馬成 楊慧

摘要：

酒精性肝?。ˋLD）在我國(guó)的發(fā)病率逐年上升，國(guó)民的疾病負(fù)擔(dān)日益增加。肝細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)是ALD的重要致病機(jī)制。核因子E2相關(guān)因子2/血紅素加氧酶-1（Nrf2/HO-1）信號(hào)通路是人體重要的內(nèi)源性抗氧化應(yīng)激通路，在氧化應(yīng)激作用下，Nrf2被激活并發(fā)揮其轉(zhuǎn)錄活性誘導(dǎo)HO-1高表達(dá)。HO-1是體內(nèi)重要的氧化應(yīng)激反應(yīng)蛋白，與其血紅素酶解產(chǎn)物（膽紅素、CO、鐵）共同發(fā)揮著抗炎、抗氧化及調(diào)控細(xì)胞凋亡的作用。本文將對(duì)近年來(lái)Nrf2/HO-1信號(hào)通路在ALD中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，力求為ALD的發(fā)生發(fā)展尋找理論依據(jù)及治療切入點(diǎn)。

關(guān)鍵詞：

肝疾病， 酒精性； NF-E2相關(guān)因子2； 血紅素加氧酶-1； 信號(hào)傳導(dǎo)

基金項(xiàng)目：

山西省省籌資金資助留學(xué)人員科研項(xiàng)目（2020-168）

Role of the nuclear factor erythroid 2-related factor 2/heme oxygenase-1 signaling pathway in alcoholic liver disease

MA Cheng1， YANG Hui2. （1. Graduate School of Shanxi Medical University， Taiyuan 030001， China; 2. Department of Infectious Diseases， The First Hospital of Shanxi Medical University， Taiyuan 030001， China）

Corresponding author：

YANG Hui，576371816@qq.com （ORCID：0000-0002-9162-6951）

Abstract：

The incidence rate of alcoholic liver disease （ALD） is increasing year by year China， and there is a gradual increase in disease burden among Chinese people. Oxidative stress response in hepatocytes is an important pathogenic mechanism of ALD. The nuclear factor erythroid 2-related factor 2 （Nrf2）/heme oxygenase-1 （HO-1） signaling pathway is an important endogenous anti-oxidative stress pathway in the body， and Nrf2 is activated in response to oxidative stress and exerts its transcriptional activity to induce high HO-1 expression. HO-1 is an important oxidative stress response protein and plays a role in anti-inflammation， anti-oxidation， and cell apoptosis regulation together with heme hydrolysis products （bilirubin， carbon monoxide， and iron）. This article reviews the research advances in the role of the Nrf2/HO-1 signaling pathway in ALD in recent years， so as to find a theoretical basis for the development and progression of ALD and an entry point for treatment.

Key words：

Liver Diseases， Alcoholic； NF-E2-Related Factor 2； Heme Oxygenase-1； Signal Transduction

Research funding：

Scientific Research Project of Shanxi Province Raises Funds to Support Overseas Students （2020-168）

酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）是由于長(zhǎng)期大量飲酒導(dǎo)致的肝臟疾病。初期通常表現(xiàn)為脂肪肝，進(jìn)而發(fā)展為酒精性肝炎、肝纖維化、肝硬化甚至肝癌［1］。隨著人們生活水平的提高，ALD的發(fā)生率呈明顯的上升趨勢(shì)，已成為我國(guó)除病毒性肝炎之外的第二大肝病。ALD的發(fā)生發(fā)展由多種因素共同參與，乙醇代謝產(chǎn)物的直接損傷及其誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激是疾病進(jìn)展的關(guān)鍵。核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid-2-related actor 2，Nrf2）系統(tǒng)是細(xì)胞和生物體響應(yīng)氧化應(yīng)激的關(guān)鍵防御機(jī)制，在活性氧（reactive oxygen species，ROS）的作用下Nrf2激活并發(fā)揮其轉(zhuǎn)錄活性誘導(dǎo)下游多種抗氧化酶的表達(dá)。血紅素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）是重要的氧化應(yīng)激反應(yīng)蛋白，與其血紅素酶解產(chǎn)物（膽紅素、CO、鐵）共同發(fā)揮抗炎、抗氧化、調(diào)控細(xì)胞凋亡的作用。本文對(duì)Nrf2/HO-1信號(hào)通路在ALD發(fā)生發(fā)展中的作用進(jìn)行綜述，進(jìn)而充分了解二者的相關(guān)性。

