王曉群 張瑞巖

(上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院心內(nèi)科,上海 200025)

酮體是肝臟產(chǎn)生的內(nèi)源性代謝產(chǎn)物乙酰乙酸、β羥丁酸(β-hydroxybutyric acid,β-HB)及丙酮的統(tǒng)稱。酮體生成后可通過血液輸送到其他器官,如心臟、骨骼肌、腎臟和大腦等,并在某些生理或病理狀態(tài)下發(fā)生氧化以提供能量。

正常情況下脂肪酸和葡萄糖是成人心臟中線粒體產(chǎn)生腺苷三磷酸(adenosine triphosphate,ATP)的主要能量來源。而心臟具有快速改變底物利用的代謝靈活性,如在心力衰竭(心衰)條件下可適應(yīng)性地增加酮體的攝取和利用率以持續(xù)供能[1]。基于此,升高循環(huán)酮體水平或可成為一種新的治療心臟疾病手段。目前已知的升酮策略包括生酮飲食、外源性酮補充和鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors,SGLT2i)治療等。現(xiàn)對酮體在心臟中的生理病理作用及相關(guān)治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,以期加深臨床醫(yī)生對心臟領(lǐng)域酮體代謝作用及其治療潛能的理解。

1 人體正常的酮體生成和代謝

正常人體肝臟線粒體中的脂肪酸,可經(jīng)過β-氧化產(chǎn)生ATP和乙酰輔酶A,乙酰輔酶A可進(jìn)入生酮途徑,首先在乙酰乙酰輔酶A硫解酶作用下轉(zhuǎn)化為乙酰乙酰輔酶A,后者在羥甲基戊二酰輔酶A合酶作用下轉(zhuǎn)化為羥甲基戊二酰輔酶A,最終轉(zhuǎn)化為乙酰乙酸;其中大部分乙酰乙酸被還原為β-HB,另一部分則自發(fā)脫羧為丙酮[2]。當(dāng)?shù)竭_(dá)遠(yuǎn)處器官線粒體后,在一定生理或病理狀態(tài)下(如禁食、饑餓或心衰等疾病),線粒體3-羥丁酸脫氫酶1可將β-HB氧化回乙酰乙酸,而乙酰乙酸在琥珀酰輔酶A轉(zhuǎn)移酶的作用下轉(zhuǎn)化為乙酰乙酰輔酶A,隨后經(jīng)過硫酶反應(yīng)最終進(jìn)入三羧酸循環(huán)產(chǎn)生ATP供能。因此,羥甲基戊二酰輔酶A合酶和琥珀酰輔酶A轉(zhuǎn)移酶的酶反應(yīng)分別是酮體合成和代謝的關(guān)鍵限速步驟[2]。

2 酮體在心臟中的生理作用

心臟是成人耗能最大的器官,每天約消耗400 kcal/kg的能量。正常生理狀態(tài)下,心臟代謝的主要能源為脂肪酸和碳水化合物(葡萄糖和乳酸)。而在不同生理條件下,心臟的能量底物也會產(chǎn)生適應(yīng)性變化。正常心臟在運動后,心臟功率與葡萄糖代謝密切相關(guān);而靜息狀態(tài)下,葡萄糖并不是心臟主要代謝底物。近年來研究[3]發(fā)現(xiàn),在正常心臟ATP生成的能量中,85.0%來自脂肪酸,6.4%來自酮體,4.6%來自氨基酸,2.8%來自乳酸,余來自其他。而快速升酮可使酮體成為心臟的主要燃料來源,并且不會導(dǎo)致葡萄糖/脂肪酸氧化對三羧酸循環(huán)能量貢獻(xiàn)降低(即不必?fù)?dān)心其他能量來源會受到抑制),但不會提高心臟效率[4]。此外,在健康人體內(nèi)輸注β-HB,還可增加心率和心肌血供,其機(jī)制可能與β-HB引起的血液pH值升高有關(guān);可見酮體既是重要的心臟能量代謝底物,也可能具有一定的舒張血管作用[5]。

3 酮體代謝與心血管疾病

3.1 心衰

心衰時脂肪酸利用被抑制,氨基酸和乳酸的氧化利用率下降,而酮體氧化和糖酵解均增加。然而糖酵解的增加不足以完全代償心衰時能量利用不足或維持心臟功能,因此近年來酮體供能在心衰領(lǐng)域愈受重視。

