姜 華,高建鵬,易春燕,陳徐佳,張志波,楊民慧

(昆明市延安醫(yī)院 消化內(nèi)科,云南 昆明 650000)

高甘油三酯血癥性急性胰腺炎(Hypertriglycerideemic acute pancreatitis,HTG-AP)是由高三酰甘油血癥(high triglycer-ide,HTG)誘發(fā)的以胰腺損傷為主的多臟器功能障礙疾病,往往導(dǎo)致較高的發(fā)病率和并發(fā)癥發(fā)生率升高[1]。HTG-AP占AP病例的1%～10%[2],其中12%～38%的患者可能發(fā)展為嚴(yán)重的HTG-AP[3]。血清甘油三酯(Hypertriglyceridemia,TG)升高與胰腺炎的嚴(yán)重程度相關(guān)[4]。血清TG水平降至<5.56mmol/L可以防止嚴(yán)重HTG-AP的進(jìn)展[2]。

由Joglekar等[5]采納持續(xù)血漿濾過(continuous veno-venous hemofiltration,CVVH)結(jié)合血漿置換(plasma exchange,PE)的方法治療HTG-AP取得了顯著的治療效果。CVVH+HP通過模仿腎單位的濾過重吸收原理,將血液中多余的溶質(zhì)轉(zhuǎn)換到治療液中,具備清除大、中、小分子的作用,進(jìn)一步采用彌散的方式幫助患者清除血液中的炎性物質(zhì),減少患者機(jī)體內(nèi)炎性物質(zhì)的堆積。此外,CVVH+HP還可以通過將血液中的物質(zhì)進(jìn)行置換從而提高治療清除效果,幫助患者降低膽固醇水平和維持三酰甘油的穩(wěn)定、調(diào)節(jié)血脂水平,降低心腦血管疾病等并發(fā)癥的發(fā)生率[6]。然而,CVVH+HP至今仍未得到很好的評(píng)估。因此,本研究通過對現(xiàn)有資料進(jìn)行Meta分析,系統(tǒng)評(píng)價(jià)CVVH+HP治療HTG-AP的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

通過檢索并輔以數(shù)據(jù)庫檢索和其他渠道等方法獲取CVVH+PE治療HTG-AP的相關(guān)文獻(xiàn)。中文檢索詞和策略為:(“隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)”O(jiān)R“隨機(jī)對照研究”O(jiān)R“RCT”O(jiān)R“隨機(jī)對照”O(jiān)R“隨機(jī)”)AND(“血漿交換”O(jiān)R“血漿置換術(shù)”O(jiān)R“血漿置換法”O(jiān)R“換血漿療法”O(jiān)R“交流等離子體”)OR(“血漿置換”)AND(“血脂高”O(jiān)R“血脂紊亂”O(jiān)R“血脂代謝異?！監(jiān)R“血脂異?！監(jiān)R“高脂蛋白血癥”O(jiān)R“脂血癥”),英文檢索詞和策略為:(“Hyperlipidemia”O(jiān)R“Lipidemia”O(jiān)R“Lipidemias”O(jiān)R“Lipemia”O(jiān)R“Lipemias”O(jiān)R“Hyperlipemia”O(jiān)R“Lipemias”O(jiān)R“Hyperlipemia”AND“pancreatitis”AND(“Plasma Exchange”O(jiān)R(“Plasma Exchange”O(jiān)R“exchange plasma”)AND(“randomized controlled trial”O(jiān)R“randomized”O(jiān)R“placebo”O(jiān)R“RCT”)。