1 Nrf2/HO-1信號(hào)通路概述

Nrf2系抗氧化劑的主要調(diào)節(jié)因子，并與一系列氧化應(yīng)激相關(guān)的毒性和慢性疾病有關(guān)。Nrf2是具有堿性亮氨酸拉鏈（basic leucine zipper，bZIP）結(jié)構(gòu)的cap‘ncollar轉(zhuǎn)錄因子家族成員，具有Neh1～Neh7高度保守的結(jié)構(gòu)域（圖1）。在基礎(chǔ)條件下的細(xì)胞質(zhì)中，Nrf2的Neh2結(jié)構(gòu)通過(guò)其ETGE和DLG基序以1∶2的比例與Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白-1（kelch-like ECH-associated protein-1，keap-1）中DGR結(jié)構(gòu)域相互作用且由于其親和力的差異結(jié)合成鉸鏈-閂鎖模型，并通過(guò)E3泛素連接酶的多泛素化使Nrf2被蛋白酶體迅速降解，導(dǎo)致細(xì)胞中的Nrf2蛋白水平較低［2］。在ROS或親電子物質(zhì)等誘導(dǎo)劑的修飾下，Nrf2-Keap1相互作用被破壞導(dǎo)致Nrf2降解減少和Nrf2在胞質(zhì)中的積累，Keap1結(jié)合位點(diǎn)飽和使游離的Nrf2易位進(jìn)入細(xì)胞核后與具有bZIP結(jié)構(gòu)域的sMaf蛋白二聚化形成Nrf2-sMaf 異源二聚體，結(jié)合DNA占據(jù)并激活抗氧化反應(yīng)元件（antioxidant response element，ARE），從而誘導(dǎo)多種抗氧化酶和信號(hào)蛋白的表達(dá)（圖2），參與體內(nèi)藥物代謝的調(diào)節(jié)且發(fā)揮抗氧化防御保護(hù)作用［3］。

HO-1又稱(chēng)熱休克蛋白32，廣泛存在于人和哺乳動(dòng)物中，是血紅素分解代謝和限速步驟的關(guān)鍵酶，催化血紅素的氧化裂解產(chǎn)生等摩爾量的亞鐵、CO和膽紅素。HO-1及其酶解產(chǎn)物具有抗炎、抗氧化、調(diào)控細(xì)胞凋亡和改善組織微循環(huán)等作用，在機(jī)體多種組織細(xì)胞的抗氧化應(yīng)激反應(yīng)和維系氧化與抗氧化系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著重要作用［4］。Nrf2/HO-1信號(hào)通路是一種多器官保護(hù)通路，在多種實(shí)驗(yàn)性動(dòng)物模型中均已證實(shí)該通路對(duì)各種炎癥性疾病的調(diào)節(jié)起著核心作用，包括心血管疾病、肺部疾病、腎臟疾病以及相關(guān)代謝性疾病，HO-1 的過(guò)表達(dá)具有有益的治療效果并且可能成為多種肝臟疾病有希望的治療靶點(diǎn)［5］。

2 Nrf2/HO-1信號(hào)通路在ALD中的作用

肝臟是人體內(nèi)最大的消化腺，接受來(lái)自肝動(dòng)脈和門(mén)靜脈的雙重血供，具有分泌膽汁、分解和儲(chǔ)存糖原、藥物和毒物代謝、解毒及防御等重要功能［6］。由于肝臟是乙醇代謝的主要場(chǎng)所，肝臟會(huì)因過(guò)度飲酒而遭受最早和最大程度的組織損傷。而乙醇所致的酒精性肝損傷發(fā)病機(jī)制至今尚未闡明，其中氧化應(yīng)激及炎性介質(zhì)學(xué)說(shuō)廣泛參與了乙醇誘導(dǎo)的肝脂肪變性、炎癥、肝纖維化、肝硬化及肝癌的形成和發(fā)展。Nrf2/HO-1信號(hào)通路在抗氧化和抑制炎癥等方面起著關(guān)鍵作用，Sheriff等［7］研究發(fā)現(xiàn)，Nrf2基因敲除的小鼠對(duì)乙醇誘導(dǎo)的肝損傷更為敏感，表現(xiàn)為肝臟氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、脂肪變性和壞死增加，確立了Nrf2在防止乙醇誘導(dǎo)的肝損傷中的核心作用。也有研究［8-9］表明，通過(guò)藥理學(xué)方法或基因治療增強(qiáng)肝臟Nrf2/HO-1途徑表達(dá)可能是干預(yù)ALD氧化應(yīng)激病理生理學(xué)的有效策略。