3.1.1 能量代謝

對于射血分?jǐn)?shù)降低的心衰(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)患者,在葡萄糖供給不足(禁食等)的情況下,其心臟ATP生成能量中的71.0%來自脂肪酸,16.4%來自酮體,5.0%來自乳酸,6.7%來自氨基酸,余來自其他。其中酮體的消耗量比正常心臟增加了約3倍[3]。相較于非心衰患者,在終末期心衰、HFrEF和主動脈狹窄的心衰患者中,心臟β-HB攝取量、具有生酮作用的β-HB輔酶A含量以及血清與心肌中酮體的比例均有顯著升高[6-7]。這提示酮體是衰竭心臟的一種關(guān)鍵的替代底物,酮體代謝增加是心臟能量“饑餓”時的適應(yīng)性反應(yīng)。

3.1.2 心臟重構(gòu)

研究發(fā)現(xiàn),不良心室重塑可能與酮體生成不足有關(guān),而補充酮體則可能改善心臟重構(gòu)[8-9],這提示酮體可能參與心肌對壓力負(fù)荷的反應(yīng)過程。心肌細(xì)胞特異性SCOT基因敲除的小鼠在主動脈縮窄術(shù)后,可發(fā)生心肌細(xì)胞線粒體和肌絲超微結(jié)構(gòu)紊亂,左心室容積增加,射血分?jǐn)?shù)降低[8]。而酮體補充可顯著改善此類心肌梗死(myocardial infarction,MI)/心衰模型動物的左室射血分?jǐn)?shù),且可能降低心室肌質(zhì)量、減少心肌細(xì)胞橫截面積和心房鈉尿肽的蛋白表達(dá)[9]。

3.1.3 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激在心血管系統(tǒng)中可通過參與各種信號通路介導(dǎo)心臟肥大、心肌細(xì)胞凋亡等病理過程,而β-HB水平升高則可能是衰竭心臟對氧化應(yīng)激的代償反應(yīng)[10]。在心肌H9c2細(xì)胞中3-羥丁酸脫氫酶1過表達(dá)可減少活性氧簇產(chǎn)生,提示酮體利用率增加可能降低氧化應(yīng)激,改善心臟重構(gòu)[11]。β-HB還可能誘導(dǎo)氧化應(yīng)激抵抗基因FOXO3a與過氧化氫酶表達(dá),抑制活性氧簇產(chǎn)生并減少細(xì)胞凋亡[10]。

3.1.4 炎癥反應(yīng)

心臟中的NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3(NOD-like receptor pyrin domain containing 3,NLRP3)炎癥小體的激活可促進(jìn)心肌損傷。而在心衰模型小鼠中,長期升高循環(huán)酮體水平可減輕NLRP3炎癥小體介導(dǎo)的心肌炎癥并改善心臟功能[12]。升高β-HB水平還可通過減少炎癥小體的形成和炎癥因子的釋放,從而減緩心肌纖維化和射血分?jǐn)?shù)正常的心衰進(jìn)展[13]。

3.1.5 血管新生

在心衰中,血管生成有利于減緩心肌損傷而保護(hù)心臟。酮體氧化可有效防止衰竭心臟中的血管網(wǎng)密度降低,尤其會導(dǎo)致心臟血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和出芽式血管生成增加[14]。在健康小鼠中升高循環(huán)酮體水平僅短暫誘導(dǎo)心臟血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖,并不影響心臟血管密度;而在心臟肥大和心衰模型中,長期升高酮體水平可使小鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖率更高[14]。

3.2 急性MI

缺血再灌注期間的心臟代謝特征與衰竭心臟相仿,循環(huán)酮體水平的反應(yīng)性升高可能提示急性MI的疾病狀態(tài)。在Lindsay等[15]的動物研究中,心臟缺血期間可發(fā)生β-HB的積累,缺血20 min后其水平可升至23.9 nmol/mg;此時β-HB水平在經(jīng)冠狀動脈流出的灌流液中升高,而再灌注后恢復(fù)到較低水平,表明再灌注時β-HB會被氧化。外源性持續(xù)輸注β-HB治療缺血再灌注模型小鼠,可能具有減少梗死面積、促進(jìn)自噬通量和減輕心肌氧化應(yīng)激反應(yīng)等多種保護(hù)作用[16],這與SGLT2i治療MI動物模型所獲得的心臟保護(hù)作用相一致[17-18]。近年來的臨床研究[19]也發(fā)現(xiàn),酮體水平在ST段抬高型心肌梗死患者的循環(huán)中升高:再灌注24 h內(nèi)心肌細(xì)胞可能處于氧化應(yīng)激和缺氧狀態(tài),繼而出現(xiàn)反應(yīng)性的酮體水平快速升高,且這種急性酮體升高與ST段抬高型心肌梗死后的功能結(jié)局(如梗死面積等)可能相關(guān)。然而酮體在MI中的確切作用機(jī)制目前尚不清楚,仍需深入探索。