1.2 文獻(xiàn)納入以及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)研究設(shè)計(jì)是隨機(jī)對照試驗(yàn)(Randomized Controlled Trial,RCT);(2)臨床研究是關(guān)于CVVH+PE治療HTG-AP的;(3)試驗(yàn)組的主要治療措施是CVVH+PE,對照組采用(低分子肝素鈉+胰島素內(nèi)科治療);(4)2組年齡、性別等基本資料,P>0.05,具有可比較性;⑤試驗(yàn)的結(jié)果包含:治愈率、治療后甘油三酯、TNF-α;(5)各文獻(xiàn)均符合指南對HTG-AP診斷標(biāo)準(zhǔn)與胰腺炎療效判斷標(biāo)準(zhǔn),且確診的HTG-AP患者為納入的研究對象。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)CVVH+PE治療HTG-AP的橫斷面性研究、自身無對照的臨床試驗(yàn);(2)樣本資料不齊全,交代不清晰;(3)非人類實(shí)驗(yàn);(4)聯(lián)系作者也不能獲得文獻(xiàn)提供的數(shù)據(jù),而且在無法轉(zhuǎn)化或應(yīng)用分析。

1.3 文獻(xiàn)的篩選與資料提取

篩選文獻(xiàn)根據(jù)列入和剔除的標(biāo)準(zhǔn),通過查閱文獻(xiàn)標(biāo)題和提要剔除顯著不適合列入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn),然后利用對初篩結(jié)果進(jìn)一步檢查全文,剔除重復(fù)的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

篩選符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。根據(jù)Cochrane Reviewer’s Handbook評(píng)價(jià)本次試驗(yàn)的納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià):

(1)隨機(jī)分配法的采用;(2)分配方法是否被隱藏;(3)是否盲法是否適用;(4)失訪治療和退出治療的結(jié)果有無及其他原因,如:失訪治療和退出治療的,結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性;(51.5)是否具有可比性的基本資料。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Stata16軟件聯(lián)合RevMan 5.0軟件,先根據(jù)納入的研究做異質(zhì)性檢驗(yàn),如果具有同質(zhì)性的結(jié)果(I2<50%)選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,相反,則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型,不進(jìn)行Meta分析,采用描述性分析是無法判斷異質(zhì)性的來源。相對危險(xiǎn)度(relative risk,RR)用于計(jì)數(shù)資料,標(biāo)準(zhǔn)化均方差(std.mean difference,SMD)表示連續(xù)性變量,二者都用95%可信區(qū)間(confidence difference,CI)表示。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及文獻(xiàn)的篩選流程

首次檢索獲得195篇文獻(xiàn),最終納入17篇文獻(xiàn),見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本情況

17篇文獻(xiàn)均符合納入/排除標(biāo)準(zhǔn),共計(jì)796例患者,其中CVVH+PE+內(nèi)科治療組404例,單純內(nèi)科治療組(對照組)392例,見表1。

表1 納入的研究特征

2.3 觀察性研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

17篇文獻(xiàn)被納入,其中沒有交待是否是隨機(jī)對照試驗(yàn)有1篇,交待了隨機(jī)對照試驗(yàn)的方法有4篇文獻(xiàn),1篇沒有使用隨機(jī)方法;4篇文獻(xiàn)使用了雙盲法,其余為不清楚或未使用;1篇文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不完整,見圖2、圖3。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

2.4 統(tǒng)計(jì)結(jié)果分析

2.4.1 治療有效率

(1)異質(zhì)性檢驗(yàn)

本次研究的6篇文獻(xiàn)經(jīng)過異質(zhì)性檢驗(yàn),I2=0%<50%,Q檢驗(yàn)的P=0.95>0.1,提示本次研究選擇的文獻(xiàn)之間不存在異質(zhì)性(異質(zhì)性不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義),則選擇固定效應(yīng)進(jìn)行合并效應(yīng)量。

①固定效應(yīng)MeTa:6個(gè)研究使用固定效應(yīng)合并的效應(yīng)RR=1.33(1.22～1.45),且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義Z=6.54,P=0.001<0.05,提示CVVH+PE+內(nèi)科治療的療效是單純內(nèi)科治療的1.33倍,見圖4。

