何偉斌 李宸輝 邵靈敏 王高華 易偉

【摘要】 約30%～40%的精神疾病患者對藥物、心理療法和其他治療方式多模式綜合治療后反應(yīng)不佳或無效，從而進(jìn)展為難治性精神疾病。神經(jīng)調(diào)控技術(shù)運用于治療難治性精神疾病已有60多年歷史。近年來，越來越多的神經(jīng)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)精神疾病發(fā)病與神經(jīng)環(huán)路功能障礙有關(guān)。內(nèi)囊前肢（ALIC）是這些神經(jīng)環(huán)路中的關(guān)鍵節(jié)點，調(diào)控ALIC在治療強迫癥（OCD）、重度抑郁癥等精神疾病顯得越來越重要，本文就ALIC的解剖學(xué)、神經(jīng)影像學(xué)及在難治性精神疾病的運用進(jìn)展做一綜述。

【關(guān)鍵詞】 內(nèi)囊前肢；腦網(wǎng)絡(luò)；神經(jīng)影像學(xué)；精神疾??；強迫癥

【中圖分類號】 R651.1+1 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A 【文章編號】 1672-7770（2023）02-0224-07

Abstract： About 30%-40% psychiatric patients respond poorly to multimodal comprehensive treatment including drugs， psychotherapy and other treatment methods， and will further progress to refractory psychiatric patient. Neuromodulation technology has been used in the treatment of refractory psychiatric diseases for more than 60 years. More and more neuroimaging studies have found that the pathophysiology of mental disorders is related to the dysfunction of neural circuits. The anterior limb of the internal capsule（ALIC） is a key point in the neural circuit. Regulation ALIC is becoming more and more important in the treatment of refractory obsessive-compulsive disorder（OCD）， severe depression， and other mental diseases. This paper reviews the anatomy， neuroimaging and application progress of ALIC in refractory mental diseases.

Key words： anterior limb of the internal capsule; brain network; neuroimaging；psychiatric disorder; obsessive compulsive disorder

基金項目：武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)騰飛計劃基金項目（TFLC2018001）

作者單位：430071 武漢，武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)外科（何偉斌，李宸輝，邵靈敏，易偉），精神科（王高華）

通信作者：易偉

大多數(shù)精神疾病患者可以通過藥物治療、心理治療、物理治療（如電休克治療、經(jīng)顱磁治療）或幾種方案的聯(lián)合治療得到有效治療。但是，仍然有相當(dāng)一部分患者存在長期用藥療效較差或無效、不配合治療、服藥量太大、副作用不能耐受等情況。對這些難治性精神疾病患者，可能通過神經(jīng)調(diào)控獲益。目前精神疾病發(fā)病機制仍然不明確，近年來，越來越多的神經(jīng)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)強迫癥（obsessive-compulsive disorder，OCD）、抑郁癥和其他精神疾病發(fā)病與神經(jīng)環(huán)路功能障礙有關(guān)［1］。內(nèi)囊前肢（anterior limb of the internal capsule，ALIC）是這些神經(jīng)環(huán)路中的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，它是前額葉和海馬、杏仁核和丘腦之間白質(zhì)連接纖維的關(guān)鍵匯合點，這些白質(zhì)纖維共同形成核心邊緣神經(jīng)環(huán)路［2］?；贏LIC在邊緣環(huán)路中的作用，Talairach等［3］在1949年首次采用ALIC切開術(shù)治療難治性精神疾病。隨著研究的深入，越來越多的治療證據(jù)表明，ALIC的毀損手術(shù)［射頻毀損術(shù)（raiofrequency lesion surgery，RFS）、伽瑪?shù)斗派渲委熓中g(shù)（Gamma knife radiotherapy surgery，GKRS）、磁共振引導(dǎo)聚焦超聲術(shù)（magnetic resonance guided focused ultrasound，MRgFUS）］和腦深部電刺激（deep brain stimulation，DBS）可有效治療OCD、重度抑郁癥（major depressive disorder，MDD）等精神疾病。本文就ALIC的解剖學(xué)、相關(guān)疾病的神經(jīng)影像學(xué)研究和其在這些疾病中的療效做一綜述，以提高醫(yī)師對干預(yù)ALIC在治療難治性精神疾病的認(rèn)識。

