李 瑤,普江琳 綜述,周 竹 審校

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腎內(nèi)科,云南 昆明 650032)

近些年,慢性腎臟病的患病率在全球呈現(xiàn)明顯上升趨勢,若患者對該病不引起重視,病情會逐漸惡化,最終將進展為終末期腎病,不得不接受腎臟替代治療。腹膜透析是腎臟替代治療中不可或缺的組成部分,其利用腹膜作為半透膜的原理,將透析液灌入患者的腹膜腔,使血液和透析液間進行物質(zhì)交換,以達到清除體內(nèi)代謝廢物、保護殘余腎功能糾正電解質(zhì)紊亂的目的[1]。腹膜透析對血流動力學(xué)影響小,同時因其居家即可進行,避免了患者定期去醫(yī)院的麻煩,比起血液透析,時間上相對更加自由。在新冠肺炎影響下的今天,腹膜透析的優(yōu)勢正不斷彰顯,成為越來越多的終末期腎病患者的選擇,現(xiàn)報告如下。

1 傳統(tǒng)的葡萄糖腹膜透析液和新型腹膜透析液—艾考糊精

目前,我國應(yīng)用最廣的仍是以葡萄糖作為滲透劑的腹膜透析液,但這種葡萄糖含量高的腹透液在生產(chǎn)和儲存過程中產(chǎn)生的葡萄糖代謝終產(chǎn)物(glucose degradation products GDPs)和晚期糖基化終產(chǎn)物(advanced glycation end products AGEs)會導(dǎo)致腹膜新生血管形成和纖維化,還會刺激腹膜炎癥因子的生成,長期使用將導(dǎo)致腹膜的結(jié)構(gòu)和功能受損,造成超濾衰竭[2]。同時,對于合并糖尿病的終末期腎臟病患者而言,葡萄糖腹透液的應(yīng)用也受到限制。因為葡萄糖的相對分子量小,進入腹腔后容易被人體吸收,導(dǎo)致滲透梯度不斷下降,有效超濾時間縮短,從而導(dǎo)致超濾不理想。為了達到理想的超濾效果,往往需換用更高濃度的葡萄糖腹膜透析液,而使用這種高濃度的葡萄糖腹透液可能會引起胰島素抵抗、代謝紊亂、肥胖等問題,影響患者的預(yù)后和生存質(zhì)量。因此,尋找更為安全且有效的新型腹膜透析液成為近些年的研究熱點。

艾考糊精是一種分子質(zhì)量為13 000～19 000道爾頓的葡萄糖聚合物[3],約為葡萄糖相對分子質(zhì)量的100倍[4]。它與正常血漿等滲,具有降解緩慢、不易被腹膜吸收、低葡萄糖含量及低代謝產(chǎn)物的特點,并通過形成膠體滲透壓發(fā)揮作用,可維持較長時間(10～16h)留腹時超濾所需的滲透壓,較傳統(tǒng)的葡萄糖腹膜透析液有更高的超濾效率。超濾功能穩(wěn)定持久,更易達到容量平衡,尤其適用于腹膜轉(zhuǎn)運類型為高轉(zhuǎn)運和高平均轉(zhuǎn)運的患者及超濾衰竭、糖尿病患者。艾考糊精腹膜透析液因其形成的GDPs及AGEs少,較傳統(tǒng)葡萄糖腹膜透析液來說具有良好的生物相容性,故有利于腹透患者腹膜結(jié)構(gòu)及功能的維持。此外,艾考糊精腹膜透析液還可改善胰島素抵抗,改善糖脂代謝、減少心血管危險因素,從而改善腹膜透析患者的預(yù)后和生存質(zhì)量。

