郭明鑫,胡志強(qiáng),沈穎,許全平

20世紀(jì)初,現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和生物醫(yī)學(xué)的迅猛發(fā)展促進(jìn)了臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的全面進(jìn)步,促使臨床實(shí)踐理念創(chuàng)新和醫(yī)療水平得到提高,國(guó)際相繼提出了“精準(zhǔn)肝切除”和“精準(zhǔn)外科”理念,以“精準(zhǔn)”理念指導(dǎo)臨床實(shí)踐從傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)向現(xiàn)代精準(zhǔn)轉(zhuǎn)變[1]。美國(guó)多家權(quán)威機(jī)構(gòu)于2011年共同發(fā)出“邁向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的倡議;2014年8月,英國(guó)倡導(dǎo)推動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃;2015年1月,美國(guó)啟動(dòng)“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)倡議”計(jì)劃。我國(guó)于2015年3月啟動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃,結(jié)束了傳統(tǒng)模板化的大眾醫(yī)療,迎來了精準(zhǔn)的個(gè)性化醫(yī)療時(shí)代。精準(zhǔn)醫(yī)療的理念與實(shí)踐是建立在基因組信息學(xué)、生物信息和醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上,制定個(gè)體化的精準(zhǔn)用藥方案[2]?，F(xiàn)針對(duì)基于精準(zhǔn)醫(yī)療模式下的藥物合理應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 精準(zhǔn)醫(yī)療背景

在精準(zhǔn)醫(yī)療的大背景下,醫(yī)院藥學(xué)正逐漸從傳統(tǒng)的藥品供應(yīng)向精準(zhǔn)藥學(xué)轉(zhuǎn)變。通過醫(yī)生的精準(zhǔn)診斷,了解患者的病情,制定出經(jīng)濟(jì)、合理、安全、有效的用藥方案,從而提供個(gè)體化的精準(zhǔn)服務(wù)。臨床藥師在精準(zhǔn)診斷的基礎(chǔ)上,可以利用基因檢測(cè)、血藥濃度監(jiān)測(cè)和群體藥動(dòng)學(xué)等精準(zhǔn)藥學(xué)技術(shù)手段,為患者“量體裁衣”制定給藥方案。目前,通過基因多態(tài)性的監(jiān)測(cè)和對(duì)某些治療窗窄、不良反應(yīng)明顯藥物的血藥濃度檢測(cè)后,可幫助避免使用有害藥物或長(zhǎng)期無效藥物,使藥物的使用更加合理,降低藥源性疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),極大地促進(jìn)醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量提升[3]。

2 基于基因檢測(cè)技術(shù)的藥物合理應(yīng)用

隨著人類基因組計(jì)劃的順利完成和功能基因組的全面開展,真正意義上的個(gè)體化用藥將成為現(xiàn)實(shí),有利于促進(jìn)藥物治療的有效性和安全性。利用已知的基因組學(xué)理論,研究個(gè)體基因如何影響藥物反應(yīng),包括與藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、藥物代謝靶點(diǎn)受體或疾病發(fā)生鏈等相關(guān)的遺傳標(biāo)記,針對(duì)基因型差異進(jìn)行個(gè)體化治療。不同患者的基因組序列是不同的,疾病發(fā)生以及治療與多種基因型相關(guān),故臨床需關(guān)注與藥代動(dòng)力學(xué)相關(guān)基因、與療效相關(guān)基因、可促使發(fā)生毒性反應(yīng)或不良反應(yīng)的基因以及可影響疾病進(jìn)展的基因,進(jìn)一步闡述藥物為何有相反作用、預(yù)測(cè)罕見的毒性反應(yīng)和預(yù)測(cè)任何劑量均無效的原因等。

