升了煙霧病診斷的準確性,使得我們對于疾病的認識也更加深入。例如7.0T MRI/MRA比3.0T MRI/MRA具有更好的煙霧狀血管視覺辨識度,顯示出高場強MRI在煙霧病診斷上的優(yōu)勢和廣闊的應用前景[12]。以往的研究表明,不同序列的MRI可顯示出高空間分辨率的灰質和白質細微解剖結構的變化,并可作為煙霧病的客觀證據[13]。此外,敏感性加權成像(sensitivity-weighted imaging,SWI)和飛行時間磁共振血管成像(time-of-flight magnetic resonance angiography,TOF-MRA)可對出血型煙霧病的出血位點進行高重復性的檢測,是預測再出血風險和評估預防效果的有力工具[14-15]。有學者認為,在某些情況下,常規(guī)腦血管造影不足以明確鑒別煙霧病和煙霧綜合征,而高分辨率MRI(high-resolution MRI,HRMRI)可以作為輔助手段用于診斷并顯示管壁增厚和疾病活動[16]。功能磁共振成像(functional MRI,fMRI)提供了一個了解大腦各區(qū)域在神經、區(qū)域和網絡水平上的功能連接的機會,通過靜息狀態(tài)網絡的分析可能產生煙霧病認知的潛在生物標記物[17]。腦血流動力學等神經影像學新技術的應用,更有助于對煙霧病的病情作出準確評估。Lin等[18]通過MRI灌注提出了標準化的達峰時間(time to peak,TTP)圖和評分系統(tǒng)來評估煙霧病的縱向灌注變化,證實了術前灌注狀態(tài)的預測價值。動脈自旋標記(arterial spin labeling,ASL)作為一種無創(chuàng)檢查手段,也可用于識別煙霧病病人血運重建術后腦血流、側支血流、吻合口通暢度等灌注變化[19]。

隨著研究的深入,基于生物標志物的診斷方法得到了廣泛應用。通過分析病人體液中的特定分子、細胞或基因,以確定煙霧病的診斷和進展程度。例如,血液中炎癥標志物的檢測可以幫助評估病情的嚴重程度和預后[20]。分子生物學和基因組學的進展也為煙霧病的診斷提供了新的途徑。通過分析病人的基因組和表觀基因組,可以發(fā)現與煙霧病相關的基因變異和表觀遺傳修飾[21]。這些信息有助于進一步理解煙霧病的病因和發(fā)病機制,并為早期診斷和治療提供依據。

二、描述了煙霧病常見的臨床表現,同時應關注認知功能損害

煙霧病可以在從兒童到成年期的任何年齡段發(fā)病,臨床表現多種多樣,癥狀的嚴重程度也不同,具有較大的異質性。2012年日本指南將首發(fā)癥狀分為6種類型:出血型、癲癇型、梗塞型、短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack,TIA)型、頻發(fā)TIA型(每月發(fā)作2次或以上)以及其他型。隨著MRI的廣泛應用,許多處于無癥狀期或僅表現為頭痛的病人被偶然確診為煙霧病,因此煙霧病的癥狀類型隨后增加了無癥狀型和頭痛型[3]。在缺血型(梗死型、TIA型和頻發(fā)TIA型)和出血型兩種煙霧病最主要的類型中,首發(fā)癥狀表現為肌無力、意識障礙、頭痛、言語障礙和感覺障礙最為常見,但出血型煙霧病的意識障礙和頭痛發(fā)生率要高于缺血型煙霧病,而肌無力發(fā)生率要低于缺血型煙霧病。煙霧病的癥狀和病程因首發(fā)年齡和疾病分型而異,兒童煙霧病病人以缺血癥狀,尤其是TIA占主導地位;相比之下,成年病人顱內出血多于兒童[22-24]。

然而,各指南中很少提及認知功能。隨著腦血流灌注的降低,煙霧病病人可出現認知功能損害,主要包括智力、記憶力和行為功能等方面,這尤其是對于學齡兒童來說是一個嚴重問題。既往研究發(fā)現,兒童煙霧病病人智力損害高達15.4%,是健康兒童的7倍,并且智力降低與腦梗死的存在密切相關,尤其是分水嶺區(qū)梗死[25]。然而煙霧病對成人智力的影響明顯小于兒童,由此認為兒童和成人煙霧病病人智力損傷程度的差異可能與神經系統(tǒng)發(fā)育的成熟度相關,發(fā)育越成熟,其受煙霧病的影響越小;相反,研究發(fā)現煙霧病對兒童記憶的影響較小,而對成年病人的記憶力有影響[26-27]。執(zhí)行功能的損害是成人煙霧病病人認知損害最重要的方面,表現為執(zhí)行功能障礙綜合征(dysexecutive cognitive syndrome,DCS)[27],其與皮質梗塞和白質病變密切相關,其中腦白質病變對認知功能損害的預測作用可能更有優(yōu)于皮質梗塞[28]。此外,由認知功能損害所導致的生活質量的降低也受到廣泛關注[29]。

