倪偉 顧宇翔

煙霧病(moyamoya disease,MMD)是一種較為罕見的慢性閉塞性的腦血管疾病,目前病因尚不明確。該病最早由Takeuchi和Shimizu于1957年發(fā)現(xiàn),由于這種顱底異常血管網(wǎng)在腦血管造影上形似“煙霧”,故稱為“煙霧病”[1]。MMD在東亞國家高發(fā),且有一定的家族聚集性,遺傳因素可能參與發(fā)病。該疾病在女性多發(fā),存在兒童和青壯年2個高峰發(fā)病年齡,主要癥狀是腦缺血和顱內(nèi)出血。近年來,MMD在我國的發(fā)病率和患病率有逐漸上升的趨勢,其病因?qū)W、診斷和治療上仍存在諸多爭議。我們認(rèn)為,未來臨床與研究工作應(yīng)關(guān)注以下方面:(1)深入研究MMD的發(fā)病機(jī)制,尋找新的治療靶點(diǎn)和策略;(2)MMD認(rèn)知功能障礙;(3)MMD的高級別循證醫(yī)學(xué)研究。

一、MMD發(fā)病機(jī)制研究

1.遺傳學(xué)因素:迄今為止,MMD的確切病理生理機(jī)制尚未得到闡明。基于疾病流行病學(xué)進(jìn)行評估,2.1%的MMD病人有家族史[2]。同卵雙胞胎有更高的煙霧病共同患病率,而且MMD病人的后代發(fā)生MMD 的可能性升高[3]。結(jié)合發(fā)病年齡特征、家族性病例以及不同種族之間發(fā)病率和患病率的顯著差異,早期研究便將注意力集中在遺傳因素上。疾病的特征包括血管壁和平滑肌細(xì)胞受累、血管生成活性增加以及血管可塑性等改變。鑒于這些病理特征,可能有多種基因參與了MMD的發(fā)展。

在過去幾十年的基因研究中,研究者對MMD群體進(jìn)行了從遺傳連鎖研究、關(guān)聯(lián)研究到包括全基因組測序在內(nèi)的DNA測序[4]。這些技術(shù)為我們揭示了關(guān)于MMD遺傳基礎(chǔ)的新結(jié)果,這些結(jié)果部分地反映了病變特征。既往研究還探討了MMD病人的HLA系統(tǒng),并發(fā)現(xiàn)了一些關(guān)聯(lián)性。連鎖分析驗(yàn)證了與17q25染色體的連鎖,并對該區(qū)域編碼的基因進(jìn)行了測序,發(fā)現(xiàn)了一個新的候選基因,即RNF213。在一項(xiàng)全基因組連鎖和外顯子組分析研究中,在日本人群中95%的家族性MMD病人、80%的散發(fā)性MMD病人和1.8%的對照個體中發(fā)現(xiàn)了氨基酸替代p.R4859K[5]。有研究將RNF213基因的臨床相關(guān)性從MMD擴(kuò)展到數(shù)種全身性血管疾病,稱為RNF213相關(guān)性血管病?？紤]到其低外顯率,RNF213p.R4810K變體的攜帶者在伴有其他遺傳或環(huán)境驅(qū)動因素時(二次打擊)有可能發(fā)展為MMD或 RNF213 相關(guān)血管病變,如自身抗體和微生物感染。因此,進(jìn)一步明確這些起始因素將有助于制定針對MMD和RNF213 相關(guān)血管病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2.非遺傳因素:除了遺傳因素外,MMD還與眾多非遺傳因素相關(guān)。有研究報(bào)道MMD與自身免疫性疾病、細(xì)胞因子、內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelial progenitor cells,EPCs)等因素相關(guān)。這為未來探索疾病發(fā)展機(jī)制開辟了新的途徑。