1 ALIC解剖及功能

內(nèi)囊是一種白質(zhì)結(jié)構(gòu)，它位于兩側(cè)大腦半球的中下部，并將尾狀核和丘腦與豆?fàn)詈朔珠_。內(nèi)囊分為三部分：（1）ALIC，位于豆?fàn)詈撕臀矤詈祟^之間；（2）內(nèi)囊膝，在尾狀核頭和丘腦之間；（3）內(nèi)囊后肢，在豆?fàn)詈伺c丘腦之間［2］。ALIC主要由丘腦前輻射、額橋束以及尾狀核和豆?fàn)詈酥g的連接組成。丘腦前輻射包含了內(nèi)側(cè)額葉、眶額皮質(zhì)（orbitofrontal cortex，OFC）和前內(nèi)側(cè)丘腦核之間的雙向投射，這些雙向投射是邊緣系統(tǒng)參與情感調(diào)節(jié)的重要組成部分。ALIC還與背外側(cè)和腹外側(cè)前額葉皮質(zhì)廣泛連接，其最腹側(cè)的纖維直接毗鄰伏隔核的尾側(cè)。擴散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）發(fā)現(xiàn)ALIC可以分為結(jié)構(gòu)重疊但功能又各不相同的四個區(qū)域，分別是來自O(shè)FC和腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)的纖維，來自背側(cè)前扣帶回皮質(zhì)和腹外側(cè)前額葉皮質(zhì)的纖維，以及來自背側(cè)前額葉皮質(zhì)的纖維（進(jìn)一步分為背內(nèi)側(cè)和背外側(cè)前額葉皮質(zhì)纖維）［4］。ALIC 似乎是丘腦前輻射（與情緒處理和調(diào)節(jié)有關(guān)）和內(nèi)側(cè)前腦束（尋求獎賞和食欲行為的核心介質(zhì)）之間的匯聚點［2］。

ALIC連接的最重要的前額葉皮質(zhì)是OFC。OFC位于前額葉的腹側(cè)表面，OFC與多個腦區(qū)（杏仁核、尾狀核、前扣帶皮層、海馬體、腹側(cè)被蓋區(qū)、下丘腦、顳極）有著廣泛聯(lián)系，接受所有感覺的輸入，并在行為和情緒反應(yīng)整合中起關(guān)鍵作用［5］。舉例來說，OFC、前扣帶皮層、腹側(cè)紋狀體、背內(nèi)側(cè)丘腦和杏仁核之間的相互聯(lián)系構(gòu)成了皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)（cortex-striatum-thalamus-cortex，CSTC）環(huán)路，SCTC環(huán)路異常在OCD發(fā)病中起著關(guān)鍵作用［6］。

近年來，神經(jīng)影像學(xué)研究通過識別腦功能活動和腦結(jié)構(gòu)完整性的改變，發(fā)現(xiàn)許多精神疾病的發(fā)病與前額葉皮質(zhì)及皮質(zhì)下腦區(qū)的神經(jīng)環(huán)路異常有關(guān)，這為闡明精神疾病的發(fā)病機制提供了重要證據(jù)。另一方面，研究發(fā)現(xiàn)ALIC在這些神經(jīng)環(huán)路連接中起著直接或間接的關(guān)鍵作用［2］，這為外科治療難治性精神疾病奠定了理論基礎(chǔ)。

ALIC的上部血液由大腦中動脈的豆紋動脈供應(yīng)，下部由大腦前動脈的Heubner返流動脈供血。涉及ALIC的腦梗死患者通常表現(xiàn)為偏癱、失語癥、執(zhí)行功能障礙、情感淡漠。因此，在干預(yù)ALIC時需考慮到毀損ALIC面積的大小，以免不精確或過大的毀損導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥。

2 ALIC在精神疾病外科治療中的運用

ALIC在調(diào)節(jié)邊緣系統(tǒng)的認(rèn)知和情感功能方面起著關(guān)鍵作用，這已經(jīng)在許多精神疾病神經(jīng)影像學(xué)研究中得到證實。以下章節(jié)主要回顧了精神疾病的結(jié)構(gòu)磁共振（高分辨率結(jié)構(gòu)成像及DTI）和功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）研究發(fā)現(xiàn)，還梳理了ALIC在治療不同精神疾病中的具體作用。

