何巧靈，何美男，湛婉華，龍娟，魏雪云，鄒夢晨*（.廣州市增城區(qū)中心醫(yī)院（南方醫(yī)院增城分院），廣東廣州 5340；.南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院，廣東廣州 5055）

甲狀腺結(jié)節(jié)是指甲狀腺細胞在局部異常生長所引起的散在病變。甲狀腺結(jié)節(jié)的臨床癥狀并不顯著，通常在體檢時觸及或經(jīng)由甲狀腺彩超檢查發(fā)現(xiàn)[1-2]。目前臨床上多采用影像學(xué)、細針穿刺抽吸活檢、血清學(xué)檢測等診斷甲狀腺結(jié)節(jié)，但大量研究證據(jù)顯示[3-4]，以上檢查對甲狀腺結(jié)節(jié)積極的早期判斷仍需進一步完善。促甲狀腺激素（TSH）水平是實驗室檢查中的必查項目。有報道指出[5]，TSH 水平較高的甲狀腺結(jié)節(jié)患者發(fā)生惡性甲狀腺結(jié)節(jié)的風險更高，但TSH 的診斷特異性不佳。甲狀腺超聲可診斷出結(jié)節(jié)的大小、邊界有無鈣化及數(shù)量等情況，同時還能夠輔助臨床判斷是否侵及頸部淋巴結(jié)，但超聲的鑒別能力很大程度上需要依賴超聲醫(yī)師的臨床經(jīng)驗，極易存在主觀性的誤差。甲狀腺細針穿刺活檢則是一種特異度和靈敏度均較高的檢測方法，但其診斷準確性也與穿刺操作者和細胞病理診斷醫(yī)師的經(jīng)驗密切相關(guān)[6]。有報道指出，不同組織分型的甲狀腺癌與多種基因突變密切相關(guān)，檢測各項基因的突變情況有利于輔助臨床更好地鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性[7]。甲狀腺超聲計算機輔助診斷（CAD）軟件具有準確、客觀的特點，但僅能借助超聲圖像對甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性進行診斷，無法對臨床信息和相關(guān)實驗室指標進行綜合利用[8]。基于此，本研究通過logstic 回歸分析模型對超聲特征、細針穿刺病理、TSH 水平、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）、基因突變情況等信息進行篩選分析后，與CAD 技術(shù)進行結(jié)合，構(gòu)建了甲狀腺惡性風險預(yù)測模型，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2016 年3 月至2020 年12 月于我院行甲狀腺手術(shù)的202 例患者的臨床資料（模型建立組），所有患者均完善超聲檢查，而后采用CAD 軟件對其超聲圖像進行分析。另納入同期于我院完善穿刺前檢查并行甲狀腺細針穿刺（FNA）的200 例患者作為模型驗證組。其中，模型建立組男45 例，女157 例，年齡35～60 歲，良性結(jié)節(jié)64 例，惡性結(jié)節(jié)138 例，所有患者均于術(shù)前完善甲狀腺超聲，若同1 例患者存在多個良性結(jié)節(jié)，則僅納入最大的良性結(jié)節(jié)，本組中64 個良性結(jié)節(jié)，源自64 例患者。若患者同時存在良惡性結(jié)節(jié)，則納入惡性結(jié)節(jié)；惡性組中有81 例為單個惡性結(jié)節(jié)。模型驗證組男72 例，女128 例，年齡33～58 歲，良性結(jié)節(jié)64 例，惡性結(jié)節(jié)136 例。納入標準：（1）均于我院擇期行甲狀腺手術(shù)，術(shù)前完善超聲檢查，術(shù)后病理學(xué)明確診斷；（2）臨床資料完整；（3）均自愿簽署知情同意書。排除標準：（1）手術(shù)病理結(jié)果不明確者；（2）排除FNA 細胞學(xué)病理不明確者；（3）臨床資料不全者；（4）排除超聲圖像采集不清晰者。我院倫理委員會已批準該方案開展。

1.2 方法

1.2.1 信息采集 應(yīng)用VolusonE10 彩色多普勒超聲診斷儀（通用電氣，美國）對入組患者的甲狀腺進行掃查，高頻線陣探頭頻率設(shè)置為7.5～12.0 MHz，而后采用CAD 軟件（臺灣安克生醫(yī)公司）對超聲圖像信息進行分析，并收集患者年齡、性別、結(jié)節(jié)大小等臨床信息及實驗室檢測指標，包括TSH、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）、癌胚抗原（CEA）、甲狀旁腺素（PTH）及基因檢測結(jié)果。

1.2.2 超聲圖像采集方法 由3 位工作經(jīng)驗≥5 a 的甲狀腺超聲臨床診斷的超聲科醫(yī)師完成圖像采集工作，均接受過系統(tǒng)化CAD 培訓(xùn)，充分了解采圖要求。每個結(jié)節(jié)采集圖像不少于3 張，包括最大縱切面、最大橫切面及可良好呈現(xiàn)結(jié)節(jié)良惡性特點的切面，均為無測量點、線的灰階超聲圖像，保存為bmp 或dicom格式。