2.1 Nrf2/HO-1信號(hào)通路與酒精性脂肪肝 酒精性脂肪肝是長(zhǎng)期飲酒導(dǎo)致肝脂肪的慢性過(guò)度積聚，數(shù)據(jù)［10］顯示超過(guò)90%的酗酒者出現(xiàn)肝脂肪變性，約30%出現(xiàn)嚴(yán)重肝脂肪變性的患者有進(jìn)展為肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)。乙醇在乙醇脫氫酶和乙醛脫氫酶介導(dǎo)下代謝產(chǎn)生的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸改變了正常肝細(xì)胞內(nèi)的氧化還原電位，使過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α失活的同時(shí)增加固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白基因表達(dá)，從而降低脂肪酸β氧化導(dǎo)致肝脂質(zhì)沉積［11-12］；乙醇誘導(dǎo)細(xì)胞色素P4502E1（CYP2E1）的活性產(chǎn)生過(guò)量的氧自由基導(dǎo)致氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過(guò)氧化及酶活性的改變，促使肝細(xì)胞脂肪變性并進(jìn)展為更嚴(yán)重的肝損傷［13］。

Nrf2作為經(jīng)典的抗氧化調(diào)節(jié)蛋白，在調(diào)節(jié)肝脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)中有著重要作用。Wu等［14］發(fā)現(xiàn)Nrf2的激活可通過(guò)增加抗氧化防御相關(guān)基因的同時(shí)減少參與脂質(zhì)生成的基因，從而阻止乙醇誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和肝臟中游離脂肪酸的積累。Palipoch等［15］在施用HO-1誘導(dǎo)劑血紅素的雄性Wistar大鼠肝臟中發(fā)現(xiàn)HO-1基因表達(dá)的上調(diào)，氧化應(yīng)激標(biāo)志物丙二醛以及甘油三酯、ALT和AST水平顯著降低，給予HO-1抑制劑鋅原卟啉IX（ZnPPIX）則得到截然相反的結(jié)果，充分表明HO-1可以通過(guò)抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)來(lái)緩解酒精誘導(dǎo)的肝脂肪變性。此外，Buko等［16］通過(guò)建立乙醇灌胃大鼠模型，分別檢測(cè)乙醇處理組和綠原酸干預(yù)組大鼠的肝組織形態(tài)學(xué)改變和血清學(xué)指標(biāo)及Nrf2和HO-1基因表達(dá)，發(fā)現(xiàn)用綠原酸治療乙醇喂養(yǎng)的大鼠后，肝細(xì)胞中脂滴大小和數(shù)量明顯減少，轉(zhuǎn)氨酶及血清和肝臟甘油三酯含量顯著降低，同時(shí)增強(qiáng)了Nrf2、HO-1的表達(dá)，揭示了綠原酸主要通過(guò)上調(diào)Nrf2/HO-1的表達(dá)來(lái)改善乙醇誘導(dǎo)氧化應(yīng)激所致的肝損傷。然而，Nrf2/HO-1在酒精性脂肪肝中的作用仍需研究探討并可為該疾病提供新的防治策略。

2.2 Nrf2/HO-1信號(hào)通路與酒精性肝炎 酒精性肝炎是由于持續(xù)過(guò)度飲酒導(dǎo)致肝臟發(fā)生炎癥性改變，其臨床表現(xiàn)從無(wú)癥狀的肝生物化學(xué)紊亂到暴發(fā)性肝功能衰竭或死亡，是一種更為嚴(yán)重的肝臟損害。反復(fù)高劑量飲酒會(huì)誘導(dǎo)CYP2E1上調(diào)、Kupffer細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)以及谷胱甘肽等抗氧化劑的耗竭，加速肝細(xì)胞產(chǎn)生較高水平的ROS，導(dǎo)致氧化應(yīng)激的發(fā)生和肝細(xì)胞損傷［17］。酒精會(huì)破壞消化道上皮屏障的緊密連接導(dǎo)致“腸道滲漏”，使微生物成分從腸道轉(zhuǎn)移到門(mén)靜脈循環(huán)和肝臟，引起肝臟炎癥和肝細(xì)胞破壞［18］。