2 艾考糊精腹膜透析液的優(yōu)勢

2.1 超濾及液體管理

心血管疾病是導(dǎo)致透析患者死亡的主要原因,由于超濾減少、液體過量,患者容易發(fā)生高血壓和心力衰竭。所以,實現(xiàn)液體的良好控制是透析治療的重要目標(biāo)之一。艾考糊精因分子量大、不易被腹膜吸收,故能維持較長的超濾時間,實現(xiàn)更好的容量管理[5]。Paniagua等[6]研究證實艾考糊精在腹膜轉(zhuǎn)運類型為高轉(zhuǎn)運和高平均轉(zhuǎn)運的患者中超濾效率更高;而Lin等[7]一項比較葡萄糖腹膜透析液和艾考糊精超濾效果的研究顯示,使用艾考糊精透析液后,所有腹膜轉(zhuǎn)運類型中超濾量較基線均有所增加,說明在轉(zhuǎn)運狀態(tài)較或較低的患者中,也可以使用艾考糊精。由于艾考糊精可以更好的清除液體,改善液體平衡,所以能實現(xiàn)更好的血壓控制和降低心力衰竭發(fā)生的風(fēng)險[8,9]。Wang等[10]對5462例新診斷的終末期腎病患者的調(diào)查發(fā)現(xiàn),在合并糖尿病的腹膜透析患者中,使用艾考糊精的患者心力衰竭發(fā)生率比不使用艾考糊精的患者低37.5%;在不合并糖尿病的腹膜透析患者中,使用艾考糊精的患者心力衰竭發(fā)生率比不使用的低30.4%,說明艾考糊精溶液可降低超濾衰竭的風(fēng)險,控制慢性心力衰竭[11]。

2.2 腹膜保護

與葡萄糖腹膜透析液不同,艾考糊精是等滲的,滲透壓為284 mOsmol/L,更接近人體生理需要[2]。艾考糊精腹透液中GDPs水平較低,減少了糖毒性對腹膜的損傷因而具有更好的生物相容性。有研究發(fā)現(xiàn),由葡萄糖腹膜透析液產(chǎn)生的AGEs可與腹膜細胞受體結(jié)合刺激多種細胞因子釋放,誘導(dǎo)局部及系統(tǒng)性炎癥反應(yīng),GDPs沉積于血管壁及腹膜間質(zhì),增加血管通透性,破壞腹膜結(jié)構(gòu)及功能。研究還顯示長期暴露于葡萄糖膜透析液,會導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor VEGF)和堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor bFGF)表達增加,AGEs的積累和AGE受體(RAGE)的上調(diào),而這些在艾考糊精腹膜透析液組中得到改善,新血管生成和間皮下纖維化發(fā)生減少。這些結(jié)果均表明,艾考糊精腹膜透析液具有潛在的保護腹膜功能的作用。Higuchi等[12]研究還發(fā)現(xiàn),酸性的艾考糊精腹膜透析液比起中性的艾考糊精腹膜透析液有更高的α平滑肌肌動蛋白、1型和3型膠原蛋白以及P21 mRNA表達,說明酸性的艾考糊精腹透液促進了上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化、纖維化,證實了中性艾考糊精腹膜透析液在減緩腹膜纖維化方面優(yōu)于酸性艾考糊精。

2.3 小分子溶質(zhì)清除和代謝調(diào)控

腹膜透析的目標(biāo)之一是有效清除肌酐和尿素氮等代謝廢物,艾考糊精腹膜透析液在該方面也顯示出優(yōu)勢。Lin等[7]研究發(fā)現(xiàn),使用艾考糊精后,所有轉(zhuǎn)運類型的患者肌酐清除率與基線相比均升高,并且在腹膜轉(zhuǎn)運類型為高轉(zhuǎn)運、高平均轉(zhuǎn)運和低平均轉(zhuǎn)運的患者中肌酐清除效果較葡萄糖組明顯。

對于超濾下降的患者來說,腹膜透析后期往往需要換用高濃度的葡萄糖腹膜透析液,而高濃度的葡萄糖腹膜透析液容易導(dǎo)致高血糖、高胰島素血癥、肥胖等代謝問題,在腹膜透析液中應(yīng)盡量減少葡萄糖作為滲透劑的使用。艾考糊精含糖量低,有助于改善代謝紊亂,降低腹膜透析相對于血液透析在糖尿病腎病患者中的生存劣勢,特別是對于老年患者[13,14]。Paniagua等[6]的隨機對照試驗發(fā)現(xiàn),與基線相比,艾考糊精組患者葡萄糖暴露減少,葡萄糖吸收少,代謝改善方面優(yōu)于葡萄糖組。類似的結(jié)果在其他研究中也被證實,一項納入13項研究共850名患者的Meta分析顯示,艾考糊精比葡萄糖腹透液更能降低血漿總膽固醇。雖然部分臨床研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)艾考糊精和葡萄糖腹膜透析液在改善空腹血糖方面無差異,但整體的研究結(jié)果提示艾考糊精對腹膜透析患者的脂質(zhì)代謝有著積極的作用。G?k?ay等[15]研究發(fā)現(xiàn),使用艾考糊精可能會增加血清生長素釋放肽濃度。血清生長素釋放肽是一種調(diào)節(jié)食欲的激素,其可以促進饑餓感,增加患者食欲,但是結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用艾考糊精后并未對體重指數(shù)(BMI)產(chǎn)生顯著影響,表明艾考糊精可以幫助控制體重。