1.2.3 CAD圖像分析方法 將圖片導(dǎo)入CAD軟件后，該軟件可自行生成感興趣區(qū)，定量或定性分析感興趣區(qū)內(nèi)的超聲特征。當?shù)突芈晠?shù)值區(qū)間為0～0.35 時，表示該結(jié)節(jié)為高回聲；0.35～0.50 為等回聲；0.50～0.75為低回聲；0.75～1.00 為極低回聲。余下3 個參數(shù)的臨界值均為0.5，如強回聲點參數(shù)取值超過0.5 時，表明存在直徑＜1 mm 的微鈣化；不均質(zhì)程度參數(shù)取值大于0.5 時，表示結(jié)節(jié)內(nèi)部回聲不均質(zhì)；邊緣模糊程度參數(shù)超過0.5 時，表示結(jié)節(jié)與周圍實質(zhì)界限不清晰。

1.2.4 醫(yī)師圖像分析方法 分別由年資為30 a（高年資）、15 a（中年資）、5 a（低年資）的3 位超聲科醫(yī)師進行圖像分析工作。3 位醫(yī)師均在盲態(tài)狀態(tài)下閱讀模型驗證組圖像，并獨立完成讀片。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 19.0 軟件進行分析。計數(shù)資料以例（%）表示，行χ2檢驗；計量資料以x-±s表示，行獨立樣本t檢驗；以logistic 回歸分析篩選對甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性具有預(yù)測價值的風險因素；采用受試者工作曲線（ROC）分析風險模型與不同年資醫(yī)師對良惡性甲狀腺結(jié)節(jié)的預(yù)測效能。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 甲狀腺結(jié)節(jié)惡性風險相關(guān)因素分析

以手術(shù)病理結(jié)果為“金標準”，根據(jù)其良惡性診斷結(jié)果進行分組，良性組64 例，惡性組138 例。對納入的202 例甲狀腺結(jié)節(jié)患者的臨床資料進行單因素分析，結(jié)果顯示，兩組患者的低回聲強度、強回聲點、內(nèi)部回聲不均質(zhì)程度、結(jié)節(jié)形狀、結(jié)節(jié)最大徑、結(jié)節(jié)構(gòu)成、邊緣模糊程度、縱橫比、基因突變情況及血清TSH、CEA、TGAb、TPOAb、CEA 水平等差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05 或0.01）。此外，血清FT3、FT4、PTH 水平、職業(yè)、是否吸煙、是否熬夜等指標兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

表1 甲狀腺結(jié)節(jié)惡性風險相關(guān)因素分析

2.2 甲狀腺結(jié)節(jié)惡性風險臨床因素logistic 回歸分析

以患者甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性（定義“否”=0，“是”=1）為因變量，進行l(wèi)ogistic 回歸分析，結(jié)果顯示：低回聲強度、強回聲點、邊緣模糊程度、縱橫比＞1、甲狀腺相關(guān)基因突變陽性及血清TSH、TPOAb、CEA 水平升高是甲狀腺結(jié)節(jié)惡性的高危因素，結(jié)節(jié)最大徑是保護因素（P<0.05 或0.01）。根據(jù)以上9 項因素構(gòu)建甲狀腺結(jié)節(jié)惡性風險預(yù)測模型：Logit=-5.217+2.603 ×（低回聲程度指數(shù)）+1.984 ×（強回聲點指數(shù)）+3.072×（邊緣模糊程度指數(shù)）+1.265 ×（縱橫比>1）+0.616 ×（TSH）-0.073×（結(jié)節(jié)最大徑）+1.072（TPOAb）1.911（CEA）+1.803（基因突變）。見表2。

表2 甲狀腺結(jié)節(jié)惡性風險臨床因素logistic 回歸分析

2.3 甲狀腺結(jié)節(jié)惡性風險預(yù)測模型的診斷效能分析

ROC 曲線研究結(jié)果顯示，比照模型驗證組病理結(jié)果，甲狀腺結(jié)節(jié)惡性風險預(yù)測模型的ROC 線下面積AUC 為0.891（95%CI 0.773～0.981），最佳預(yù)測臨界值為70.67%，敏感度為85.63%，特異度為82.13%，陽性預(yù)測值為91.36%，陰性預(yù)測值為76.81%。由3 位不同年資的醫(yī)師分別對甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性進行診斷，并與病理結(jié)果進行比對，發(fā)現(xiàn)醫(yī)師的診斷效能會隨其年資的提高而升高，本研究所構(gòu)建的預(yù)測模型診斷效能高于中、低年資醫(yī)師，低于高年資醫(yī)師，特異度介于中、低年資醫(yī)師之間（P<0.05）。見圖1、表3。