Nrf2能夠通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞的募集并誘導(dǎo)細(xì)胞的內(nèi)源性抗氧化反應(yīng)來(lái)抵消促炎過(guò)程，在肝臟炎癥的發(fā)生和再生中扮演著重要的角色［19］。研究［20］已闡明Nrf2的激活部分通過(guò)減少肝臟炎性細(xì)胞因子的釋放來(lái)減輕乙醇誘導(dǎo)的肝損傷，其保護(hù)作用伴隨著參與抗氧化防御基因的誘導(dǎo)。Hong等［21］研究發(fā)現(xiàn)，在人和小鼠酒精性肝炎中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)伴侶蛋白ERdj5 mRNA表達(dá)均升高，乙醇誘導(dǎo)的ERdj5在通過(guò)Nrf2介導(dǎo)的抗氧化反應(yīng)保護(hù)小鼠免受酒精誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。HO-1及其血紅素降解產(chǎn)物與酒精性肝炎中肝細(xì)胞保護(hù)有關(guān)，HO-1可誘導(dǎo)肝損傷的改善和促炎細(xì)胞因子水平的下調(diào)，CO可以抑制炎癥反應(yīng)并促進(jìn)巨噬細(xì)胞抗炎反應(yīng)，而膽紅素和膽綠素的保護(hù)作用主要基于它們的抗氧化作用［22］。槲皮素是一類(lèi)具有自由基清除能力和抗炎活性的多酚類(lèi)化合物，其生物活性在于通過(guò)誘導(dǎo)HO-1表達(dá)以降低ROS水平并抑制NLRP3炎癥體的激活減少肝損傷。Liu等［23］通過(guò)灌胃給予雄性SPF Wistar大鼠槲皮素后進(jìn)行急性乙醇暴露模擬急性酒精性肝損傷模型，研究表明，槲皮素可提高大鼠Nrf2/HO-1的表達(dá)，進(jìn)而改善乙醇誘導(dǎo)的急性肝損傷，而給予抑制劑ZnPPIX 時(shí)，槲皮素的這種保護(hù)作用可能會(huì)減弱。

2.3 Nrf2/HO-1信號(hào)通路與酒精性肝硬化 酒精性肝硬化是酒精性肝病的終末期，是酒精濫用者死亡的主要原因之一。在慢性炎癥反應(yīng)激活Kuppffer細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子、趨化因子、神經(jīng)內(nèi)分泌因子、血管生成因子和先天免疫系統(tǒng)成分的影響下，肝星狀細(xì)胞（HSC）活化并產(chǎn)生大量膠原蛋白和細(xì)胞外基質(zhì)成分，是早期酒精性肝病向肝硬化發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)［24-25］。

酒精性肝硬化患者中Nrf2的表達(dá)和HO-1 mRNA的水平均明顯升高，在維持氧化還原狀態(tài)和肝臟功能中至關(guān)重要［26］。同樣，Nunes等［27］研究結(jié)果顯示了Nrf2啟動(dòng)子區(qū)域的單核苷酸變異有助于酒精性肝硬化的發(fā)病機(jī)理。Ni等［28］建立了乙醇誘導(dǎo)的酒精性肝纖維化的體外模型，進(jìn)一步證明了IL-22延緩酒精性肝纖維化疾病進(jìn)展的機(jī)制，可能與其促進(jìn)Nrf2核易位和增強(qiáng)抗氧化軸Nrf2-keap1-ARE活性進(jìn)而有效地抑制了HSC的活化和增殖密切相關(guān)。Liu等［29］研究也得出相似的結(jié)論，非活性菱形蛋白2最有可能通過(guò)激活Nrf2/HO-1信號(hào)通路來(lái)調(diào)節(jié)由酒精暴露引起的肝纖維化的進(jìn)展。本課題組實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，HO-1誘導(dǎo)可以通過(guò)上調(diào)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ表達(dá)的同時(shí)直接或間接下調(diào)核因子-κB的活化來(lái)抑制HSC增殖和活化，對(duì)肝臟具有保護(hù)作用。Yang等［30］以HSC-T6作為研究肝纖維化機(jī)制的簡(jiǎn)便模型，Hemin和ZnPP-IX作為HO-1的特異性激動(dòng)劑和抑制劑，研究表明Hemin誘導(dǎo)的HO-1表達(dá)降低了HSC中α平滑肌肌動(dòng)蛋白的表達(dá)及血清透明質(zhì)酸和Ⅲ型前膠原的產(chǎn)生，而這些影響可以被ZnPP-IX逆轉(zhuǎn)，再次證明HO-1具有作為肝纖維化治療靶點(diǎn)的潛力。