2.1 ALIC在OCD中的運用 OCD是第四大常見的精神障礙，終生患病率為1%～3%［7］。OCD以強迫行為和強迫思維為主要臨床表現(xiàn)，常伴有焦慮、抑郁情緒，嚴(yán)重影響患者社會功能及生活質(zhì)量。OCD通常通過藥物治療（選擇性血清素再攝取抑制劑和三環(huán)抗抑郁藥）以及心理治療。盡管OCD的病因仍不清楚，但結(jié)構(gòu)和功能神經(jīng)影像學(xué)研究證實了，CSTC環(huán)路異常在OCD的發(fā)病中起著重要作用。具體來說，fMRI發(fā)現(xiàn)OCD患者在癥狀發(fā)作期或間歇期的前額葉-紋狀體區(qū)（如OFC、前扣帶回、丘腦和基底節(jié)區(qū)）功能亢進(jìn)，而在癥狀改善后可觀察到這些區(qū)域代謝活動恢復(fù)正常［8］。ALIC參與CSTC環(huán)路中前額皮質(zhì)、紋狀體和丘腦之間的雙向連接［9］。如前所述，ALIC的丘腦前輻射包含了大部分前額葉（特別是OFC）到丘腦的連接。DTI研究發(fā)現(xiàn)，OCD患者的ALIC各向異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）比健康人增大［10］。此外，ALIC的FA值與強迫、抑郁和焦慮的癥狀嚴(yán)重程度評分呈正相關(guān)。與此相反，也有研究表明ALIC的FA值降低、ALIC體積增加、雙側(cè)內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、右側(cè)OFC和右側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)的灰質(zhì)體積減少［11］。上述研究表明ALIC是這些異常的OFC-皮層下環(huán)路的一個關(guān)鍵組成部分，因此，干預(yù)ALIC可能在OCD中起到治療作用。

2.1.1 ALIC毀損術(shù)治療OCD 1949年Talairach根據(jù)ALIC在邊緣環(huán)路中的作用，首次將ALIC切開術(shù)運用于治療OCD。此后，半個多世紀(jì)的研究證實了ALIC毀損術(shù)在OCD中的療效。最近的一項綜述表明，343例OCD患者接受ALIC毀損術(shù)（174例ALIC-RFS、139例ALIC-GKRS、11例ALIC-MRgFUS）的總體有效率達(dá)59%［12］。ALIC-RFS術(shù)后副作用包括情緒遲鈍、冷漠、主動性低下、疲勞、性格改變、記憶力差、短暫的幻覺、癲癇發(fā)作、尿失禁、體重增加以及各種手術(shù)并發(fā)癥［12］。來自O(shè)FC和扣帶皮層的白質(zhì)纖維在ALIC匯合，并投射到腹側(cè)紋狀體和背內(nèi)側(cè)丘腦，ALIC-RFS通過阻斷該CSTC環(huán)路達(dá)到治療作用。Yin等［13］證實了在ALIC-RFS后，OCD患者腹側(cè)紋狀體/伏隔核和前扣帶皮層之間的功能連接性降低。此外，腦橋與小腦之間的環(huán)路在控制OCD行為功能中起作用，額橋束間接參與腦橋-小腦環(huán)路，ALIC-RFS還可能通過破壞額橋束來起作用。

非侵入性毀損手術(shù)也可有效改善OCD患者的強迫癥狀，如：ALIC-GKRS［14］和ALIC-MRgFUS［15］。ALIC-GKRS的療效與ALIC-RFS相似，但需要更大樣本量來證實［12，14］。ALIC-GKRS有潛在短期或長期的輻射相關(guān)副作用（放射性腦水腫和液化囊腔）。MRgFUS作為非開顱手術(shù)技術(shù)，主要優(yōu)勢是對毀損范圍的實時監(jiān)測和對患者術(shù)中的狀況實時監(jiān)測。最近的I期臨床試驗報告了6例OCD患者接受了ALIC-MRgFUS治療，其中4例有效，且沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，表明ALIC-MRgFUS似乎是安全、有效的［15］。非侵入性手術(shù)避免了開放手術(shù)相關(guān)的手術(shù)風(fēng)險，但目前對于非侵入性毀損手術(shù)的經(jīng)驗依然不足，需要進(jìn)一步優(yōu)化。