表3 風險預(yù)測模型與不同年資醫(yī)師診斷惡性甲狀腺結(jié)節(jié)的 診斷效能對比（%）

圖1 風險預(yù)測模型與不同年資醫(yī)師診斷惡性甲狀腺結(jié)節(jié)的 ROC 曲線分析

3 討論

甲狀腺癌的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年增長的趨勢，最新的全國癌癥統(tǒng)計報告顯示[9]，截至2020 年，全世界范圍內(nèi)新發(fā)甲狀腺癌人數(shù)已逾58.6 萬例，較2018 年增加1.9 萬例，占全年所有新發(fā)癌癥病例的3.0%。目前關(guān)于甲狀腺癌的具體發(fā)病機制尚未完全明確，多數(shù)研究認為檢測技術(shù)以及人們健康意識的提升是導(dǎo)致甲狀腺癌發(fā)病率升高的主要原因，但隨著甲狀腺癌的早期診治效率的提升，其致死率仍未明顯降低，這提示我們?nèi)杂幸恍o法排除的暴露因素存在。電離輻射是目前學(xué)術(shù)界公認的影響甲狀腺癌發(fā)生的高危因素，尤其是兒童時期[10]；也有其他研究指出[11]，激素暴露、吸煙、肥胖等因素也與甲狀腺癌的發(fā)生密切相關(guān)。但本文結(jié)果中患者是否吸煙、熬夜等指標對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），這可能與本研究為單中心研究或樣本量較小有關(guān)。

甲狀腺癌發(fā)生率的升高與檢查手段的提高密切相關(guān)，尤其是甲狀腺細針穿刺和高頻超聲的普及應(yīng)用。超聲、核醫(yī)學(xué)、CT 是臨床診斷甲狀腺癌的主要影像學(xué)方法[12]，其中超聲因其無輻射、實時、動態(tài)等顯著特點成為了臨床檢查甲狀腺的首選方法，但此檢查仍存在一些無法忽視的缺點，如超聲診斷結(jié)果判斷主要依賴醫(yī)師的主觀判讀，檢查結(jié)論的主觀性較強；操作者的個人能力和經(jīng)驗可直接影響超聲檢查結(jié)果的準確性，且由于超聲醫(yī)師的培養(yǎng)周期較長，臨床上仍缺少高水平超聲檢查醫(yī)師[13-14]。以上缺點均極大限制了超聲診斷的準確性和客觀性。由此可見，積極探索一種更為準確、客觀的診斷鑒別手段對減輕患者負擔，避免過度診療具有重要的意義。本研究借助先進的甲狀腺超聲CAD 技術(shù)聯(lián)合logistic 回歸分析模型構(gòu)建甲狀腺結(jié)節(jié)惡性風險預(yù)測模型，旨在提高臨床診斷鑒別甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)的準確性，以期在一定程度上節(jié)約醫(yī)療資源。

超聲檢查主要是依靠邊緣模糊、縱橫比>1、低或極低回聲、強回聲點、形狀不規(guī)則及實性結(jié)節(jié)等惡性聲學(xué)征象判斷甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性[15-16]。但超聲檢查的標準尚未統(tǒng)一，不同甲狀腺指南中提倡采用的征象也不盡相同[17]。本研究通過將患者的超聲圖像輸入CAD 軟件，獲取定量和定性分析數(shù)據(jù)，而后再將其納入logsitic 回歸分析模型中，發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)的回聲類型、縱橫比、邊緣及強回聲點、基因突變陽性與甲狀腺惡性風險的相關(guān)性最高。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，TSH水平的升高及TPOAb 陽性也與甲狀腺惡性風險顯著相關(guān)。既往文獻中指出[18-19]，惡性甲狀腺結(jié)節(jié)的大小較良性結(jié)節(jié)顯著偏小，本研究結(jié)果與其一致。

成功構(gòu)建甲狀腺癌惡性風險預(yù)測模型后，ROC曲線分析結(jié)果顯示，醫(yī)師對甲狀腺良惡性的診斷效能會隨其年資的提高而升高，本研究所構(gòu)建的甲狀腺結(jié)節(jié)惡性風險模型診斷效能高于中、低年資醫(yī)師，低于高年資醫(yī)師，特異度在中、低年資醫(yī)師之間（P<0.05）。有報道顯示，單獨應(yīng)用CAD 技術(shù)診斷甲狀腺結(jié)節(jié)的敏感度、特異度分別為84.62%和65.65%，其AUC 為0.735[19]。本研究中，甲狀腺結(jié)節(jié)惡性風險預(yù)測模型ROC 的AUC 為0.891（95%CI 0.773～0.981），最佳預(yù)測臨界值為70.67%，敏感度為85.63%，特異度為82.13%，陽性預(yù)測值為91.36%，陰性預(yù)測值為76.81%，表明利用CAD 技術(shù)將多學(xué)科指標結(jié)合所構(gòu)建的預(yù)測模型具有較高的診斷效能。

綜上，本研究所構(gòu)建的甲狀腺結(jié)節(jié)惡性風險預(yù)測模型對甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的總體診斷效能較高，能輔助中、低年資醫(yī)師更準確、更快速地診斷惡性甲狀腺結(jié)節(jié)，提高診療水平及效率。因此，在臨床診療過程中，基于超聲特征及基因檢測技術(shù)構(gòu)建甲狀腺結(jié)節(jié)惡性風險預(yù)測模型具有可行性，值得臨床推廣。