2.4 安全性良好

艾考糊精導(dǎo)致的不良反應(yīng)主要有皮疹和腹膜炎。皮疹多為輕度或中度,通常在治療早期出現(xiàn),自限性強,停藥后不留后遺癥。腹膜炎可能由透析液中污染物質(zhì)或超敏反應(yīng)引起。目前有研究顯示艾考糊精腹膜透析液可能增加腹膜炎的發(fā)生率,但也有研究結(jié)果表明使用艾考糊精和葡萄糖腹膜透析液治療的患者腹膜炎發(fā)生率無差異。系統(tǒng)評價也未提示艾考糊精和葡萄糖腹膜透析液治療后2組的不良事件發(fā)生的風(fēng)險有差別。長期透析的過程中,炎癥會導(dǎo)致腹膜溶質(zhì)轉(zhuǎn)運速率增加,而使用生物相容性更好的艾考糊精腹膜透析液的患者可以避免與腹膜炎相關(guān)的溶質(zhì)轉(zhuǎn)運增加[16]。Tzvi-Behr等[17]還報道過一例使用艾考糊精時嗜酸性粒細胞極度增多的病例,該患者在停用艾考糊精后嗜酸性粒細胞恢復(fù)正常,但再次使用時又出現(xiàn)嗜酸性粒細胞增多的現(xiàn)象,不過嗜酸性粒細胞增多與腹膜炎無關(guān),說明艾考糊精用于治療終末期腎病安全性良好。

3 展望和總結(jié)

總之,艾考糊精比葡萄糖腹膜透析液有更優(yōu)的生物相容性[18],在超濾、小分子溶質(zhì)清除、腹膜保護、代謝調(diào)控等方面優(yōu)于葡萄糖腹膜透析液。還有研究顯示,艾考糊精還能降低腹膜透析患者卒中和房顫發(fā)生的風(fēng)險[19]。此外,艾考糊精在治療卵巢癌方面也具有潛在的優(yōu)勢。Fisher等[20]發(fā)現(xiàn)腹腔內(nèi)給予Autotaxin(ATX 一種分泌型溶血磷脂酶D)可能對卵巢癌患者有益。因艾考糊精為聚合物,可與ATX結(jié)合使其在腹腔內(nèi)清除速率減慢,從而發(fā)揮長效作用。目前在腹膜透析領(lǐng)域,開展艾考糊精相關(guān)的臨床研究存在的問題有:(1)隨訪時間從幾周、幾月到幾年不等,導(dǎo)致不同實驗間結(jié)果差異大;(2)對于隨訪時間太短的研究來說,無法得出艾考糊精的有效性能否長期維持的結(jié)論;(3)目前在艾考糊精是否能夠改善患者的健康狀況和生存質(zhì)量方面,研究還相對缺乏;(4)使用艾考糊精后雖然未發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細胞增多與腹膜炎有關(guān),但只是個案報道,嗜酸性粒細胞計數(shù)變化與不良反應(yīng)的發(fā)生有無關(guān)系還需要探討;(5)目前,國內(nèi)應(yīng)用較多的是酸性艾考糊精腹膜透析液,對于中性PH的艾考糊精腹膜透析液的研究還不多,僅發(fā)現(xiàn)其有抑制纖維化、保護腹膜的功能。因此,還需更多的大規(guī)模前瞻性研究進一步證實艾考糊精的有效性和安全性,經(jīng)過大量的研究驗證后,相信艾考糊精會成為終末期腎病腹膜透析患者的合適選擇。