2.1.2 ALIC-DBS治療OCD ALIC-DBS于1999年首次被運用于治療OCD。最新的綜述表明，約60%的OCD患者在ALIC-DBS術(shù)后癥狀得到改善［16］。神經(jīng)影像學(xué)研究表明，ALIC-DBS術(shù)后OCD患者內(nèi)側(cè)OFC、前扣帶回皮層、尾狀核頭部、背側(cè)紋狀體、蒼白球腹側(cè)和內(nèi)側(cè)丘腦的活動受到調(diào)節(jié)［17］。ALIC-DBS潛在的精神不良反應(yīng)包括伏隔核和腹側(cè)ALIC刺激引起恐慌發(fā)作、短暫性輕度躁狂癥狀、異常情緒變化、抑郁和自殺意念增加、焦慮增加、記憶減退、注意力下降等。迄今為止，還沒有研究直接比較DBS和毀損手術(shù)的療效。間接的薈萃分析表明，ALIC-RFS療效顯著好于DBS［18］，且兩組的術(shù)后嚴(yán)重不良反應(yīng)（自殺、死亡、腦出血、神經(jīng)功能缺損）的發(fā)生率沒有統(tǒng)計學(xué)差異。其中62例接受DBS治療（靶點為腹側(cè)內(nèi)囊或伏隔核）的患者 Y-BOCS 評分下降了40%，而108例接受ALIC-RFS治療的患者下降了51%。值得注意的是，這項研究中DBS組患者術(shù)前Y-BOCS評分比RFS組更嚴(yán)重。另一項研究也表明，毀損的療效好于DBS，且毀損術(shù)后副反應(yīng)中發(fā)生率顯著低于DBS［19］。值得注意的時，也有薈萃研究表明，ALIC-DBS與ALIC-RFS療效沒有差異［20］，但DBS術(shù)后出現(xiàn)沖動行為與躁狂癥狀的比例比RFS高。納入文獻(xiàn)范圍不同、大部分毀損手術(shù)研究未報道手術(shù)對神經(jīng)行為學(xué)改變、毀損手術(shù)隨訪次數(shù)比DBS少，從而觀察不良事件的機會少等原因可以部分解釋上述研究結(jié)果的不一致。

2.2 ALIC在MDD中的運用 MDD是嚴(yán)重致殘的精神疾病之一，表現(xiàn)為持續(xù)的情緒低落、快感缺乏和意志消沉。盡管接受系統(tǒng)的藥物治療、心理治療等綜合治療，約30%～40%的患者仍然有癥狀［21］。結(jié)構(gòu)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)多個腦區(qū)異常與抑郁癥的情緒和認(rèn)知障礙有關(guān)，其中可重復(fù)識別最高的異常腦區(qū)包括OFC、背側(cè)和內(nèi)側(cè)前額葉皮層、背側(cè)和腹側(cè)前扣帶回皮層、島葉、前扣帶回膝下部、杏仁核、海馬和背內(nèi)側(cè)丘腦［22］。享樂-情緒回路的功能障礙與抑郁情緒出現(xiàn)有關(guān)，享樂-情緒系統(tǒng)由OFC、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、中腦腹側(cè)被蓋區(qū)和邊緣基底節(jié)結(jié)構(gòu)（如伏隔核、ALIC）之間的回路構(gòu)成［23］。DTI 研究表明，相對于健康對照組，抑郁癥患者的雙側(cè)ALIC、胼胝體、右側(cè)顳下回和右側(cè)額上回的FA值顯著減低，右側(cè)ALIC和右側(cè)額上回的FA減低值與癥狀嚴(yán)重程度和抑郁持續(xù)時間呈負(fù)相關(guān)［24］。這些研究表明，大腦半球間連接和額葉-皮質(zhì)下神經(jīng)元環(huán)路的白質(zhì)損傷可能在MDD發(fā)病機制中起重要作用。如前所述，ALIC在上述大腦區(qū)域的連接和相互作用中起著關(guān)鍵作用，特別是OFC。

2.2.1 ALIC毀損術(shù)治療MDD 最近的綜述表明，在前瞻性、開放性研究中，有三分之一到一半的MDD患者在ALIC-RFS術(shù)后達(dá)到治療反應(yīng)或緩解［25］。ALIC-RFS治療作用可能與中斷了額葉-皮質(zhì)下邊緣腦區(qū)之間異常的連接有關(guān)，特別是可能調(diào)控了來自腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層并經(jīng)過ALIC的傳導(dǎo)束［26］。大部分患者不能完全緩解，這可能與ALIC不能完全調(diào)控異常的神經(jīng)環(huán)路有關(guān)［25］。MDD患者ALIC-RFS術(shù)后不良反應(yīng)與ALIC-RFS治療OCD類似［25］。此外，Chang等［27］報道了4例MDD患者的貝克抑郁問卷評分在ALIC-MRgFUS術(shù)后1年降低了61.2%。另外一項臨床試驗也證實了ALIC-MRgFUS在OCD及MDD的療效［15］。目前，尚無ALIC-GKRS治療MDD的報道。