2.1 制定個(gè)體化用藥方案 以個(gè)體化用藥為核心的合理用藥貫穿臨床治療始終,這要求充分考慮藥物基因多態(tài)性與患者基因差異的關(guān)系。15%～30%的個(gè)體對(duì)藥物代謝反應(yīng)差異是由基因水平引起的,部分藥物受基因影響反應(yīng)差異更大。某些前體藥物,如異煙肼、磺胺類藥物通過肝臟乙?；x,當(dāng)編碼化N-乙酰轉(zhuǎn)移酶(NAT-1/NAT-2)基因差異造成藥物代謝減慢時(shí),會(huì)導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積而中毒;而對(duì)NAT-1/NAT-2活性較強(qiáng)的“快代謝型”需要增加藥物劑量才能達(dá)到相應(yīng)療效。乙醛脫氫酶2(ALDH2)第504位的谷氨酸被賴氨酸取代,發(fā)生變異導(dǎo)致酶活性降低無法將乙醛氧化成乙酸;線粒體ALDH2將硝酸甘油還原成NO用于心臟病急性發(fā)作患者,而ALDH2 p.Glu504Lys雜合子冠心病患者采用硝酸甘油治療的效果將會(huì)下降40%。藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)需要多種蛋白、代謝酶和受體的參與,通過單一基因的某個(gè)位點(diǎn)并不能準(zhǔn)確地調(diào)整藥物使用劑量。鑒于此,綜合國(guó)內(nèi)外相關(guān)機(jī)構(gòu)發(fā)布的客觀且全面的用藥指南[4-19],總結(jié)見表1。

表1 根據(jù)基因檢測(cè)調(diào)整藥物劑量信息

2.2 不良反應(yīng)的預(yù)測(cè)分析 如何平衡治療效果與不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)是臨床工作者最關(guān)心的問題。在PharmGKB網(wǎng)站上,有約200個(gè)藥物與基因不良反應(yīng)的相關(guān)證據(jù),主要包括抗癌藥、精神系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)用藥[20],見表2。合格藥物正常劑量出現(xiàn)的藥品不良反應(yīng)通常分為兩種情況;與劑量相關(guān)的A型不良反應(yīng)很容易預(yù)測(cè),常涉及多個(gè)基因變異,需要成千上萬個(gè)以上的樣本來衡量基因變異的影響,樣本量越大,可以揭示的影響輕微的變異位點(diǎn)就越多,可以通過減少劑量或暫停用藥來恢復(fù)。與患者自身特質(zhì)反應(yīng)相關(guān)的B型不良反應(yīng)難以預(yù)測(cè),但病死率高,基于二元離散性,通過小樣本基因檢測(cè)確定基因與藥物的關(guān)聯(lián)性,可以有效預(yù)防嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生和發(fā)展。

表2 嚴(yán)重不良反應(yīng)相關(guān)的藥物與基因信息

2.3 腫瘤靶向藥物的研發(fā) 藥物基因組學(xué)檢測(cè)技術(shù)在惡性腫瘤治療中具有合理和充分的優(yōu)勢(shì)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)通過研究腫瘤生長(zhǎng)部位、腫瘤分類和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移制定出不同的治療方案。藥物基因組學(xué)正在改變傳統(tǒng)的治療模式,用于不適合手術(shù)治療和癌細(xì)胞基因發(fā)生改變的病例。同樣,針對(duì)癌細(xì)胞變異情況,藥物基因組學(xué)可為靶向藥物開發(fā)指明方向。晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)的治療是臨床醫(yī)生比較棘手的問題。針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)與鼠類肉瘤病毒癌基因(KRAS)變異開發(fā)的Cetuximab和Panitumumab是mCRC患者的首選治療方案[21]。靶向藥物Pertuzumab與Herceptin以及酪氨酸酶抑制劑Apatinib是臨床治療HER2過表達(dá)型乳腺癌的重點(diǎn)藥物[22]。在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者治療中,能否使用表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑取決于患者是否攜帶EGFR激活的驅(qū)動(dòng)突變;隨著癌細(xì)胞基因出現(xiàn)新的體系突變,使得一代或二代EGFR TKIs產(chǎn)生耐藥,改用三代奧希替尼進(jìn)行靶向治療[23]。