3.3 糖尿病心肌病

酮體氧化過程在糖尿病中為心肌能量代謝提供了重要補充,具有降低心肌氧耗和提高心臟做功效率的優(yōu)點[20]。在糖尿病及非糖尿病患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn),冠狀靜脈竇相比主動脈弓中的血漿總酮體、β-HB和乙酰乙酸水平均明顯下降(P均<0.000 1),表明心臟酮體利用率均增加,且在糖尿病患者心臟中上述指標(biāo)的攝取量要高于非糖尿病患者心臟[21]。此外,β-HB還可能具有減輕糖尿病患者心臟微血管纖維化等作用[22]。

4 酮體相關(guān)治療策略

4.1 生酮飲食

生酮飲食的飲食結(jié)構(gòu)主要由高脂肪、適量蛋白質(zhì)和極低碳水化合物組成,通過降低葡萄糖攝入而增加生酮,以提供替代的能量來源。在臨床上,生酮飲食常用于治療癲癇和肥胖。目前能直接證明生酮飲食具有心血管獲益的臨床報道仍較少。臨床前探索發(fā)現(xiàn),嚴(yán)格限制小鼠碳水化合物攝入,可通過多種抗重構(gòu)機(jī)制(如糖原合成酶激酶-3β、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號等)抑制壓力超負(fù)荷后的病理性心肌肥厚和心衰發(fā)生[23]。心衰模型小鼠進(jìn)行隔日生酮飲食喂養(yǎng),可保留肝臟生酮的能力,并具有顯著的抗心衰作用[24]。此外,已有基于隨機(jī)對照試驗的薈萃分析[25]表明,低碳水化合物生酮飲食可有效改善肥胖/超重患者的心血管危險因素(如高血糖、肥胖和高血脂),尤其是合并2型糖尿病的患者。這在真實世界研究[26-27]中也得到了驗證,極低碳水化合物生酮飲食被發(fā)現(xiàn)可顯著改善營養(yǎng)富足/超重/肥胖人群的心臟代謝標(biāo)志物(如總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇)。然而目前關(guān)于酮體相關(guān)治療對糖尿病心臟的影響仍存在爭議。例如生酮飲食可通過平衡小鼠心臟中的線粒體動力學(xué)和抑制心肌細(xì)胞凋亡來改善心臟功能障礙[28];但生酮飲食或頻繁的過度禁食也可能抑制模型大鼠的線粒體生物合成并誘導(dǎo)心肌纖維化[29-30]。需要注意的是生酮飲食并不適合所有人群,尤其在高膽固醇血癥和高血壓患者中缺乏獲益證據(jù),甚至可能對心血管產(chǎn)生不利影響,臨床應(yīng)用仍需謹(jǐn)慎。

4.2 外源性酮補充

外源性酮補充的方法主要包括補充1,3-丁二醇、中鏈甘油三酯、酮鹽和酮酸酯等。

一項交叉設(shè)計的隨機(jī)對照試驗[31]顯示,使用β-HB(濃度7.5%)治療慢性心衰患者,可顯著增加心輸出量、每搏輸出量、心率和左室射血分?jǐn)?shù),且在不改變心肌能量利用效率情況下增加耗氧量。HFrEF患者口服酮酸酯,可使心臟β-HB的攝取量增加12.9倍,且這種增加與心功能不全(左心室質(zhì)量)和心臟重構(gòu)的程度(左心室內(nèi)徑、左室射血分?jǐn)?shù))相關(guān)[32]。因此,這種適應(yīng)性的酮體利用率提高被認(rèn)為可能出現(xiàn)在心衰發(fā)生的早期,而并非由晚期或終末期心衰的系統(tǒng)性酮癥造成[32]。

