茹柯耶·努爾麥麥提 姜鵬

慢性阻塞性肺疾?。–hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種慢性氣道炎癥性疾病，有持續(xù)不可逆的氣流受限和高發(fā)病率、高死亡率的特點[1]。預(yù)計在2030 年，COPD 將成為第三大最常見的死亡原因[2]。COPD 通常與消化系統(tǒng)的長期疾病交織在一起，導(dǎo)致患者病情持續(xù)惡化、病程延長，并增加了致死風(fēng)險。其中便秘發(fā)病率較高，對患者運動功能和生活質(zhì)量影響很大[3]。有研究通過觀察清肺通腑湯治療老年COPD 伴便秘的療效，發(fā)現(xiàn)患者不僅便秘癥狀得到改善，其肺部、全身炎癥反應(yīng)及肺通氣功能也都得到緩解[4]?？梢奀OPD 與消化道功能障礙的病情進展具有高度協(xié)同性。另外Ludvigsson 等[5]報道，乳糜瀉與COPD 呈正相關(guān)，兩者共同的危險因素及乳糜瀉中的慢性炎癥和營養(yǎng)不良會延長COPD 的病程。因此，對于COPD 患者，早期防治相應(yīng)消化道癥狀對于提高生活質(zhì)量，改善疾病預(yù)后至關(guān)重要。近年來，COPD 常見的肺外并發(fā)癥-下消化道功能障礙受到越來越多學(xué)者的關(guān)注，而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)也提出了“肺-腸軸”的概念，即肺部疾病會影響患者腸道的正常功能，反之，腸道功能異常也會影響肺功能。因此探討兩者相互關(guān)聯(lián)的發(fā)病機制，對COPD 合并下消化道功能障礙的早期防治具有重要的臨床意義。現(xiàn)就下消化道功能障礙與COPD 相關(guān)性及其發(fā)病機制研究進行綜述，為COPD 的臨床防治提供參考。

1 病理聯(lián)系

組織胚胎學(xué)研究表明肺、氣管與腸的結(jié)構(gòu)來源是相同的，均由原始消化管內(nèi)胚層分化發(fā)育而來。劉聲等[6]研究發(fā)現(xiàn)，從胎齡9 周到出生前，自愿終止妊娠的案例揭示了人體胚胎的發(fā)育過程。他們觀察到，在胚胎的早期階段，肺和腸的上皮形態(tài)非常相似，而且上皮細胞的增殖和凋亡之間沒有明顯差異。在胚胎的不同階段，肺和回腸、結(jié)腸上皮組織的活性蛋白物質(zhì)之間沒有明顯差異。經(jīng)過實驗驗證，證明了在胚胎發(fā)育的早期階段，肺和回腸、結(jié)腸在組織細胞學(xué)方面存在著相似性。研究還揭示了在肺和大腸胚胎上皮細胞的形態(tài)和功能發(fā)生及發(fā)展過程中，存在著許多相似的基因表達譜信息。在初期，這兩者的基因表達在上皮細胞形態(tài)發(fā)展方面有相似之處，但在后期，它們主要在功能方面存在差異[7]。肺部的表面活性蛋白A（SP-A）的主要功能是減少肺泡表面的張力，以保持肺泡的穩(wěn)定和呼吸功能的正常運作。有研究[8]發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸表面能夠檢測到與肺部基因序列相符的SP-A 蛋白。因此，可以推測SP-A 蛋白可能是肺和結(jié)腸在胚胎階段共享的物質(zhì)基礎(chǔ)，而相同的組織起源決定了呼吸道與消化道在功能與病理上的密切聯(lián)系。

2 菌群聯(lián)系

腸道菌群（Gut microbiota，GM）作為存在于人體內(nèi)的關(guān)鍵微生物群落，與機體之間維持著互惠共存的關(guān)系[9]。腸道微生物群具備多項關(guān)鍵的生理作用，如增強腸道屏障的完整性、抑制病原體的滲透、促進宿主攝取營養(yǎng)物質(zhì)和能量、平衡宿主的免疫功能等[10]。腸道微生物群落一直維持著一種不斷變化的平衡狀態(tài)，一旦被干擾就可能引發(fā)一系列疾病。