2.2.2 ALIC-DBS治療MDD 現(xiàn)有的研究證實了ALIC-DBS治療MDD的有效性和安全性，但總體結(jié)果并不一致。具體來說，第一項隨機對照實驗的盲法治療階段沒有證實ALIC-DBS對MDD的有效性［28］。而最新的薈萃分析則證實了ALIC-DBS在MDD的治療作用，需要注意的是，部分患者ALIC-DBS術(shù)后會出現(xiàn)抑郁癥狀加重、輕躁狂、躁狂癥狀等不良反應(yīng)［29］?？傮w而言，ALIC-DBS對MDD的療效似乎沒有比治療OCD確切。目前，伏隔核和前扣帶回是DBS治療MDD運用較多的靶點。

2.3 ALIC在神經(jīng)性厭食癥中的運用 進(jìn)食神經(jīng)環(huán)路非常復(fù)雜，明確的神經(jīng)性厭食癥（anorexia nervosa，AN）環(huán)路還尚不清楚。fMRI研究表明，前額葉紋狀體邊緣環(huán)路的負(fù)性激活作用造成了AN患者認(rèn)知適應(yīng)性的損傷，進(jìn)而導(dǎo)致患者節(jié)食和控制體重的刻板、儀式性行為［30］。此外，進(jìn)食動機和食物獲取是犒賞環(huán)路的重要組成部分，在神經(jīng)性厭食癥患者中，該環(huán)路出現(xiàn)功能障礙。由前文所述，ALIC在邊緣環(huán)路及犒賞環(huán)路中起著重要連接作用。DTI研究表明，AN患者大量胼胝體、放射冠、內(nèi)囊、上縱束的平均擴散系數(shù)顯著高于健康對照組［31］。

2.3.1 ALIC毀損術(shù)治療AN Sun等［32］在2007年首次將ALIC-RFS運用于治療AN，12例AN患者接受ALIC-RFS后進(jìn)食障礙得到顯著改善。最近的研究表明，74例接受ALIC-RFS的AN患者的平均身體質(zhì)量指數(shù)由術(shù)前的13.63 kg/m2提升到術(shù)后的19.33 kg/m2［33］。目前尚無ALIC-GKRS、ALIC-MRgFUS治療AN的研究。

2.3.2 ALIC-DBS治療AN McLaughlin等［34］在2013年首次報道了一例OCD患者伴AN的患者，在腹側(cè)內(nèi)囊DBS后，患者的身體質(zhì)量指數(shù)從17.4 kg/m2提升到的19.6 kg/m2。目前伏隔核和前扣帶回DBS治療的研究取得了一些好的結(jié)果［35］，未來可以考慮探索ALIC-DBS在AN中的療效。

2.4 ALIC在精神分裂癥中的運用 精神分裂癥（schizophrenia，SCH）是一種病因不明的重癥精神障礙，臨床表現(xiàn)為感知覺、思維、情感、行為等多方面障礙及精神活動不協(xié)調(diào)。結(jié)構(gòu)影像學(xué)研究表明，首發(fā)SCH患者在疾病早期即可觀察到廣泛的灰質(zhì)體積減?。ù蠖鄶?shù)報道在顳葉、邊緣系統(tǒng)和聯(lián)合皮質(zhì)）［36］，并且灰質(zhì)體積減小可能是進(jìn)行性的，特別是在疾病早期。與健康對照組相比，SCH的雙側(cè)ALIC體積持續(xù)減少，一些研究報告左側(cè)ALIC體積減少更多［37］。DTI研究表明，SCH是一種白質(zhì)異常所致的神經(jīng)整合障礙，比較一致的發(fā)現(xiàn)是胼胝體、放射冠、內(nèi)囊和額枕束、扣帶和弓狀束的白質(zhì)纖維束FA值減小。此外，SCH患者的精神病性癥狀嚴(yán)重程度和這些白質(zhì)纖維束的FA值呈正相關(guān)［37］，這進(jìn)一步支持神經(jīng)環(huán)路異常在SCH發(fā)病中的作用。正電子發(fā)射斷層成像（positron emission tomography，PET）研究表明，SCH患者白質(zhì)代謝明顯增加，而灰質(zhì)則明顯減少［38］。SCH白質(zhì)代謝增加可能與腦環(huán)路的效率減低有關(guān)。SCH的病理生理學(xué)復(fù)雜，SCH的異質(zhì)性臨床表現(xiàn)與多種神經(jīng)環(huán)路異常有關(guān)，如前文所述，ALIC在這些功能失調(diào)的前額葉皮層和皮層下結(jié)構(gòu)之間的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中起著關(guān)鍵作用。