免疫系統(tǒng)和炎癥參與MMD病理生理過程。Masuda等[6]發(fā)現(xiàn),在MMD病人動脈內(nèi)膜中有巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞浸潤。此外,細(xì)胞因子異常分泌所形成的促炎環(huán)境還可能刺激內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的激活、平滑肌細(xì)胞的增殖和血管新生[7-11]。MMD可與1型糖尿病、Graves病、血小板減少癥等自身免疫性疾病同時存在[12-14],也促使人們對MMD發(fā)展過程中免疫調(diào)節(jié)紊亂和免疫蛋白表達(dá)異常的機(jī)制進(jìn)行研究。蛋白質(zhì)陣列數(shù)據(jù)分析和生物信息學(xué)分析已經(jīng)鑒別出165個在MMD病人血清中顯著過表達(dá)的自身抗體,這些抗體與翻譯后修飾、炎癥反應(yīng)和DNA損傷修復(fù)和維持有關(guān)[15]。煙霧病病人頸內(nèi)動脈彈性層和大腦前、中動脈中有IgG和IgM沉積[16]。 免疫復(fù)合物的沉積可引起腦血管主血管及其分支的內(nèi)彈性層變性、迂曲、破裂,可引起中膜平滑肌細(xì)胞大量遷移至內(nèi)膜下,導(dǎo)致內(nèi)膜增厚,血管管腔狹窄。此外,有研究報(bào)道RNF213具有抗微生物蛋白的功能,并在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用[17]?？傊?來自臨床和研究實(shí)驗(yàn)室的新證據(jù)加強(qiáng)了感染或免疫相關(guān)觸發(fā)因素作為MMD發(fā)作的第二種打擊的論點(diǎn)。綜上。需要更多的研究來進(jìn)一步闡明感染、先天免疫和進(jìn)行性動脈狹窄之間的聯(lián)系。

EPCs具有分化為成熟血管內(nèi)皮細(xì)胞的潛能。MMD病人的外周血中EPCs水平高于動脈粥樣硬化性腦血管疾病病人和健康對照組[18],并且這一現(xiàn)象在有煙霧狀血管形成的大腦大動脈閉塞(或嚴(yán)重狹窄)病人中被觀察到,但在沒有煙霧狀血管形成的大腦大動脈閉塞(或嚴(yán)重狹窄)病人中未被發(fā)現(xiàn)[19]。一項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn),在116例MMD病人中EPC計(jì)數(shù)與術(shù)后良好的側(cè)支循環(huán)之間存在顯著相關(guān)性[20]。

MMD病人血漿中細(xì)胞因子濃度顯著改變,包括VEGF、基質(zhì)金屬蛋白酶-9 (MMP-9)和血小板衍生生長因子BB (PDGF-BB)[21]。在MMD進(jìn)展過程中,局部腦缺氧會引起VEGF表達(dá)的改變,這可能有助于煙霧血管的形成。然而,細(xì)胞因子在MMD的發(fā)展過程中究竟是啟動作用還是僅僅是中間產(chǎn)物尚不清楚。

二、MMD認(rèn)知功能

MMD的臨床癥狀主要包括缺血/出血性腦卒中、短暫性缺血發(fā)作(transient ischemic attack,TIA)、癲癇、頭痛等。近年來血管性認(rèn)知障礙(vascular cognitive impairment,VCI)逐步受到重視,成為研究熱點(diǎn)。然而血管性認(rèn)知障礙常起病隱匿,近年來MMD認(rèn)知障礙研究集中于影像學(xué)探索。

擴(kuò)散張量成像(DTI)后處理圖像處理技術(shù)和彌散參數(shù)的量化,使得研究者能夠量化評估白質(zhì)損傷的特征。降低的各項(xiàng)異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy,FA)被認(rèn)為反映髓鞘纖維數(shù)量減少和髓鞘破壞。Kazumata等[22]分析了23例無癥狀的MMD病人和健康對照者的DTI數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn),外側(cè)前額葉、扣帶回和頂下小葉葉區(qū)的白質(zhì)束的FA與處理速度、執(zhí)行功能(注意力)和工作記憶顯著相關(guān)。因此,對于受長期低灌注影響的MMD的白質(zhì)損傷,尤其是髓鞘的損傷或發(fā)育不良,更可能是認(rèn)知功能障礙的重要原因之一。血運(yùn)重建后灌注的時間依賴性改善可能是通過恢復(fù)白質(zhì)功能改善認(rèn)知功能的可能原因。

功能磁共振成像(fMRI)為我們提供了理解神經(jīng)、區(qū)域和網(wǎng)絡(luò)水平腦區(qū)之間功能連接的方法。研究發(fā)現(xiàn),執(zhí)行功能網(wǎng)絡(luò)的右側(cè)后扣帶回、左側(cè)頂上回和左側(cè)枕上回激活降低[23-24],這表明高級認(rèn)知功能與基礎(chǔ)腦網(wǎng)絡(luò)的有序性可能存在關(guān)聯(lián)。靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)分析進(jìn)一步明確MMD網(wǎng)絡(luò)變化的靜態(tài)和動態(tài)特征,為MMD的認(rèn)知功能提供潛在的生物標(biāo)志物,這為我們理解MMD認(rèn)知功能障礙提供了新的視角[25]。

