林秉詩,宋鑫

血脂異常是引發(fā)冠心病、心肌梗死和缺血性腦卒中等心腦血管疾病的重要危險因素。血脂升高患者可通過改變生活方式和藥物治療降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。LDL-C每降低1 mmol/L,主要不良心血管事件相對危險減少21%,全因死亡率降低12%[1-2]。他汀類藥物為首選降脂藥物。應(yīng)用他汀類藥物,通過降低LDL-C可明顯改善動脈粥樣硬化,降低心腦血管疾病的發(fā)病率和病死率[1-3]。然而,隨著他汀類藥物應(yīng)用廣泛,不良反應(yīng)報告也逐日增加?，F(xiàn)分析54例他汀類藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況,報道如下。

1 資料與方法

采用不良反應(yīng)監(jiān)測管理系統(tǒng)收集2018年1月—2021年12月中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九○七醫(yī)院上報的他汀類藥物的不良反應(yīng)報告,用“他汀”作為藥物品種檢索的“包含”詞條,檢索顯示結(jié)果57例。按系統(tǒng)功能設(shè)置導(dǎo)出Excel表,運用Excel軟件和手工篩選方法對數(shù)據(jù)進行分析處理。排除3例“他汀”非第一懷疑藥品,對剩余的54例不良反應(yīng)報告類型、患者年齡、性別、疾病類型、不良反應(yīng)品種及表現(xiàn)、給藥劑量、不良反應(yīng)累及器官或系統(tǒng)、不良反應(yīng)發(fā)生時間分布及癥狀、藥品聯(lián)用情況等進行分析。

2 結(jié) 果

2.1 不良反應(yīng)報告類型 54例他汀類藥物的不良反應(yīng)報告中,報告類型一般53例,占98.15%,嚴重僅1例,占1.85%。

2.2 性別與年齡分布 54例他汀類藥物不良反應(yīng)報告中,女性患者18例(占33.33%),明顯少于男性患者36例(66.67%)。年齡分布:≤40歲2例(3.70%),41～60歲13例(24.08%),61～80歲27例(50.00%),>80歲12例(22.22%),主要集中在41歲及以上,其中61～80歲占比最高,為50.00%。

2.3 原患疾病與多種慢性疾病并發(fā)情況 在原患疾病中,高血壓性腎病1例、高脂血癥1例、動脈粥樣硬化2例、腦梗死3例,其余47例均存在多種慢性疾病,其中主要的慢性疾病有高血壓(34例)、腦血管病(含腦梗死、動脈粥樣硬化)(34例)、糖尿病(23例)、冠心病(22例)、高膽固醇血癥(11例)、高血壓心臟病(5例)、高三酰甘油血癥(4例)、混合性高脂血癥(2例)等。多種慢性疾病中,高血壓、腦血管病(含腦梗死、動脈粥樣硬化)均占原患疾病的63%以上,其次是糖尿病和冠心病各占約42%和41%。

2.4 他汀類藥物品種不良反應(yīng)分布及主要臨床表現(xiàn) 54例不良反應(yīng)報告中,阿托伐他汀鈣片上報的不良反應(yīng)占79.63%。不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)以肌痛、皮疹及肝功能異常為主。各品種的不良反應(yīng)均以肝功能異常較為常見,見表1。

表1 54例不良反應(yīng)藥品品種及臨床表現(xiàn)

2.5 不良反應(yīng)藥品與劑量 54例不良反應(yīng)報告中,阿托伐他汀鈣片與匹伐他汀鈣片的不良反應(yīng)發(fā)生率隨劑量的增加而增高,阿托伐他汀鈣片服用40 mg/d上報的不良反應(yīng)占42.59%,見表2。

表2 54例不良反應(yīng)藥品與劑量分布

2.6 不良反應(yīng)累及系統(tǒng)—器官及臨床表現(xiàn) 54例不良反應(yīng)報告中,不良反應(yīng)累及系統(tǒng)器官與他汀類藥物的藥理作用、代謝方式等有密切關(guān)系。他汀類藥物的不良反應(yīng)集中于消化系統(tǒng)(肝臟),約占66.67%。其次是皮膚系統(tǒng),見表3。由于存在漏報少報等情況,不排除其不良反應(yīng)會涉及其他系統(tǒng)的情況。

表3 54例不良反應(yīng)累及系統(tǒng)—器官及臨床表現(xiàn)

