高 美,鄒 麗,汪茂榮*

1湖北民族大學(xué)(湖北 恩施 445000) 2.湖北民族大學(xué)附屬民大醫(yī)院內(nèi)分泌科(湖北 恩施 445000)

隨著世界人口壽命的延長(zhǎng)和社會(huì)老齡化的加劇,骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)正在成為一種全球性流行病[1-2]。其中絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis,PMOP)是發(fā)病率及骨折發(fā)生率最高的OP類型,其發(fā)病與絕經(jīng)后女性雌激素水平迅速下降密切相關(guān)[3-4]。硒(selenium,Se)是人體必需的微量礦物質(zhì)元素,在體內(nèi)主要以含硒酶或含硒蛋白的形式存在,是體內(nèi)Se依賴性的抗氧化酶的關(guān)鍵輔因子,而抗氧化酶通過(guò)清除體內(nèi)過(guò)量的活性氧和抑制氧自由基的產(chǎn)生,從而保護(hù)骨細(xì)胞免受氧化應(yīng)激的損害,進(jìn)而維護(hù)正常骨代謝[4-5]。近年來(lái),Se與PMOP之間的關(guān)系成為研究熱點(diǎn),Se與PMOP骨代謝的聯(lián)系、Se與骨密度的相關(guān)性及Se在臨床中的應(yīng)用等方面的研究較多,但Se影響PMOP的作用機(jī)制及Se劑量與骨代謝、骨密度之間的確切關(guān)系尚不清楚。本文將Se在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥防治中的相關(guān)研究進(jìn)展綜述如下。

1 PMOP與Se的概述

1.1PMOPOP是指各種因素所致骨密度以及骨質(zhì)量下降,并伴隨有骨微結(jié)構(gòu)破壞,從而使得骨的脆性增加,使人群發(fā)生骨折的概率增加,是一種常見的內(nèi)分泌疾病[6-7]。OP的發(fā)病機(jī)制是多方面的,包括生理過(guò)程、激素狀態(tài)以及遺傳和環(huán)境因素之間復(fù)雜的相互作用[8]。在更年期,雌激素的缺乏會(huì)加速骨重建,使骨吸收增加,從而導(dǎo)致骨質(zhì)流失甚至骨質(zhì)疏松[2,9]。PMOP是原發(fā)性O(shè)P中最常見的類型[3,4],是指婦女絕經(jīng)后卵巢功能減退、雌激素水平下降所引起的以骨吸收和骨形成失衡為特征的全身性骨骼疾病[10]。據(jù)統(tǒng)計(jì)我國(guó)50歲以上女性O(shè)P患病率為32.1%,65歲以上女性O(shè)P患病率達(dá)到51.6%[4]。

1.2SeSe是人體必需的微量礦物質(zhì)元素,在維持體內(nèi)生理穩(wěn)態(tài)和功能方面發(fā)揮著不可或缺的作用,是影響內(nèi)分泌系統(tǒng)營(yíng)養(yǎng)來(lái)源的關(guān)鍵元素之一[4,11-12]。Se通過(guò)抗氧化催化和降低活性氧可直接對(duì)抗PMOP發(fā)病的關(guān)鍵細(xì)胞機(jī)制[13]。動(dòng)物研究表明[14]缺Se會(huì)延緩生長(zhǎng),改變骨代謝,這些影響與骨密度降低、骨微結(jié)構(gòu)受損和骨吸收增加有關(guān)。據(jù)報(bào)道,全球約有10億人缺Se,而Se缺乏會(huì)對(duì)幾種抗氧化硒蛋白的生物合成產(chǎn)生不利影響,從而損害骨代謝,導(dǎo)致OP[1,15]。

2 與PMOP骨代謝的聯(lián)系

Yang等[1]研究發(fā)現(xiàn)Se是骨骼中存在的一種影響骨代謝的微量元素。同時(shí)有大量研究報(bào)道[16-17]Se缺乏對(duì)骨微結(jié)構(gòu)有害,并與OP有關(guān),表明Se在骨代謝中起著至關(guān)重要的作用。