基于ALIC在SCH發(fā)病中的作用，常義等［39］首次將ALIC-RFS運用于治療SCH，8例患者術(shù)后精神癥狀消失或基本消失，3例部分消失，3例無變化。最近一項關(guān)于ALIC-RFS治療難治性SCH的研究表明，74%的患者在兩年的隨訪中表現(xiàn)出一定程度的改善；100例接受手術(shù)的患者中，11例術(shù)后完全恢復(fù)，25例術(shù)后明顯改善，38例術(shù)后改善，26例術(shù)后無變化，術(shù)后無嚴(yán)重并發(fā)癥和死亡病例［40］。目前ALIC-GKRS、ALIC-MRgFUS尚未有研究報道。由于SCH患者的神經(jīng)環(huán)路尚不明確，而毀損手術(shù)是不可逆的，因此必須謹(jǐn)記ALIC的毀損手術(shù)只能是SCH患者綜合治療的一種補充，必須嚴(yán)格掌握手術(shù)的納入標(biāo)準(zhǔn)。SCH的癥狀表現(xiàn)和神經(jīng)環(huán)路紊亂模式比OCD、MDD和AN更為復(fù)雜，這使得探索SCH有效靶點增加了挑戰(zhàn)。目前伏隔核、前扣帶回、韁核和黑質(zhì)網(wǎng)狀部DBS治療SCH個案報道表明，DBS可能也對SCH有效，但ALIC-DBS治療SCH的研究還沒有報道。

2.5 ALIC在其他精神疾病中的運用 抽動穢語綜合征（tourette's syndrome，TS）是一種復(fù)雜的精神障礙，具有廣泛的表型譜，包括抽搐和精神共病，如OCD和注意缺陷障礙。DTI研究表明，TS患者ALIC的FA值比健康對照組顯著降低，尤其是在左側(cè)［41］。最近的綜述表明，ALIC-RFS和ALIC-DBS均有助于改善TS患者的抽搐和共病的精神癥狀［42］。此外，ALIC-RFS和ALIC-DBS還被運用于治療難治性焦慮障礙、精神障礙共病的攻擊行為等疾?。?3］。

3 外科治療精神疾病的環(huán)路機制

影像學(xué)研究不僅揭示了精神疾病的發(fā)病機制，還闡明了外科治療精神疾病的環(huán)路機制。如前所述，環(huán)路異常是導(dǎo)致多種精神疾病發(fā)病的關(guān)鍵因素，神經(jīng)調(diào)控治療諸多精神疾病的療效與調(diào)節(jié)一處或多處神經(jīng)環(huán)路有關(guān)。具體來說，調(diào)控ALIC可能通過調(diào)節(jié)異常的CSTC環(huán)路來改善強迫癥狀。雖然目前的研究沒有完全一致的結(jié)果，但ALIC-RFS和ALIC-DBS對OCD患者異常腦環(huán)路中某些區(qū)域的影響是一致的，并且與治療療效相關(guān)，這些區(qū)域包括尾狀核、前扣帶回、丘腦（尤其是內(nèi)側(cè)背核）、OFC、前額葉皮質(zhì)（尤其是背外側(cè)、腹內(nèi)側(cè)、腹外側(cè)）。Chen等［44］通過功能磁共振發(fā)現(xiàn)ALIC-RFS（27例）和ALIC-DBS（14例）均通過減低皮質(zhì)-皮質(zhì)下和增強皮質(zhì)-皮質(zhì)間功能連接來改善強迫癥狀；該研究還發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)-皮質(zhì)功能連接增加與焦慮和強迫癥狀的改善有顯著相關(guān)性。ALIC-RFS通過調(diào)控OFC、背側(cè)和內(nèi)側(cè)前額葉皮層、前扣帶回膝下部、杏仁核、海馬和背內(nèi)側(cè)丘腦腦區(qū)之間的異常環(huán)路連接來改善抑郁癥狀。ALIC-RFS通過切斷前額葉至丘腦間的腹側(cè)纖維來改善改善焦慮癥狀。