COPD 的發(fā)展進程中，許多因素（如性別、體重指數(shù)、吸煙習(xí)慣以及反復(fù)使用抗生素）均會導(dǎo)致GM微生態(tài)的不平衡。由于COPD 急性發(fā)作，患者同時存在長期營養(yǎng)不良和免疫系統(tǒng)低下的情況，導(dǎo)致腸道黏膜對外來細菌的保護功能減弱，使得細菌更容易入侵人體并引發(fā)血液感染導(dǎo)致毒血癥[11，12]。腸道微生態(tài)失衡是應(yīng)用抗生素常見的副作用。如COPD患者在接受抗生素治療時，常會出現(xiàn)與抗菌藥物相關(guān)的腹瀉（AAD），甚至可能引發(fā)腸道炎癥[13]。同時，使用抗生素還容易導(dǎo)致耐藥性菌株的傳播，進而引發(fā)更多的耐藥菌感染。COPD 患者出現(xiàn)腸道微生物群的失衡比例為40.26%，這一關(guān)聯(lián)性不可忽視[14]。

GM 的變化與肺部疾病密切相關(guān)，相互影響[15]。鄭秀麗等[16]亦發(fā)現(xiàn)同樣結(jié)果，同時腸道疾病也可能對肺部微生物群落產(chǎn)生影響。此外，肺部和腸道微生物群落的演變存在某種程度的同步性。據(jù)研究表明，COPD 患者的腸道微生物組中雙歧桿菌和乳酸桿菌的含量明顯低于健康人群，同時COPD 急性惡化的發(fā)生率與有益菌的減少存在一定關(guān)聯(lián)[17]。通常情況下，在腸道的微生物群落中，革蘭陽性桿菌和革蘭陰性桿菌均各有其優(yōu)缺點。當(dāng)腸道微生物群落不平衡時，占主導(dǎo)地位的革蘭陽性桿菌數(shù)量減少，而占次要地位的革蘭陰性桿菌增加，這一變化可以導(dǎo)致腸道潛在致病菌從腸道轉(zhuǎn)移至口咽部，進而有可能通過呼吸道途徑引發(fā)下呼吸道感染。感染是導(dǎo)致COPD 發(fā)展和惡化的主要原因，也是COPD 急性加重的主要觸發(fā)因素。當(dāng)腸道微生物群落不平衡時，增多的革蘭氏陰性桿菌會釋放大量毒素進入血液，然后通過下腔靜脈返回右心房，進一步通過肺動脈和毛細血管灌注至肺部，導(dǎo)致肺部受到毒素損傷，從而促進COPD 的發(fā)生和進展[18]。腸道菌群失衡還可以通過共同黏膜免疫對COPD 的發(fā)生、發(fā)展產(chǎn)生影響[19]，即當(dāng)腸道菌群不平衡時，可導(dǎo)致大量內(nèi)毒素和炎癥介質(zhì)釋放。這些物質(zhì)通過受損的消化道黏膜免疫系統(tǒng)進入肺部，引發(fā)炎癥反應(yīng)，從而促進COPD 的發(fā)生或惡化[20]。此外，在臨床實踐中針對COPD 急性發(fā)作期常采用抗生素進行抗感染治療，可抑制COPD 患者腸道內(nèi)某些寄生菌的增殖，然而革蘭氏陰性桿菌和霉菌卻會相對繁殖，導(dǎo)致菌群的平衡被打破，進而引發(fā)一系列問題，如部分細菌細胞溶解，導(dǎo)致大量內(nèi)毒素釋放入血，從而引發(fā)次生的炎性反應(yīng)。COPD 患者長期缺乏營養(yǎng)會導(dǎo)致腸道黏膜萎縮，這也是引發(fā)大腸桿菌遷徙感染的一個原因，同時，它也可能導(dǎo)致COPD急性惡化的發(fā)生[21]。有研究還發(fā)現(xiàn)，腸道微生物代謝產(chǎn)物氧化三甲胺可能會影響患者預(yù)后，是導(dǎo)致COPD 患者死亡的高危因素之一[22]?？傊c道菌群失調(diào)與COPD 的病理改變互為因果，彼此影響。