煙霧病認知功能損害通常與腦卒中定位具有一致性,定位于皮層下白質及額葉,并與大腦長期處于低灌注狀態(tài)有關[30]。此外,在MRI上無明顯缺血、梗塞灶的煙霧病病人中,也發(fā)生了不同程度的認知功能損害[31]。上述結果證實了慢性低灌注也是煙霧病認知功能損害的重要原因。血運重建術可干預煙霧病病人的認知功能損害已得到廣泛認同。對兒童煙霧病病人盡早進行有效的手術可以預防智力降低,維持或改善患兒術前的智力水平;同時,存在認知功能損害的成人煙霧病病人在血管重建術后生活質量可得到明顯改善[25-26]。因此,早期診斷、早期治療對改善煙霧病病人的認知功能預后十分重要。

三、提供了關于煙霧病管理和手術策略的指導,但證據級別較低且缺乏個體化治療建議

自20世紀60年代,血運重建術成為煙霧病的主要手術方式,其目的是直接或間接利用頸外動脈系統(tǒng)增加顱內血流量,從而改善腦血流(cerebral blood flow,CBF)和腦血管儲備能力(cerebrovascular reserve capacity,CVRC)。由于缺乏前瞻性的隨機對照研究,目前煙霧病血運重建術的手術指征更多的是基于專家共識,而不是高水平的證據。但一些大樣本的手術病人隊列研究顯示,直接或間接血運重建術均可顯著減少成人和兒童煙霧病病人缺血性腦血管事件的發(fā)生,并已被大多數學者所接受[22,26]。2012年指南首次提出對缺血癥狀的煙霧病病人行外科血運重建術是有效的(推薦等級:B級)。

出血型煙霧病的手術指征一直存在爭議。有證據表明,煙霧病病人在術后復查腦血管造影顯示煙霧狀血管減少,動脈瘤消失,并且血運重建術降低了側支血管的血流動力學負荷[32]。2014年日本的一項多中心前瞻性隨機對照試驗表明,血運重建術可將再出血率從31.6%降低到11.9%,是目前支持出血型煙霧病手術治療的最有力證據[33]。在最近的2021年第三版日本指南中,增加了血運重建手術對于出血型煙霧病,尤其是后部出血是合理的,以有效預防出血復發(fā)(推薦等級:B級)。因此,我們建議出血型煙霧病病人可以積極選擇手術治療。

各指南并沒有對兒童煙霧病的手術指征作單獨描述。我們認為,由于兒童煙霧病病人病情進展較快,其手術指征應適當放寬。此外,3/4的煙霧病患兒在發(fā)病4年后的學習能力低于同齡兒童,因此在不可逆的腦損傷發(fā)生前早期診斷和積極干預對于獲得良好的臨床預后至關重要[22]。因此,對于偶然發(fā)現的兒童無癥狀型煙霧病病人,如無血流動力學損害,可選擇保守觀察,但必須密切隨訪跟蹤,當發(fā)現有臨床癥狀或血流動力學改變時,建議進行積極干預。

對于手術時機,各指南并未對其作詳細描述。我們認為,原則上建議在確診后盡早手術;然而在某些情況下,手術時間應推遲。例如,經MRI證實存在急性或亞急性腦梗死的病人,立即手術治療可能會增加圍手術期卒中的風險,因此對于此類病人建議先進行保守治療,大約1-3個月后根據自身恢復情況可以考慮進行血運重建術。另外,對于近期頻發(fā)TIA的病人,我們也不建議立即手術治療,因為上述表現反映了病人不穩(wěn)定的腦血流動力學狀態(tài),增加了圍手術期發(fā)生腦梗死的風險,在經保守治療癥狀控制穩(wěn)定后進行手術治療。在腦出血急性期,應根據顱內血腫的大小和位置,采取保守治療或手術清除血腫;血腫的清除中應盡可能保留顳淺動脈以利于后期的血運重建;待病情穩(wěn)定、血腫完全吸收后,可考慮擇期進行血運重建術,通常為血腫清除后的1～3個月[8]。