此外，通過分析術(shù)前患者腦影像特征與療效評分的相關(guān)性，初步發(fā)現(xiàn)了可以預(yù)測外科治療療效的術(shù)前影像標(biāo)志物。例如，Davidson等［45］的綜述表明，術(shù)前患者額-紋狀體邊緣環(huán)路的過度激活可以預(yù)測ALIC毀損或ALIC-DBS治療OCD、MDD的手術(shù)療效。

DBS和毀損手術(shù)都是通過阻斷病理環(huán)路的振蕩而起作用的。DTI的研究發(fā)現(xiàn)，ALIC有著許多功能不同的纖維投射，獎賞神經(jīng)環(huán)路更偏向ALIC的腹側(cè)，認(rèn)知控制、決策的神經(jīng)環(huán)路更偏向ALIC的背側(cè)。因此需要根據(jù)不同疾病異常環(huán)路機制和癥狀特征在ALIC的腹側(cè)、背側(cè)或內(nèi)側(cè)方向進(jìn)行調(diào)整達(dá)到最佳的手術(shù)療效［15］。

總體而言，目前神經(jīng)調(diào)控治療精神疾病患者環(huán)路機制的影像學(xué)研究取得了較大進(jìn)展，但目前對于不同精神疾病神經(jīng)調(diào)控療效相關(guān)的腦環(huán)路仍然知之甚少且尚無一致的發(fā)現(xiàn)。神經(jīng)調(diào)控方式、患者因素（腦結(jié)構(gòu)、癥狀表現(xiàn)、年齡等）、研究方法（神經(jīng)影像學(xué)成像方法、成像的局限性）的不同，可能是影像學(xué)結(jié)果不一致的主要原因。

4 外科治療精神疾病的倫理學(xué)問題

立體定向功能神經(jīng)外科手術(shù)治療精神疾病已經(jīng)有60多年的歷史，外科治療精神疾病依然面臨著許多倫理學(xué)問題。目前立體定向射頻損毀術(shù)治療難治性精神疾病缺乏隨機對照的I級證據(jù)；DBS通過假刺激取得了治療難治性O(shè)CD、MDD的I級證據(jù)，但仍然處于研究階段。運用外科技術(shù)治療精神疾病時，應(yīng)該接受倫理審查委員會倫理學(xué)方面全面的調(diào)查和監(jiān)管，尤其是以下幾方面，患者得到精神科醫(yī)師為主導(dǎo)的，由經(jīng)驗豐富的醫(yī)學(xué)專家組成的多學(xué)科團(tuán)隊的評估；患者的診斷明確；患者既往藥物、心理、物理等治療充分；患者具有提供知情同意的能力；治療組接受過充分訓(xùn)練來開展手術(shù)并提供術(shù)后管理；治療技術(shù)應(yīng)用正確性；科學(xué)研究的比例合適；團(tuán)隊之外獨立專家對工作的指導(dǎo)；全面的術(shù)前和術(shù)后長期隨訪評估；術(shù)后評估應(yīng)采用盲法以避免安慰劑效應(yīng)和偏倚；報告手術(shù)對所有患者的療效和副作用。神經(jīng)調(diào)控治療精神疾病還應(yīng)在具備充分資源的治療中心開展，并且該中心必須服從年度審查以及遵循完備的臨床和監(jiān)管制度。依照這些原則將確保精神疾病外科治療的療效、維護(hù)患者的利益和保護(hù)為患者進(jìn)行手術(shù)的醫(yī)生。

此外，無論運用什么技術(shù)去治療難治性精神疾病，外科醫(yī)生必須明白所采用的技術(shù)是處于治療運用階段還是研究階段。如果還處于研究階段，憑經(jīng)驗或在數(shù)據(jù)不足的情況下進(jìn)行的治療必須受到數(shù)據(jù)安全監(jiān)測委員會和倫理學(xué)機構(gòu)的監(jiān)管和指導(dǎo)。在開展科研時，推動高質(zhì)量的科研成果的同時，維護(hù)患者的利益是最重要的考慮因素之一，所有科研人員、臨床醫(yī)生在研究的過程中必須保證患者充分的知情權(quán)和選擇權(quán)，尤其在精神疾病伴有自知力下降的患者中。