3 黏膜免疫聯(lián)系

因為肺和腸道的黏膜上皮同源，都來自胚胎時期的內(nèi)胚層，使得它們形成了一個由黏膜相關(guān)淋巴組織組成的黏膜免疫系統(tǒng)。根據(jù)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)黏膜免疫具有局部免疫與共同免疫兩個特點。所謂的共同黏膜免疫是指當(dāng)黏膜某一區(qū)域的淋巴細胞被激活后，它們可以遷移到黏膜組織的其他部位，從而使得不同的黏膜部位能夠協(xié)同發(fā)揮免疫應(yīng)答[23]。鄭榕等[24]認(rèn)為肺腸共同黏膜免疫是通過淋巴細胞歸巢為橋梁而建立的，而且黏膜免疫中免疫球蛋白、細胞因子是其物質(zhì)基礎(chǔ)。雖然肺與腸道距離上相差甚遠，但是兩者的共同黏膜免疫不僅可以共同防御，甚至還可能成為病理傳變途徑。腸道內(nèi)的炎癥信號分子可以通過腸道淋巴系統(tǒng)傳播，并通過血液循環(huán)到達肺部，進一步加重哮喘患者的氣道炎癥反應(yīng)。腸道內(nèi)的黏膜系統(tǒng)通過IgA 對B 細胞和記憶T 細胞的調(diào)節(jié)起作用，導(dǎo)致從腸黏膜誘導(dǎo)的淋巴細胞在肺黏膜的效應(yīng)位點上展現(xiàn)出防御功能，進而保護呼吸道[25]。李繼紅等[26]在治療哮喘大鼠時觀察到當(dāng)腸道功能出現(xiàn)異常時，免疫反應(yīng)可能通過黏膜淋巴細胞的歸巢作用向呼吸道黏膜遷移，從而加劇哮喘癥狀，這一發(fā)現(xiàn)證實了肺腸黏膜免疫之間的關(guān)聯(lián)。韓俊閣等[27]通過高氧環(huán)境刺激大鼠發(fā)現(xiàn)肺與大腸黏膜免疫功能共同下降，肺、腸黏膜分泌IL-1β、IL-2、IL-6、TNF-α 的含量均降低，說明肺腸在黏膜免疫應(yīng)答上具有同步性。肺腸間的黏膜的同源性、黏膜免疫因子的同步性和黏膜免疫的相互傳變可能是“肺-腸軸”的另一個機制。

4 物質(zhì)聯(lián)系

有研究表明肺和腸有物質(zhì)相關(guān)性。內(nèi)分泌化學(xué)物質(zhì)的基礎(chǔ)，如膽囊激素收縮素（CCK），具有刺激胰液中HCO3-分泌的作用，同時可增強胃腸道的蠕動。外源性的CCK 可以緩解SD 大鼠內(nèi)毒素血癥引起的肺動脈高壓，被認(rèn)為是理想的肺組織保護因子。血管活性腸肽（VIP）及降鈣素相關(guān)基因肽（CGRP）廣泛分布于肺和胃腸道，對支氣管、腸道有舒縮雙重調(diào)節(jié)作用[28]。鄭秀麗等[29]通過用免疫組化法檢測空白組和腸病組大鼠肺、心、肝、脾、腎、結(jié)腸組織的八肽膽囊收縮素（CCK8）、CGRP、P 物質(zhì)（SP）、血管活性腸肽（Vasoactive injectinal peptide，VIP），發(fā)現(xiàn)腸病組大鼠的CCK8、CGRP、SP、VIP 在結(jié)腸和肺組織中的表達量變化有相關(guān)性，而在心、肝、脾、腎組織中卻無明顯相關(guān)性，說明腸病可特異性地影響肺，且對其他四個臟器無明顯影響，證實了肺與腸存在著物質(zhì)相關(guān)性。李立華等[30]研究觀察了大鼠組織中相關(guān)物質(zhì)的含量，在低氧、高氧和正常環(huán)境下，證實了肺、空腸、回腸以及結(jié)腸組織中VIP、SP、膽囊收縮素（CCK）的含量在不同環(huán)境下仍然表現(xiàn)出同步變化的特征。水通道蛋白（AQPs）在呼吸道、胃腸道上皮細胞中呈連續(xù)、不間斷的分布特點以及在慢性阻塞性肺疾病（肺?。┖透篂a（腸病）發(fā)病中的關(guān)鍵作用，提示AQP3 也是”肺腸”的物質(zhì)基礎(chǔ)之一[31]。也有研究從腸神經(jīng)遞質(zhì)SP 和NO 的水平變化上再次證實了肺與腸是存在客觀的物質(zhì)相關(guān)性的，以此進一步證實了“肺-腸軸”理論的科學(xué)性[32]。