2.1Se與骨代謝呈負(fù)相關(guān)在歐洲和世界其他幾個(gè)Se缺乏地區(qū)的幾項(xiàng)流行病學(xué)研究表明[11],Se水平與骨結(jié)構(gòu)、骨密度或骨代謝標(biāo)記物之間存在正相關(guān)關(guān)系,與絕經(jīng)后婦女的骨周轉(zhuǎn)率之間存在負(fù)相關(guān)關(guān)系。另外,Grilip等[18]對(duì)絕經(jīng)至少12個(gè)月、年齡≥50歲的124名婦女進(jìn)行大型橫斷面研究發(fā)現(xiàn),在絕經(jīng)后婦女中,Se水平與骨轉(zhuǎn)換呈負(fù)相關(guān)。一項(xiàng)對(duì)1144名健康的絕經(jīng)后婦女進(jìn)行的前瞻性研究[1]發(fā)現(xiàn)血Se水平與骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物相關(guān),且證明高Se水平與低骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物有關(guān)。

2.2Se劑量與骨代謝的關(guān)系不是任何劑量的Se都能保護(hù)骨代謝。Jennifer等[13]研究表明,每天補(bǔ)充200μg或50μg的硒酶可增加血Se濃度,但對(duì)骨轉(zhuǎn)換、骨密度或身體功能的生化指標(biāo)卻沒有影響。大規(guī)模人群數(shù)據(jù)表明[13,19]對(duì)人體健康有益的血清Se的最佳范圍約為120～150μg/L,血清Se增加30%足以引起骨標(biāo)志物的變化。為了進(jìn)一步驗(yàn)證此研究結(jié)果,Walsh與Jacques等招募了120名患有骨質(zhì)減少或OP的絕經(jīng)后婦女,通過(guò)為期6個(gè)月的研究發(fā)現(xiàn),補(bǔ)充200μg/d或50μg/d劑量的Se不會(huì)影響骨代謝,對(duì)絕經(jīng)后婦女的肌肉骨骼健康也沒有益處[19]。以上證據(jù)表明,200μg/d的補(bǔ)Se劑量對(duì)絕經(jīng)后婦女這一高危人群沒有劑量反應(yīng)效應(yīng),否定了Se劑量越高保護(hù)骨代謝效益越高的觀點(diǎn),因?yàn)楦邉┝康腟e補(bǔ)充劑可能會(huì)對(duì)骨骼產(chǎn)生影響并且可能會(huì)增加不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

2.3Se在骨代謝發(fā)病機(jī)制中的作用為了解Se在PMOP骨代謝中具體發(fā)病機(jī)制,Hyunsoo等[17]確定了“硒蛋白W”這一種功能未知的蛋白質(zhì),發(fā)現(xiàn)其可作為破骨細(xì)胞的刺激因子,表達(dá)受核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)受體活化因子配體(RANK ligand,RANKL)負(fù)調(diào)控,以此來(lái)抑制破骨細(xì)胞分化及向骨骼疾病的病理轉(zhuǎn)變。為進(jìn)一步了解Se對(duì)PMOP骨代謝的相關(guān)影響,Zhou等[20]研究發(fā)現(xiàn),亞硒酸鈉(Na2SeO3)的體外處理可改善骨質(zhì)疏松對(duì)象中骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(OP-BMMSCs)的成骨分化,具體表現(xiàn)在基質(zhì)礦化的增加和成骨基因表達(dá)的上調(diào),同時(shí),Na2SeO3還可恢復(fù)OP-BMMSCs受損的線粒體功能,明顯上調(diào)谷胱甘肽過(guò)氧化物酶1(GPx1)的表達(dá),削弱細(xì)胞內(nèi)活性氧(ROS)及線粒體超氧化物的活性[20]。硫氧還蛋白還原酶(TrxR1)作為一種被1,25(OH)2-D3上調(diào)的硒蛋白,可在成骨細(xì)胞分化信號(hào)級(jí)聯(lián)中早期表達(dá),體現(xiàn)出Se促進(jìn)骨形成的部分機(jī)制。相反,若骨骼中缺乏Se,由1,25(OH)2-D3介導(dǎo)的成骨細(xì)胞分化也將受到損害。Walsh等[19]研究發(fā)現(xiàn)低Se培養(yǎng)的骨髓基質(zhì)細(xì)胞GPx和TrxR表達(dá)較差,并表現(xiàn)出染色體損傷的跡象,而補(bǔ)Se可幫助恢復(fù)損傷及硒蛋白活性[19]。多項(xiàng)研究表明補(bǔ)Se可通過(guò)多種機(jī)制調(diào)節(jié)特定的病理變化,包括GPx和TrxR抑制NF-κB活化及相關(guān)炎癥反應(yīng)。雖然評(píng)估其他硒蛋白是否直接參與骨代謝的證據(jù)有限,也可能通過(guò)調(diào)節(jié)氧化還原反應(yīng)來(lái)發(fā)揮作用。