2.4 Nrf2/HO-1信號(hào)通路與酒精相關(guān)性肝癌 近年來(lái)隨著全球范圍內(nèi)酒精濫用的增加，飲酒成為肝癌發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，酒精相關(guān)性肝癌的發(fā)生率及死亡率呈逐年升高趨勢(shì)，其風(fēng)險(xiǎn)與酒精消耗量呈指數(shù)關(guān)系［31］。氧化應(yīng)激是酒精相關(guān)性肝癌發(fā)生的關(guān)鍵機(jī)制，繼發(fā)于酒精代謝、炎癥和鐵儲(chǔ)存增加的ROS所致。ROS的積累會(huì)導(dǎo)致DNA的結(jié)構(gòu)和功能改變，從而導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯或細(xì)胞凋亡，嚴(yán)重影響復(fù)制和轉(zhuǎn)錄等基因功能，在癌癥的發(fā)生和促進(jìn)中起主要作用［32］。

大量研究表明Nrf2信號(hào)通路在癌癥預(yù)防和促進(jìn)中起矛盾作用，HO-1在肝癌中的分子機(jī)制尚未闡明。黃芪甲苷在預(yù)防和治療癌癥相關(guān)疾病方面具有潛在的藥理作用，Zhang等［33］實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，黃芪甲苷通過(guò)促進(jìn)Nrf2的磷酸化和調(diào)節(jié)HO-1來(lái)減少氧化應(yīng)激，持續(xù)抑制了肝纖維化的發(fā)展和延緩肝細(xì)胞癌（HCC）的發(fā)生，指出了Nrf2/HO-1 信號(hào)通路的激活是治療HCC的潛在途徑。同樣，Zou等［34］研究表明HO-1可以通過(guò)其代謝產(chǎn)物下調(diào)miR-30d/miR-107水平來(lái)抑制HCC在體內(nèi)的增殖和遷移，從而顯著延緩HCC進(jìn)展，此為HO-1在抗癌作用中新的分子機(jī)制。但Nrf2/HO-1通路在酒精相關(guān)性肝癌中的作用仍存在較大爭(zhēng)議，部分學(xué)者［35］認(rèn)為失調(diào)的 Nrf2 可能促進(jìn)細(xì)胞增殖、觸發(fā)血管形成、增強(qiáng)侵襲性并賦予藥物抗性，是 HCC 的主要參與者。Wu等［36］揭示了HO-1 基因中的短（GT）n變體與肝癌風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，其可能賦予機(jī)體對(duì)肝癌的易感性而非保護(hù)作用。因此，Nrf2/HO-1抗氧化通路在肝臟腫瘤中發(fā)揮作用的分子生物學(xué)機(jī)制及其利弊評(píng)判仍需進(jìn)一步研究探討。

3 小結(jié)與展望

氧化應(yīng)激是ALD發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素，Nrf2/HO-1信號(hào)通路是體內(nèi)重要的抗氧化應(yīng)激途徑。以上研究均表明Nrf2/HO-1信號(hào)通路在ALD的各個(gè)階段有著重要的保護(hù)作用，Nrf2和HO-1可能開(kāi)發(fā)成為乙醇誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和肝損傷較為敏感的預(yù)測(cè)標(biāo)志物，而以上調(diào)Nrf2/HO-1信號(hào)通路為作用機(jī)制的抗氧化療法很可能成為預(yù)防、延緩或治愈ALD的安全有效的治療方法，因此，需要更多的臨床實(shí)驗(yàn)證明上調(diào)Nrf2/HO-1信號(hào)通路在治療ALD中的益處。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：馬成負(fù)責(zé)收集文獻(xiàn)，撰寫(xiě)論文；楊慧負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路，指導(dǎo)撰寫(xiě)文章，最后定稿及經(jīng)費(fèi)支持。

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收稿日期：

2022-09-20；錄用日期：2022-11-21

本文編輯：朱晶

引證本文：

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