隨著研究的進(jìn)展,學(xué)者們對酮體如何影響心血管疾病進(jìn)行了深入思考。Byrne等[12]和Deng等[13]的研究結(jié)果提示升高β-HB水平可能對心臟炎癥具有拮抗作用。但這些研究是通過敲除特定基因的表達(dá)或持續(xù)升酮治療/飲食來模擬長期血酮升高狀態(tài)的。而Ho等[33]的研究則發(fā)現(xiàn),心臟肥大/心衰小鼠在短時間(60 min)β-HB水平升高過程中,雖然使心臟能量產(chǎn)生增加18%,但能量利用效率并無明顯變化。HFrEF患者的急性升酮策略可能有利于患者血流動力學(xué),但未必影響心肌能量效率(心臟做功與能量消耗的比率)[31]。

綜上所述,急性和慢性升酮策略對于心血管疾病的影響可能有所不同。長期、慢性的外源性酮補充對心衰可能是有益的,而急性升酮對心肌能量效率的獲益則不明顯,但也不會使心肌能量效率惡化而導(dǎo)致心衰進(jìn)展[31]。因此,慢性升酮策略或可能成為一種新的心衰治療選擇,未來仍需更多高質(zhì)量的循證證據(jù)支持。

4.3 SGLT2i

SGLT2i是一種新型降糖藥物,可降低胰島素水平并刺激脂肪分解,從而促進(jìn)肝臟生酮。大型臨床試驗已充分證明該藥治療2型糖尿病可帶來顯著的心血管獲益。

Ferrannini等[34]是最早在人體內(nèi)開展SGLT2i治療的能量代謝研究的,該研究發(fā)現(xiàn)SGLT2i可使2型糖尿病和非糖尿病患者的空腹β-HB水平顯著上升。REFORM研究[35]首次在心衰患者(伴有左心室收縮功能障礙)中報道了SGLT2i治療可升高空腹β-HB水平。Kim等[36]在治療伴有高心血管風(fēng)險的2型糖尿病患者中證明,相比磺脲類降糖藥,SGLT2i不僅升高空腹β-HB水平(較基線增加約3.9倍),還減弱NLRP3炎癥小體的活性,部分解釋SGLT2i的心臟保護(hù)作用機(jī)制。Pietschner等[37]也觀察到經(jīng)恩格列凈治療的慢性穩(wěn)定性心衰患者的β-HB水平增加了33.39%。EMPA-Response-AHF研究[38]的事后分析還發(fā)現(xiàn),急性失代償性心衰發(fā)作期間的循環(huán)酮體水平相比穩(wěn)定期升高,而恩格列凈治療似乎對急性心衰患者的酮體水平?jīng)]有明顯影響;可見SGLT2i升酮策略也需因人而異,個體化考量。

近年來有學(xué)者認(rèn)為SGLT2i的心臟保護(hù)機(jī)制主要可能與底物能量代謝和心室重塑等過程密切相關(guān)。在非糖尿病大鼠MI模型和非糖尿病豬MI后心衰模型中,SGLT2i治療可顯著升高循環(huán)酮體水平,提高心肌的酮體利用率,也可能具有改善左心室重塑和緩解心肌僵硬的作用[17-18,39]。截至目前,EMPA-VISION研究仍正在人體內(nèi)探索SGLT2i治療對心衰患者心臟能量代謝的影響;EMMY研究也將在急性MI患者中評估SGLT2i是否可改善心臟重構(gòu)、前后負(fù)荷和心臟能量代謝。這些研究有望提供更多SGLT2i改善心臟酮體代謝的研究證據(jù)。

5 總結(jié)與展望

現(xiàn)有的證據(jù)提示,酮體在心臟中可作為替代能量底物,為優(yōu)化多種心臟疾病治療方案提供可能性。在臨床可用的升酮策略中,慢性、長期、適度的升酮治療可能為心衰和糖尿病等患者帶來一定的心臟獲益,然而其確切療效與安全性仍需更多的大型、高質(zhì)量研究驗證。

在心臟酮體代謝的探索過程中,有許多問題仍待進(jìn)一步研究。例如酮體代謝在何種階段、何種類型的心衰中更為關(guān)鍵?不同疾病中達(dá)到何種酮體水平可發(fā)揮最大的心臟保護(hù)作用?短期急性升酮治療和長期慢性升酮治療的影響差異如何?相信未來隨著這些問題的進(jìn)一步解決,心衰等心血管疾病的治療方案將進(jìn)一步優(yōu)化,使更多患者獲益。

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