綜上,含Se代半胱氨酸形式的硒蛋白對(duì)骨重塑至關(guān)重要,故其潛在作用機(jī)制仍需大量研究來(lái)發(fā)現(xiàn)與證實(shí)。

3 Se與PMOP骨密度的相關(guān)性

3.1Se與骨密度成正相關(guān)Walsh等[13]研究發(fā)現(xiàn)在荷蘭,較高的Se水平與較高的男性骨密度有關(guān);在美國(guó),較高的膳食Se攝入量與較低的老年人髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)和較高的歐洲中老年人骨密度相關(guān)。另外,胡一新等[21]研究報(bào)道PMOP患者的血Se水平降低與腰椎和股骨頸骨密度降低密切相關(guān)。類似的還有Zihao等[22]選擇包括Se在內(nèi)的6種營(yíng)養(yǎng)因子作為暴露量,檢測(cè)包括前臂、股骨頸、腰椎及跟骨的BMD,發(fā)現(xiàn)血Se水平與跟骨BMD及前臂BMD成正相關(guān)。此外,Park等[23]研究發(fā)現(xiàn),較低的頭發(fā)Se水平也與較低的骨密度值相關(guān)。為進(jìn)一步明確Se與PMOP中骨密度間的關(guān)系,Grilip等[18]對(duì)124名絕經(jīng)后婦女進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),Se攝入量較高,患OP的可能性就較小,且Se攝入量與BMD呈正相關(guān)。Marta等[24]研究發(fā)現(xiàn)Se與BMD呈非線性關(guān)聯(lián),且高Se暴露范圍與骨折風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。鑒于骨質(zhì)流失對(duì)絕經(jīng)后婦女人群的重大影響,目前仍需要更多的研究來(lái)證實(shí)Se與骨密度的確切關(guān)系,為臨床預(yù)防與治療PMOP提供更明確的思路。

3.2Se劑量與骨密度的關(guān)系既然Se與骨密度之間的正相關(guān)關(guān)系被大量證據(jù)證實(shí),是否攝入任何劑量的Se都滿足以上的這種關(guān)系呢?Galvez等[24]研究顯示,Se與骨密度的關(guān)系表現(xiàn)為Se與BMD降低呈非線性劑量反應(yīng),且在105μg/L劑量以下呈負(fù)相關(guān),在105μg/L劑量以上呈正相關(guān)。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于Se劑量與骨密度關(guān)系的研究成果尚不足,是未來(lái)需要努力的方向。

3.3Se與骨密度的定量關(guān)系近年來(lái),血Se水平與骨密度之間的定量關(guān)系也開始被深入研究。Wu等[25]通過(guò)分析2013-2014年全國(guó)健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查中的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn),血Se水平每增加1個(gè)單位,股骨總BMD增加0.064g/cm2,在絕經(jīng)婦女中增加0.086g/cm2,且硒攝入量每增加1個(gè)單位,股骨的總BMD增加0.01%,股骨BMD增加0.014g/cm2。但由于目前國(guó)內(nèi)外對(duì)Se與骨密度定量關(guān)系研究尚少,仍需大型的研究進(jìn)一步補(bǔ)充與證實(shí)。

4 Se在PMOP中的臨床應(yīng)用

Se在PMOP中的治療及預(yù)防作用已被證明是通過(guò)抑制氧化應(yīng)激和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)激活來(lái)保護(hù)骨髓基質(zhì)細(xì)胞免受過(guò)氧化氫誘導(dǎo)的成骨細(xì)胞分化抑制[1,5]。