2.7 不良反應(yīng)發(fā)生時間及癥狀分布 他汀類藥物的不良反應(yīng)出現(xiàn)于4～9 d占37.04%,10～29 d占29.63%。30 d及以后出現(xiàn)不良反應(yīng)占5.56%。不良反應(yīng)出現(xiàn)順序依次為:循環(huán)系統(tǒng)、皮膚系統(tǒng)、消化系統(tǒng)(肝臟),該順序與藥物本身特性、機體各器官的敏感性有一定關(guān)系,見表4。

表4 54例不良反應(yīng)發(fā)生時間分布及癥狀分布

2.8 藥品聯(lián)用情況 他汀類藥物與其他藥物的聯(lián)用情況與患者原患疾病的用藥情況關(guān)聯(lián)基本一致。主要聯(lián)用的藥物有以下10類:降壓藥、抗心肌缺血藥、抗血小板藥、抗凝血藥、中成藥、抗菌素類藥、降糖藥、痛風(fēng)治療藥、利尿劑、電解質(zhì)調(diào)節(jié)藥等。其中3例聯(lián)用降糖藥,3例聯(lián)用降壓藥,1例聯(lián)用電解質(zhì)調(diào)節(jié)藥,1例聯(lián)用中成藥,1例聯(lián)用抗生素類藥,其余44例均有聯(lián)用兩種或兩種以上類別的藥物,并用藥物之間的互相作用是否會提高他汀類藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率,尚不能完全排除。

3 討 論

3.1 不良反應(yīng)與患者性別、年齡的關(guān)系 由表2可知,隨著人們生活水平的不斷提高,41～60歲患者的血脂異常人數(shù)逐漸增加,該年齡段的不良反應(yīng)發(fā)生率占24.08%。61～80歲年齡段為不良反應(yīng)發(fā)生的主要年齡段,占50.00%。由于老年患者生理生化功能減退,對藥物的吸收、代謝、排泄等發(fā)生改變,使得老年患者不良反應(yīng)相對發(fā)生率高。80歲及以上年齡段患者,不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)減少,這與該年齡段住院患者減少有關(guān)。對于老年患者,在服用他汀類藥物血脂達標后,應(yīng)堅持長期用藥,無特殊原因不應(yīng)隨意停藥。停用他汀類藥物后血脂升高,將使患者不良心血管事件及死亡率明顯增加[4]。

男性患者不良反應(yīng)為女性的兩倍,各年齡段均是男性多于女性。這可能與我國男性多于女性有關(guān),且男性常伴隨吸煙、飲酒和壓力更大等血脂異常的危險因素。

3.2 原患疾病與多種慢性疾病并發(fā) 54例他汀類降脂藥物的不良反應(yīng)報告中,47例存在兩種及兩種以上慢性疾病并發(fā)情況,主要的并發(fā)慢性疾病包括高血壓、腦血管病(含腦梗死、動脈粥樣硬化)、糖尿病、冠心病和高膽固醇血癥等。他汀類藥物的抗動脈粥樣硬化和高血壓的效應(yīng)不僅通過調(diào)脂的單一作用起效,同時通過穩(wěn)定基質(zhì)、調(diào)節(jié)免疫、抑制炎性反應(yīng)和抗氧化性能等多效應(yīng)來實現(xiàn)的[5-6]。這幾類慢性疾病并發(fā)的患者均存在用藥品種多、用藥時間長等特點,此類患者服用該類藥物是否更易產(chǎn)生不良反應(yīng),需要進一步研究。但對服用他汀類藥物且有良好的依從性,可以有效降低腦血管病等的發(fā)生發(fā)展[3,7-8]。

3.3 他汀類藥物品種不良反應(yīng)分布、累及系統(tǒng)—器官及臨床表現(xiàn) 由表1可知,該院使用的他汀類藥物涉及阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀,其中阿托伐他汀是醫(yī)院上報的不良反應(yīng)中使用最多的藥物,阿托伐他汀是目前醫(yī)院臨床常用的降酯藥物,也是國內(nèi)較早引進的藥品之一,主要通過減少膽固醇的合成,增加低密度脂蛋白受體合成,調(diào)節(jié)血脂,且可以提高高密度脂蛋白膽固醇。近年來國內(nèi)仿制藥增加,醫(yī)保目錄內(nèi)藥品完善,患者經(jīng)濟各方面負擔(dān)減輕,使用頻率不斷增加,其上報的不良反應(yīng)也隨之增多。由此說明,藥物的不良反應(yīng)與其臨床使用頻率有重要關(guān)系。