5 信號通路聯(lián)系

多位學(xué)者的研究表明，肺部和腸道之間存在多種信號傳遞途徑和傳導(dǎo)機制。鄭旭銳等[33]從細胞外信號的調(diào)節(jié)激酶通路入手，對“肺-腸軸”進行了探討，并測定了不同模型組的大鼠肺部和腸道組織中細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）mRNA 的表達變化。研究發(fā)現(xiàn)，肺部疾病的存在可能引起結(jié)腸組織中ERKmRNA 水平的增加，同時腸道疾病也可能對肺部組織中ERKmRNA 水平的升高產(chǎn)生影響。在肺腸同病的情況下，肺和結(jié)腸組織的ERKmRNA 表達顯著增加，提示它們之間可能相互影響。王寶家等[34]在研究中觀察到潰瘍性結(jié)腸炎模型大鼠經(jīng)歷了肺部損傷，并且該損傷隨著結(jié)腸病變的加重而加劇。這一發(fā)現(xiàn)與肺腸組織轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）/Smads 信號蛋白的表達有關(guān)，表明TGF-β1/Smads 信號蛋白在結(jié)腸和肺的損傷修復(fù)中扮演著重要角色，這或許與“腸病及肺”的疾病變化有關(guān)。孫學(xué)剛等[35]研究發(fā)現(xiàn)LPS 引起肺與大腸TLR4 的基因轉(zhuǎn)錄、蛋白表達，導(dǎo)致TNF-α 表達增高并再通過旁分泌或體循環(huán)作用于其他組織細胞，引發(fā)內(nèi)毒素血癥。研究結(jié)果表明，內(nèi)毒素引發(fā)肺部和腸道炎癥反應(yīng)可能與TLR4-TNF-2a 信號途徑有關(guān)，這可能是它們共同的分子基礎(chǔ)。在研究UC 大鼠模型的肺部組織時，盛益華等[36]發(fā)現(xiàn)了Bcl-2 和Bax 蛋白的表達情況以及肺組織細胞凋亡信號通路的異常，這可能是導(dǎo)致腸病和肺疾病的重要病理機制之一。核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）是一種關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄調(diào)控蛋白，與哮喘的發(fā)病密切相關(guān)。NF-κB 信號傳導(dǎo)途徑能夠刺激多種與哮喘相關(guān)的炎癥因子基因的轉(zhuǎn)錄，進而引發(fā)炎癥反應(yīng)的發(fā)作，導(dǎo)致哮喘的發(fā)作或病情加重。研究者就腸道微生態(tài)與肺部免疫調(diào)節(jié)之間的關(guān)系和作用機制進行了探索，包括“治療肺部”“治療腸道”和“同時治療肺腸”三個方面。研究發(fā)現(xiàn)，其中以同時治療肺腸的效果最佳，其作用機制可能涉及到TLRs/NF-κB信號傳導(dǎo)通路在肺部和腸道的免疫調(diào)節(jié)中的參與[37]。胡莉等[38]的研究表明銀萊湯通過抑制IKKα、IKKβ 磷酸化和p65 核易位來抑制TNF-α 誘導(dǎo)的NF-κB 信號通路激活，明確了通過抑制TNF-α誘導(dǎo)的NF-κB 調(diào)節(jié)靶基因產(chǎn)物，可改善肺組織、腸組織的炎性損傷和病理變化，達到肺、腸同治目的?？苡龢返萚39]研究發(fā)現(xiàn)肺腸合治法能夠抑制肺泡巨噬細胞活化，減少炎癥因子TNF-α、IL-1β、IL-18 的激活和釋放治療急性肺損傷。研究結(jié)果證實其機制可能與調(diào)控NF-κB/NLRP3信號通路有關(guān)。VIP 可以調(diào)節(jié)腸道水液代謝，其調(diào)節(jié)作用是通過調(diào)控VIP/cAMP/PKA/AQP3 信號通路來實現(xiàn)的，王文霸及其團隊[40]通過應(yīng)用肺腸合并療法來治療ALI 大鼠，從治療方法的角度得出了肺腸合并療法可以減輕ALI 大鼠肺部組織水腫，對急性肺損傷有療效的結(jié)論。這種效果的產(chǎn)生與VIP/cAMP/PKA 信號通路上調(diào)有關(guān)，進而促進AQP1、AQP5 基因的表達，以促進肺部組織水分代謝[41]。因此，可以認(rèn)為VIP/cAMP/PKA 信號通路可能是肺-腸軸的“媒介”之一。

綜上所述，“肺-腸軸”的理論得到了越來越多的臨床實驗和科研試驗的證實，肺和腸道組織在生理上具有相同的胚胎起源，它們通過血液和淋巴循環(huán)相互連接。腸道和呼吸道黏膜一起形成了黏膜免疫的一部分，這兩者的微生物群落變化呈現(xiàn)出協(xié)同作用。病理上肺與腸有著相同的物質(zhì)基礎(chǔ)和信號通路來引導(dǎo)肺病及腸、腸病及肺的病理機制，肺與大腸二者互相關(guān)聯(lián)，相互影響，密不可分。因此，在治療上要多器官聯(lián)系，注重COPD 與消化道合病，重視“肺-腸軸”這一理念，將這兩個因素緊密結(jié)合，采用肺腸同步療法指導(dǎo)臨床治療，相比僅治療COPD 或下消化道功能障礙，效果更為突出。