4.1Se在臨床中的治療作用Tao等[5,26]通過(guò)雙側(cè)卵巢切除大鼠構(gòu)建PMOP模型,發(fā)現(xiàn)水飛薊賓可通過(guò)抑制氧化應(yīng)激途徑促進(jìn)Se水凝膠的骨再生,進(jìn)而得出結(jié)論,全身施用水飛薊賓加上Se局部治療是一種快速修復(fù)股骨髁突缺損的方案。另外Zhou等[20]通過(guò)制造一種基于絲纖維素和磷酸鈣水泥(SF/CPC)的Se改性骨水泥,發(fā)現(xiàn)該骨水泥被植入大鼠體內(nèi)8周后明顯促進(jìn)了骨缺損的修復(fù),同時(shí)加速了骨再生,代表了一種治療OP骨折或缺陷的新策略。Yu等[16]研究發(fā)現(xiàn)多糖蛋白復(fù)合物包被Se納米顆粒(PTR-SeNPs)體系是一種有效的抗OP的骨形成療法,該納米系統(tǒng)主要通過(guò)骨形態(tài)發(fā)生蛋白2/Smad(BMP-2/Smad)介導(dǎo)的信號(hào)通路在成骨細(xì)胞中表現(xiàn)出高細(xì)胞攝取,并在體外和體內(nèi)顯著增強(qiáng)骨形成。雖然要完美地模仿人骨是非常困難的,但生物材料的最新進(jìn)展使得設(shè)計(jì)形態(tài)與骨組織相同的復(fù)合材料成為可能。Weilong等[27]以硫酸長(zhǎng)春新堿(VCR)藥物為載體,制備了乳酸(LA)-聚乙二醇(PEG)-天冬氨酸(AS)覆蓋Se(HAP-Se/LA-PEG-AS/VCR)取代羥基磷灰石(HAP-Se),體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也進(jìn)一步表明HAP-Se/LA-PEG-AS/VCR復(fù)合材料涂層鈦板具有形成新骨的能力,最后經(jīng)過(guò)臨床評(píng)價(jià)表明HAP-Se/LA-PEG-AS/VCR復(fù)合材料可適用于骨植入修復(fù)缺損骨。Fatima等[28]通過(guò)評(píng)估不同濃度的Se納米顆粒(SeNPs)對(duì)人胚胎干細(xì)胞來(lái)源的人間充質(zhì)干細(xì)胞(hMSCs)細(xì)胞活力和分化能力的影響,同時(shí)分析氧化應(yīng)激標(biāo)記及其在成骨過(guò)程中對(duì)絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和叉頭盒O3(FOXO3)的影響,提示低濃度的SeNPs可能通過(guò)調(diào)節(jié)骨肉瘤形成,提高h(yuǎn)MSCs的細(xì)胞活力和成骨潛能。綜上所述,SeNPs是一種具有多種藥理活性的抗氧化劑,可預(yù)防骨質(zhì)流失,故其可作為潛在的治療劑來(lái)治療PMOP。

4.2Se在臨床中的預(yù)防作用有研究表明[8]在整個(gè)生命周期中食用具有骨骼保護(hù)特性的食物可能有助于減少骨折的易感性。雖然大多數(shù)人把關(guān)注的焦點(diǎn)都放在通過(guò)增加鈣和維生素D的攝入來(lái)降低骨折風(fēng)險(xiǎn),但應(yīng)該考慮到,骨骼健康需要一系列的營(yíng)養(yǎng)素和微量元素,食物中的植物營(yíng)養(yǎng)素和生物活性化合物似乎也起著重要的作用。因此,食用天然食物是預(yù)防OP的更可靠的方法[8]。Se在食物中以Se代蛋氨酸、Se代半胱氨酸和Se甲基Se代半胱氨酸的形式存在,食物中的Se含量也是多種多樣的,取決于提供給動(dòng)物的飼料,包括鮭魚、雞蛋、雞肉和奶制品,而在植物產(chǎn)品中,如巴西堅(jiān)果和大蒜,Se含量可能受到植物生長(zhǎng)的基質(zhì)的影響[29]。所以,易感人群尤其是絕經(jīng)后婦女為預(yù)防OP,營(yíng)養(yǎng)攝入以及補(bǔ)充劑的使用也十分重要。對(duì)照研究顯示[14],膳食中攝入Se與骨質(zhì)疏松性髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。Zhang等[30]納入3418名受試者(1572名絕經(jīng)前婦女和26140名絕經(jīng)后婦女),其中776名患有OP,通過(guò)構(gòu)建復(fù)合膳食抗氧化指數(shù),最終研究發(fā)現(xiàn),綜合膳食抗氧化劑(如Se)攝入與PMOP的可能性呈負(fù)相關(guān),即聯(lián)合攝入抗氧化營(yíng)養(yǎng)素可以幫助降低女性患OP的可能性。

綜上所述,Se與PMOP中骨代謝、骨密度等密切相關(guān),且Se在OP患者,特別是PMOP患者的臨床治療中也發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。對(duì)PMOP患者采取有針對(duì)性的干預(yù)措施或許能夠進(jìn)一步改善PMOP預(yù)后以及提高患者生活質(zhì)量。雖然Se的臨床作用逐漸被人們所認(rèn)識(shí),但Se暴露與OP,尤其是PMOP之間的確切關(guān)系及潛在機(jī)制仍值得進(jìn)一步研究,目前還需要更多的大型前瞻性研究來(lái)證實(shí)。