圖4 CVVH+HP+內(nèi)科治療和單純內(nèi)科治療的治愈率的森林圖

(2)偏倚檢驗(yàn)

本次研究的6篇文獻(xiàn)是否存在發(fā)表偏倚通過繪制漏斗圖,如果漏斗圖對稱,無發(fā)表偏倚的結(jié)論,提示本次研究的結(jié)論準(zhǔn)確可靠,見圖5。

圖5 CVVH+HP+內(nèi)科治療和單純內(nèi)科治療的治愈率的漏斗圖

本次研究經(jīng)過異質(zhì)性檢驗(yàn)有6篇文獻(xiàn),I2=0%<50%,Q檢驗(yàn)的P=0.95>0.1,說明本次研究選擇的文獻(xiàn)之間不存在異質(zhì)性(異質(zhì)性不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義),則選擇固定效應(yīng)進(jìn)行合并效應(yīng)量。

2.4.2 2組治療后甘油三酯的比較

(1)基線期一致性檢驗(yàn)

在進(jìn)行Meta分析之前,必須保證2組的基線期一致,才能進(jìn)行后續(xù)的Meta分析?；€期一致的結(jié)果如下,見圖6。

圖6 2組患者治療前甘油三酯的森林圖

從以上森林圖可以清晰看到,2組的甘油三酯的基線期差值(效應(yīng)量)無異質(zhì)性(I2=0.0%<50%,且Q檢驗(yàn)的P=0.772>0.01),選擇固定效應(yīng)合并基線期的效應(yīng)量,最終得出合并后的效應(yīng)量為1.14(Z=1.803P=0.071>0.05),及基線期,2組治療前的甘油三酯無差異,可以進(jìn)行后續(xù)的Meta分析。

(2)異質(zhì)性檢驗(yàn)

本次研究的6篇文獻(xiàn),經(jīng)過異質(zhì)性檢驗(yàn)(I2=89.9%>50%且Q檢驗(yàn)的P<0.01),提示此次研究納入存在異質(zhì)性的文獻(xiàn),可以選擇隨機(jī)效應(yīng)進(jìn)行meta分析。隨機(jī)效應(yīng)Meta分析結(jié)果如下,見圖7。

圖7 2組患者治療后甘油三酯的森林圖

Meta合并后的效應(yīng)量為-8.66(-9.66),且效應(yīng)量顯著(Z=-4.537,P<0.05),干預(yù)組治療后的甘油三酯比對照組顯著低8.66,及干預(yù)效果顯著。

敏感性分析:對6篇文章進(jìn)行敏感性分析,分析沒有任何一篇文獻(xiàn)會(huì)對研究結(jié)果造成很強(qiáng)的影響,見圖8。

圖8 6篇文章敏感性分析

2.4.3 2組患者治療后TNF-α的比較

(1)基線期一致性檢驗(yàn)

在進(jìn)行Meta分析之前,必須保證2組的基線期一致,才能進(jìn)行后續(xù)的Meta分析?；€期一致的結(jié)果如下:見圖9、圖10。

圖9 2組患者治療前TNF-α的森林圖

圖10 2組患者治療后TNF-α的森林圖

從森林圖可以清晰看到,2組的TNF-α的基線期差值(效應(yīng)量)無異質(zhì)性(I2=0.0%<50%,且Q檢驗(yàn)的P=0.778>0.01),選擇固定效應(yīng)合并基線期的效應(yīng)量,最終得出合并后的效應(yīng)量為0.12(Z=1.289P=0.197>0.05),及基線期,2組治療前的TNF-α無差異,可以進(jìn)行后續(xù)的Meta分析。

(2)異質(zhì)性檢驗(yàn)

本次研究的5篇文獻(xiàn),經(jīng)過異質(zhì)性檢驗(yàn)(I2=98.6%>50%且Q檢驗(yàn)的P<0.01),提示本次研究選擇的文獻(xiàn)之間存在異質(zhì)性,可以選擇隨機(jī)效應(yīng)進(jìn)行meta分析。