18F-FDG PET通過測量細(xì)胞葡萄糖攝取水平來直接反映細(xì)胞的活性,已被廣泛應(yīng)用于腦成像。18F-FDG PET在缺血性腦血管病評估方面的應(yīng)用也逐漸進(jìn)入人們的視線中[26-27]。18F-FDG PET為我們提供了一個全新的角度來探討慢性缺血性腦血管疾病與腦葡萄糖代謝的關(guān)系。Weng等[28]發(fā)現(xiàn),MMD相關(guān)血管性認(rèn)知障礙在18F-FDG PET影像上存在一定的特征性,且優(yōu)勢側(cè)腦區(qū)的低代謝更易導(dǎo)致血管性認(rèn)知障礙。

隨著研究不斷深入,血管性認(rèn)知障礙已成為MMD研究領(lǐng)域重要組成部分,如何進(jìn)一步闡明MMD相關(guān)血管性認(rèn)知障礙的發(fā)生機(jī)制,并將這些科學(xué)發(fā)現(xiàn)應(yīng)用于臨床是需要進(jìn)一步探討的問題。

三、MMD手術(shù)干預(yù)的臨床研究

盡管目前主流觀點(diǎn)認(rèn)為,血流重建手術(shù)是治療MMD的唯一有效方案,然而高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)始終缺位。MMD血流重建廣義上分為以下幾類血管重建手術(shù):(1)直接重建:通常是在顳淺動脈和中腦動脈之間建立直接的顱外-顱內(nèi)吻合;(2)間接重建:通過將顳淺動脈、顱外組織(如顱淺動脈、頭皮、顳肌和翻轉(zhuǎn)的硬腦膜)與腦表面接觸進(jìn)而形成動脈新生;(3)上述方案的結(jié)合即聯(lián)合手術(shù)。直接重建手術(shù)具有即時血流再灌注的優(yōu)勢,而間接重建則依靠血管新生,需要幾天或幾周的時間。直接重建手術(shù)的技術(shù)要求較高,潛在的圍手術(shù)期并發(fā)癥較多。盡管血流重建手術(shù)是目前降低MMD病人中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)最成功的治療方法,然而其圍術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率仍然非常高[29],如何降低圍術(shù)期并發(fā)癥是MMD手術(shù)治療面臨的重要障礙。目前尚無前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)探討MMD血管重建手術(shù)在缺血性中風(fēng)預(yù)防方面的療效。目前唯一隨機(jī)對照試驗(yàn)比較了手術(shù)與藥物治療在出血性MMD病人中的療效,顯示直接搭橋手術(shù)能夠降低再出血率[30]。薈萃分析表明,直接搭橋或聯(lián)合方法在腦卒中預(yù)防和影像學(xué)預(yù)后方面優(yōu)于間接搭橋[31-34],但這些薈萃分析和其源研究存在缺陷,包括非隨機(jī)治療分配、隊(duì)列中年齡和臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性、不設(shè)盲的結(jié)果評估、不一致隨訪時間等[33]。美國心臟協(xié)會/美國中風(fēng)協(xié)會2021年指南認(rèn)為,手術(shù)重建(無論是直接重建還是間接重建)對于預(yù)防缺血性中風(fēng)或TIA發(fā)作可能是有益的,但證據(jù)級別較低[35]。近期發(fā)表的CMOSS研究雖然沒有取得明確的陽性結(jié)果,但為血流重建手術(shù)的多中心隨機(jī)研究提供了實(shí)踐基礎(chǔ)。缺血性MMD血流重建手術(shù)的前瞻性隨機(jī)對照研究值得大家共同努力推進(jìn)。綜上,雖然血流重建手術(shù)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床,但從循證醫(yī)學(xué)的角度出發(fā),我們還需要更多的臨床研究尤其是高級別證據(jù)支持我們的外科臨床實(shí)踐。

綜上所述,發(fā)病機(jī)制的研究是從根本上明確MMD病因與治療方案的基礎(chǔ)。血管性認(rèn)知障礙是MMD的重要臨床表型,是MMD臨床評估與科學(xué)研究中值得重視的環(huán)節(jié)。治療策略上,雖然血流重建手術(shù)治療MMD已經(jīng)成為行業(yè)共識,但目前缺乏高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。因此,MMD的發(fā)病機(jī)制、認(rèn)知功能障礙和血流重建手術(shù)效果的驗(yàn)證值得進(jìn)行深入研究,在尋找新的干預(yù)靶點(diǎn)的同時完善現(xiàn)有的治療策略。