血運重建術主要可分為直接血運重建術、間接血運重建術和聯合(直接+間接)血運重建術。在種類繁多的手術方式中選擇哪種能夠獲得更好的治療效果常常讓臨床醫(yī)生困惑不已。2021年日本指南提出,在兒童病人中,無論直接或間接血運重建術,均可獲得良好的手術效果,而對于成年病人而言,單純間接血運重建是不夠的,需要直接治療或聯合手術;此外,聯合手術可提供比單純直接手術范圍更大的側支循環(huán)。然而指南僅提供了一般性的治療原則,沒有給出具體的個體化治療建議。我們認為,選擇正確的手術方式需要考慮以下三個問題首先,要確定技術相對簡單、費用較低、手術時間較短的間接手術是否能夠提供與直接或聯合手術相媲美的結果;其次,需要考慮聯合手術是否能夠提供額外的收益,比如改善認知功能等;最后,還要了解這些手術在風險方面是否存在差異,以及這些風險如何轉化為臨床結果。

對于直接、間接和聯合血運重建術之間的比較,當前的研究多為回顧性分析,尚缺乏大型、多中心前瞻性隨機對照試驗來驗證哪種手術方法最有效。Sun等回顧了47篇報道的2013例成人煙霧病病人,發(fā)現直接或聯合血運重建術的效果優(yōu)于間接血運重建術[34]。然而,另一項對33項研究(5項為兒童)中4197例煙霧病病人的系統(tǒng)性回顧顯示,在10年隨訪期間,間接血運重建術和聯合血運重建術的手術結果沒有顯著差異,但兩者均優(yōu)于直接血運重建術,其中成人病人在4年的隨訪期間,間接手術優(yōu)于直接手術,因此該作者認為無論是兒童還是成人煙霧病病人,間接和聯合血運重建術在遠期效果中占有優(yōu)勢[35]。

綜上所述,早期多數學者認為直接手術或聯合手術優(yōu)于間接手術,特別是對于成年病人。然而,這一觀點近年來也發(fā)生了變化,現在有學者認為,無論是直接/聯合手術還是間接手術對病人的長期影響無顯著差異。目前需要一項大樣本的多中心和前瞻性隨機對照試驗來比較不同手術方式治療煙霧病的效果,來結束目前的爭論。但由于客觀條件的限制,在結果判定過程中也會出現一些困難和偏差。因此,在最終結論確定之前,我們建議各煙霧病治療中心結合自身的經驗和優(yōu)勢,選擇最合適的手術方式進行個體化治療,在手術方式的選擇上不要過度糾纏。對于煙霧病的治療,應重點關注圍手術期的管理和術后并發(fā)癥的預防,這可使病人的長期神經功能預后獲益。

四、指南推薦一些藥物可用于對癥支持治療或圍手術期管理,但均為C級推薦,并且部分藥物獲益與風險并存

目前尚無針對發(fā)病機制有效控制或逆轉煙霧病病情進展的藥物。因此,煙霧病的藥物治療主要分為卒中急性期治療、卒中慢性期預防復發(fā)治療、無癥狀期治療和圍手術期管理。既往認為煙霧病導致的缺血性卒中是由嚴重的低灌注引起的,但多項研究發(fā)現煙霧病病人的腦血流中存在微栓子,提示動脈栓塞也參與了煙霧病缺血事件的發(fā)生[36]。靜脈注射組織纖溶酶原激活劑(rt-PA)自1996年被批準用于急性腦梗死的溶栓治療,但其使用指征非常嚴格,并且由于潛在的出血并發(fā)癥,煙霧病曾被列為rt-PA的使用禁忌之一。而2021年日本指南則指出,在煙霧病導致的缺血性卒中超早期充分評估出血并發(fā)癥的風險后,可以考慮使用rt-PA進行靜脈溶栓(推薦等級:C級)。2022的一項薈萃分析表明,在煙霧病相關腦梗死中使用溶栓的結果在特定病例中似乎是有利的[37],這也支持了血栓形成可能是煙霧病卒中的病因之一,但仍需要進一步的研究來證實這一結論。綜上所述,在為煙霧病病人做出溶栓治療的臨床決策時,需根據具體情況謹慎考慮廣泛煙霧狀側支血管區(qū)域的出血高風險和血栓形成風險之間的平衡。