Meta合并后的效應(yīng)量為-121.94,且效應(yīng)量顯著(Z=-2.662,P<0.05),干預(yù)組治療后的TNF-α比對照組明顯降低121.94,說明干預(yù)效果著。

(3)敏感性分析:對5篇文章進(jìn)行敏感性分析,分析沒有任何一篇文獻(xiàn)會(huì)對研究結(jié)果造成很強(qiáng)的影響,見圖11。

圖11 5篇文章的敏感性分析

2.4.4 文獻(xiàn)發(fā)表偏倚分析

本次Meta分析采用了全面和規(guī)范的檢索策略、盡量減少發(fā)表偏倚,但是文獻(xiàn)來源僅來源于中國大陸地區(qū),可能存在一定發(fā)表偏倚;因?yàn)榧{入文獻(xiàn)數(shù)量較少,沒有進(jìn)行漏斗圖分析。

3 討論

臨床上高脂血癥成為胰腺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,并且與胰腺炎的預(yù)后和死亡率有關(guān)。主要因?yàn)橛坞x脂肪酸造成的直接細(xì)胞損傷、粘度增加導(dǎo)致缺血、和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可能促成了HTG-AP[7]。對于HTG-AP管理,靜脈注射胰島素和肝素是降低TG水平最常用的治療方法[8]。后兩種藥物通過刺激脂蛋白酶(lipoprteinlipase,LPL)合成和活性來增加乳糜微粒分解和TG清除[9]。CVVH聯(lián)合PE等血液凈化技術(shù)已廣泛應(yīng)用于HTG-AP治療,因?yàn)樗鼈兛梢钥焖偃コ獫{中的TG和乳糜瀉顆粒[10]。血液凈化技術(shù)可導(dǎo)致TG水平降低49%～80%,同時(shí)清除炎癥物質(zhì)可以改變疾病[11],從而緩解癥狀并提高生存率。

與只有內(nèi)科治療(低分子肝素鈉+胰島素)相比,采用以CVVH+PE為主的治療措施,HTG-AP患者總體治愈率明顯提高,而且通過快速有效的降低TG和炎癥因子TNF-α,能夠明顯改善患者癥狀,從而增加患者治愈率。目前有效治療HTG-AP可以采用CVVH+PE治療。本Meta分析也存在一定局限性:(1)本Meta分析沒有通過其他渠道檢索到研究,資料的全面性在一定程度上受到影響;(2)因?yàn)閬碓淳窒?研究樣本均來自中國大陸),存在一定的發(fā)表偏倚的可能性極大,分析的質(zhì)量不高;(3)此次分析未納入的標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)相對范圍過大,文獻(xiàn)方法與發(fā)表時(shí)間上也存在不完全統(tǒng)一,存在文獻(xiàn)混雜等因素導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)可能性也極大;因?yàn)殡S機(jī)納入論文中的數(shù)據(jù)質(zhì)量相對較低,如對某些論文中盡管已經(jīng)使用到了隨機(jī)分組,但由于未給出明確的具體的隨機(jī)分組方式,不能直接提供所采用到的隨機(jī)分組隱藏的方法,由于其他各種技術(shù)因素也受到了限制而沒有直接采用盲法。以上因素均會(huì)產(chǎn)生偏倚。所以,盡管納入文獻(xiàn)具有很大局限,仍然能夠克服單個(gè)研究樣本量少、地區(qū)局限性的缺點(diǎn),更加真實(shí)客觀地體現(xiàn)血CVVH+PE治療HTG-AP的臨床療效和安全性?；谀壳把芯康慕Y(jié)論,CVVH+PE在治療HTG-AP方面,可以明顯提高內(nèi)科常規(guī)治療的臨床效果及改善預(yù)后,是目前一種比較安全、有效的措施。