5 總結(jié)與展望

神經(jīng)影像學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)前額葉-皮質(zhì)下環(huán)路異常在不同的精神疾病的發(fā)病中均起著關(guān)鍵作用，ALIC是這些神經(jīng)環(huán)路的關(guān)鍵節(jié)點，這一發(fā)現(xiàn)為ALIC在治療難治性精神疾病中的作用奠定了理論基礎(chǔ)。當(dāng)前證據(jù)表明ALIC的毀損手術(shù)（RFS、GKRS、MRgFUS）和DBS能有效治療多種精神疾病（表1），特別在OCD、MDD和AN治療中起著關(guān)鍵作用。

目前尚未有證據(jù)直接表明ALIC的哪種手術(shù)方式更安全有效，不同的手術(shù)方式各有特點。有效性方面，半個多世紀(jì)的研究證實了ALIC-RFS在治療OCD和MDD方面有著確切的臨床療效。ALIC-DBS對OCD和MDD也有效，而薈萃研究間接表明RFS對OCD的療效似乎好于DBS。ALIC的GKRS、MRgFUS在小樣本的OCD和MDD研究中表現(xiàn)出一定的療效，其有效性有待更大樣本的研究進(jìn)一步證實。安全性方面，ALIC-RFS和ALIC-DBS術(shù)后嚴(yán)重的副反應(yīng)發(fā)生率都非常小。ALIC-RFS副反應(yīng)大多是短期的，長期術(shù)后副反應(yīng)包括情緒遲鈍、冷漠、性格改變、體重增加等。ALIC-DBS和ALIC-RFS之間的嚴(yán)重副反應(yīng)發(fā)生率似乎沒有明顯差異，但是OCD患者DBS后出現(xiàn)沖動、躁狂、輕躁狂癥狀的比例比RFS高，而RFS術(shù)后出現(xiàn)體重增加比例比DBS高。相比RFS和DBS，目前小樣本研究表明，ALIC的GKRS、MRgFUS可能有更好的安全性，但需要更大規(guī)模的研究證實。截至目前，ALIC的DBS、GKRS和MRgFUS仍然處于探索階段，研究病例數(shù)遠(yuǎn)少于RFS，且長期療效未得到證實，經(jīng)驗相對少；而ALIC-RFS術(shù)后長期的安全性和有效性已被大量的臨床經(jīng)驗所證實。另一方面，DBS比毀損具有可逆性、可調(diào)節(jié)性等優(yōu)勢，但也需要考慮限制DBS發(fā)展的實際因素（DBS費用高、依賴高度專業(yè)化多學(xué)科診療中心以及長期程控治療管理等）。因此，當(dāng)前ALIC的DBS、GKRS和MRgFUS作為新的技術(shù)不斷發(fā)展，但還不能完全取代RFS，ALIC-RFS在難治性精神疾病治療中仍具有重要作用。

本文還存在一些局限性：（1）主要納入了精神疾病的部分DTI和fMRI研究結(jié)果，而神經(jīng)影像學(xué)研究還包括腦磁、PET研究等；（2）對神經(jīng)疾病神經(jīng)影響學(xué)發(fā)現(xiàn)及神經(jīng)調(diào)控治療機理的環(huán)路機制贅述不全面。未來的研究還應(yīng)繼續(xù)比較這些干預(yù)方法療效和安全性的差異。此外，還需通過結(jié)構(gòu)及功能等影像學(xué)方法，探索預(yù)測手術(shù)療效的因子，從而找到最佳的ALIC干預(yù)靶點，并實現(xiàn)個體化治療需求。

綜上，對于ALIC手術(shù)方式的選擇應(yīng)該根據(jù)具體因素，比如患者的癥狀特點、患者的選擇以及精神科醫(yī)生和神經(jīng)外科醫(yī)生的經(jīng)驗。此外，運用外科技術(shù)治療精神疾病時應(yīng)受到倫理審查委員會進(jìn)行倫理學(xué)方面全面的調(diào)查和監(jiān)管。

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（收稿2021-11-09 修回2022-03-03）