3 基于藥物濃度監(jiān)測(cè)的藥物合理應(yīng)用

在臨床治療中,絕大多數(shù)藥物具有較寬的治療時(shí)間窗,根據(jù)藥品說明書或相關(guān)用藥指南可達(dá)到治療目的和減少藥物不良反應(yīng)。但受個(gè)體差異影響或藥物間的相互作用,某些藥物按照推薦劑量服用后達(dá)不到預(yù)期效果,甚至出現(xiàn)副作用。國(guó)際藥物檢測(cè)與臨床毒理學(xué)協(xié)會(huì)將通過現(xiàn)代分析技術(shù)測(cè)定的某種藥物參數(shù),對(duì)參數(shù)適當(dāng)?shù)慕忉屵M(jìn)而影響用藥行為定義為治療藥物檢測(cè)(TDM)。TDM是以藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)為基礎(chǔ)理論指導(dǎo),利用準(zhǔn)確、靈敏的現(xiàn)代分析手段測(cè)定生物基質(zhì)中的藥物濃度,有助于臨床醫(yī)師對(duì)當(dāng)前用藥方案進(jìn)行調(diào)整,以增強(qiáng)治療效果。

TDM始于20世紀(jì)70年代,最初僅對(duì)幾種抗癲癇藥物進(jìn)行血藥濃度檢測(cè)。目前,國(guó)內(nèi)外陸續(xù)開展對(duì)免疫抑制劑、糖肽類、抗腫瘤藥、強(qiáng)心苷藥及抗心律失常藥等多種藥物進(jìn)行血藥濃度檢測(cè)。針對(duì)一些特定的病理生理狀態(tài),如肝硬化、惡性腫瘤、感染、尿毒癥和老年患者,其體內(nèi)血清蛋白含量較低,導(dǎo)致游離型藥物濃度升高,增加了不良反應(yīng)發(fā)生率,見表3。

表3 代表性藥物濃度監(jiān)測(cè)總結(jié)

4 小 結(jié)

基因檢測(cè)技術(shù)的快速發(fā)展在一定程度上優(yōu)化了臨床藥物使用的合理性。藥物的臨床療效、不良反應(yīng)既受遺傳因素影響,也受非遺傳因素的影響,同時(shí)還應(yīng)考慮患者的身體狀況、疾病發(fā)展和經(jīng)濟(jì)狀況。目前,藥物基因組學(xué)的臨床實(shí)踐取得了明顯進(jìn)展,但對(duì)單核苷酸多態(tài)性的研究較少,還需有調(diào)控基因的相關(guān)研究,以確保基因檢測(cè)的高效、合理、準(zhǔn)確。同時(shí)也存在客觀條件的挑戰(zhàn),如何使臨床醫(yī)生接受并參與基因檢測(cè)路徑、患者是否愿意承擔(dān)檢測(cè)費(fèi)用、如何解讀基因監(jiān)測(cè)結(jié)果并促進(jìn)臨床合理用藥等。

血藥濃度監(jiān)測(cè)是精準(zhǔn)藥學(xué)工作的一項(xiàng)重要內(nèi)容。經(jīng)典藥代動(dòng)力學(xué)采用個(gè)體全息法,采樣數(shù)據(jù)需要覆蓋藥物吸收、分布、代謝和排泄的全過程,但基于臨床實(shí)踐和醫(yī)學(xué)倫理難以實(shí)施。而且獲得的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)會(huì)受個(gè)體差異的影響,不能代表特定群體的藥代動(dòng)力學(xué)特征。模型和仿真相結(jié)合的定量藥理學(xué)可以豐富數(shù)據(jù),對(duì)多個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行集體研究,闡明藥動(dòng)學(xué)—藥效學(xué)的變異性,優(yōu)化給藥方案。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。