由表2可知,他汀類藥物中阿托伐他汀上報的不良反應(yīng)隨劑量增加而增加,這與Ward等[9]、Dimmitt等[10]的研究結(jié)果相一致。在中國人群中,心肌病以及肝酶上升的不良反應(yīng)在高強度他汀類藥物治療中更為常見[11]。他汀類藥物的使用應(yīng)從小劑量開始,根據(jù)臨床需要逐漸增加劑量,治療期間,需定期進行相關(guān)實驗室檢查,出現(xiàn)監(jiān)測指標或臨床表現(xiàn)持續(xù)異常,需排除其他因素的影響,并應(yīng)及時采取對應(yīng)措施,減藥或停藥觀察。

由表1、表3可知,他汀類藥物不良反應(yīng)主要有肝功能異常、橫紋肌溶解、皮疹和瘙癢等,消化系統(tǒng)(肝臟)、肌肉骨骼系統(tǒng)和皮膚系統(tǒng)是醫(yī)院他汀類藥物不良反應(yīng)主要累及的系統(tǒng)器官,且阿托伐他汀致肝功能異常不良反應(yīng)發(fā)生率最高。肝臟是膽固醇合成和低密度脂蛋白清除的基本作用位點和主要部位,他汀類藥物主要作用在肝臟。這就提醒醫(yī)生、護士和患者要密切監(jiān)測肝功能、血常規(guī)和肌酸激酶等生化指標,避免給患者帶來不必要的痛苦,警惕遲發(fā)型不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.4 他汀類藥物不良反應(yīng)發(fā)生時間分布及癥狀分布 由表4可知,54例不良反應(yīng)出現(xiàn)于30 d內(nèi)的約占94.44%,其中肝功能損害和肌肉系統(tǒng)所占比例較高。服藥30 d及以上發(fā)生的不良反應(yīng)中,皮膚系統(tǒng)不良反應(yīng)未再有上報,肝功能損害和肌痛、骨骼異常還時有發(fā)生?？赡芘c患者長時間服藥逐漸適應(yīng)出現(xiàn)耐受,從而無皮膚系統(tǒng)病例報告出現(xiàn)。需要提醒醫(yī)務(wù)工作者,服用他汀類藥物應(yīng)設(shè)立不少于一個月的觀察期。根據(jù)臨床用藥經(jīng)驗,在治療前、治療7 d后,進行肝、腎功能相關(guān)生化指標、肌酶譜等的檢查;用藥1個月和3個月后再復(fù)查,有利于及時發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。當(dāng)肝酶超過3倍正常值上限,肌酶超過5倍正常值上限[12-13]的患者,應(yīng)根據(jù)具體情況采取措施,如減少他汀類藥物的劑量、考慮替代藥物治療或停藥觀察等,盡量避免使用更易造成肝損害的藥物。在多種慢性疾病中,長期治療是必需的,不能存在慣性思維,覺得不會發(fā)生不良反應(yīng),而放松警惕不定期復(fù)查。

3.5 不良反應(yīng)病例中與其他藥品聯(lián)用情況分析 54例不良反應(yīng)報告均有他汀類藥物與其他藥物聯(lián)用的情況。其中他汀類藥物與降壓藥和抗心肌缺血藥的聯(lián)合使用以硝苯地平、比索洛爾的聯(lián)用最多;其次與抗血小板藥及抗凝血藥的聯(lián)合使用以阿司匹林、氯吡格雷的聯(lián)用最多;與抗菌藥的聯(lián)合使用以頭孢類最多;與中成藥的聯(lián)合使用以參麥、銀杏葉為主要成分居多。續(xù)茜橋等[14]的研究結(jié)果提示,他汀類藥物不良反應(yīng)與藥物相互作用有關(guān),在使用他汀類藥物治療前,醫(yī)生要清楚患者用藥史、既往史等,明確聯(lián)合用藥的適應(yīng)證和禁忌證,特別是與CYP450-3A4代謝途徑具有相關(guān)性的藥物進行聯(lián)用時,選擇與他汀類藥物相互作用較少的藥物組合聯(lián)用,降低藥物相互作用的不良反應(yīng)。藥物聯(lián)用治療后,需認真觀察,一旦發(fā)生不良反應(yīng),及時采取措施。

隨著生活水平的提高和生活方式的變化,血脂異常為慢性非傳染性疾病主要危險因素之一。血脂管理需要長期堅持治療,他汀類藥物作為國內(nèi)外指南推薦的血脂調(diào)節(jié)首選藥物,具有良好的安全性和耐受性。但藥物具有雙面性,因根據(jù)具體情況,因人而異地選擇藥物。只有合理用藥,加強用藥監(jiān)護,定期檢查,同時加強其上市后安全性、有效性的監(jiān)測與評價,才能有效地降低他汀類藥物不良反應(yīng)的發(fā)生,保證臨床合理用藥。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。