在缺血型煙霧病慢性期治療的主要目的是預防卒中復發(fā),隨著微血栓機制的發(fā)現,口服抗血小板藥物是治療的選擇之一。2021年日本指南指出抗血小板藥物可作為缺血型煙霧病的藥物治療(推薦等級:C級),但長期服用具有出血轉化的潛在風險。但在國際上,是否應該在煙霧病病人中使用抗血小板藥物一直存在爭議。有研究表明,服用阿司匹林可有效降低煙霧病卒中的復發(fā)率,提高無卒中病人的生存率[38]。然而,一項為期10年的隨訪研究發(fā)現,抗血小板治療對預防煙霧病病人腦梗死的發(fā)生沒有益處[39]。因此,目前使用抗血小板藥物治療煙霧病僅是基于經驗。我們建議對于慢性缺血型煙霧病應使用抗血小板藥物,如果病人對阿司匹林不耐受,或對預防腦缺血發(fā)作無效時,可以考慮使用如氯吡格雷等其他藥物。然而,由于阿司匹林和氯吡格雷長期聯用會增加出血的風險,因此不推薦聯合使用。此外,對于出血型和無癥狀煙霧病病人,考慮到出血的風險可能增加,應謹慎使用抗血小板藥物,尤其是對于存在廣泛的煙霧狀血管或動脈瘤的病人;但對于有動脈硬化(如吸煙、高血壓、糖尿病、高脂血癥等)高危因素的病人可以酌情使用,其中出血型病人一般在出血3～6個月后開始服用。

五、煙霧病屬于難治性疾病,指南的制訂需要多學科合作共同參與,然而目前的指南制訂者仍以神經外科醫(yī)生為主

煙霧病是一種難治性疾病,在制訂煙霧病指南時,各個相關學科的專家都應參與其中。應包括神經外科醫(yī)生、神經內科醫(yī)生、臨床流行病學研究人員、臨床藥師、康復、心理、病理及介入放射科醫(yī)生等。多學科的參與可以綜合各方意見,充分考慮不同角度以制訂更全面指南。2012年日本指南由18位專家制訂,其中12位是神經外科醫(yī)生,5位神經內科醫(yī)生和1位流行病專家?？赡墚敃r的制訂者也意識到指南的不全面性,專門在附錄2注明指南使用的注意事項:(1)病人需要個體化治療,指南并不是統(tǒng)一適用于所有病人;在治療煙霧病時,應優(yōu)先考慮最準確了解病人臨床狀況的主治醫(yī)師的判斷;(2)未經仔細考慮,不得將本指南用作醫(yī)療檢查評估、醫(yī)療事故或訴訟的依據;(3)由于病人數量有限,煙霧病的病因仍然未知,該疾病的許多方面仍未解決,也尚未收集到足夠的證據,因此,在使用指南時必須意識到其可能存在許多不準確之處,內容可能并不是最新的或當前最佳的實踐經驗[3]。2021年日本指南由7位專家制訂,均為神經外科醫(yī)生[4]。2023年歐洲指南的編寫主要以回顧文獻為主(共12位專家),參與編寫的10位專家包括6位腦血管病學家、3位神經外科專家和1位遺傳學家;另外2位方法學家獨立支持文獻檢索、數據提取、偏倚風險評估和薈萃分析[6]。中國2017年編寫的專家共識共有25位專家參與,也均為神經外科醫(yī)生[7]。我們在2019年組織編寫了新一版的中國專家共識,邀請了6位神經內科專家、1位兒科專家、1位神經介入專家和1位中醫(yī)專家參與,但仍然不夠全面[8]。因此,煙霧病指南的制訂應該加強多學科的合作和共同參與,以提高對疾病診斷和評估的準確性、全面性,并提高管理和治療策略的合理性、有效性,以改善煙霧病病人的治療效果和生活質量。同時,相關機構和組織也應支持和鼓勵跨學科合作,為煙霧病病人提供更好的醫(yī)療服務。

綜上,煙霧病指南在診療過程中發(fā)揮著重要的指導作用,但也存在局限性,因此在指南的使用過程中,既要理解指南的普遍適用性,也要重視個體化的治療原則。為了進一步提高指南的指導作用,未來需要對疾病特征和病理生理機制展開更為深入的研究,進行大規(guī)模多中心的前瞻性隨機對照臨床試驗,并加強多學科的合作和參與,提供更多的支持和資源,更新并推動指南的實施。通過這些努力克服指南的局限性,不斷吸收最新的研究成果并完善煙霧病指南,提高病人的治療效果和生活質量。