李晶 周仁華 侍永偉 沈駿

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）是一種不可逆的、不可治愈的進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，其特征是認(rèn)知功能缺陷、功能獨(dú)立性的喪失和行為改變[1]。AD 的認(rèn)知障礙癥狀主要包括短期記憶、實(shí)踐、視覺(jué)空間障礙和執(zhí)行功能障礙。AD 患病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，10%的65 歲以上人群和50%的85 歲以上人群會(huì)受到影響，到2050年，全球AD 患者人數(shù)預(yù)計(jì)將達(dá)到1.31 億。AD 正成為常見(jiàn)且經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重的疾病之一，每年的醫(yī)療保健費(fèi)用甚至超過(guò)了癌癥[2]。AD 給患者及照顧者帶來(lái)沉重打擊[3]。到目前為止，AD 還沒(méi)有有效的治療方法，因此識(shí)別AD 的可控性危險(xiǎn)因素對(duì)于制定預(yù)防策略至關(guān)重要。本研究旨在探討AD 的可控性危險(xiǎn)因素，從而篩選出AD 高危人群，并指導(dǎo)臨床醫(yī)師制定干預(yù)措施繼而減少AD 的發(fā)生；通過(guò)對(duì)AD 患者可控性危險(xiǎn)因素進(jìn)行針對(duì)性治療，從而延緩疾病的進(jìn)展。

1.2 方法兩組研究對(duì)象均進(jìn)行體重、身高測(cè)量，臨床醫(yī)師對(duì)既往病史（高血壓、糖尿病、冠心病等）、吸煙飲酒史進(jìn)行收集，健康對(duì)照組于體檢當(dāng)日，AD組在入院第2 天清晨采集空腹靜脈血，對(duì)兩組研究對(duì)象血糖、甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、同型半胱氨酸（Hcy）、N 末端-B 型鈉尿肽前體（NT-proBNP）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離四碘甲狀腺原氨酸（FT4）、三碘甲狀腺原氨酸（T3）、甲狀腺素（T4）、促甲狀腺激素（TSH）、總蛋白、血清白蛋白、血紅蛋白、D-二聚體等指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，對(duì)兩組臨床資料進(jìn)行比較。

1 材料與方法

1.1 一般資料將我院2019年7月～2022年4月住院的51 例AD 患者納入研究作為AD 組，其中男21 例，女30 例，年齡63～91 歲，平均（76.25±7.27）歲，AD 組簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)分（17.25±4.80）分，其中21～26 分11 例，10～20 分37例，≤9 分為3 例。AD 患者均符合美國(guó)精神障礙分類系統(tǒng)，即《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)工作手冊(cè)》標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近3 個(gè)月有嚴(yán)重的消化系統(tǒng)疾病；②伴有嚴(yán)重軀體性疾?。ㄈ鐞盒阅[瘤、嚴(yán)重肝腎功能不全等）者；③既往有明確精神疾病史者；④既往有血管性癡呆、中毒、缺氧等病史者。健康對(duì)照組隨機(jī)納入在我院健康體檢的年齡相匹配的老年人50 例，其中男20 例，女30 例，年齡64～87 歲，平均（75.56±6.31）歲，兩組研究對(duì)象年齡、性別等基本資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 26.0 軟件包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布的連續(xù)變量采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的用中位數(shù)（四分位間距）表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)（Mann-Whitney U 檢驗(yàn)），計(jì)數(shù)資料采用n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，采用二元Logistic 回歸分析對(duì)危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較兩組性別、年齡、高血壓、糖尿病、冠心病、房顫、吸煙飲酒史、血清蛋白水平、糖化血紅蛋白水平、尿酸水平、血脂膽固醇水平、血糖水平、血紅蛋白水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；AD 組BMI、TSH、T3、FT3 水平明顯低于健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而兩組間T4、FT4 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；AD組NT-proBNP、Hcy、D-二聚體水平明顯高于健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

表1 AD 組與健康對(duì)照組的人口學(xué)資料、臨床特點(diǎn)及生化指標(biāo)的比較

續(xù)表1

2.2 二元Logistic 回歸分析以是否發(fā)生AD 為因變量，將BMI、NT-proBNP、Hcy、TSH、T3、FT3 納入自變量，采用二元Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，BMI 是AD 的保護(hù)性因素（OR=0.741，P=0.008），Hcy 是AD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=1.235，P=0.001）。見(jiàn)表2。

表2 AD 相關(guān)影響因素的Logistic 回歸分析

2.3 BMI、Hcy 與MMSE 評(píng)分線性相關(guān)性分析BMI與MMSE 評(píng)分的相關(guān)性采用線性回歸分析，BMI值越低，AD 患者M(jìn)MSE 評(píng)分越低，認(rèn)知功能越差（R2=0.599）。見(jiàn)圖1。

圖1 BMI 與MMSE 評(píng)分的線性回歸圖

將Hcy 轉(zhuǎn)換成個(gè)案排秩后符合正態(tài)分布（正態(tài)檢驗(yàn)P=0.200>0.05），隨后采用線性回歸分析，Hcy值與AD 患者M(jìn)MSE 評(píng)分并無(wú)線性相關(guān)（R2=0.008），說(shuō)明雖然高水平Hcy 是AD 發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但兩者之間并不存在線性關(guān)系。見(jiàn)圖2。

圖2 Hcy 與MMSE 評(píng)分的線性回歸圖

3 討論

隨著預(yù)期壽命的增加和人口老齡化的發(fā)生，AD 的全球流行率將持續(xù)上升，特別是在發(fā)展中國(guó)家。AD 是一種復(fù)雜且致病因素較多的疾病，其是由整個(gè)生命過(guò)程中的遺傳易感性和環(huán)境因素的相互作用所致。由于AD 目前無(wú)有效的治療方法，因此有必要識(shí)別出有AD 風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體[4]。通過(guò)對(duì)主要的可控性危險(xiǎn)因素進(jìn)行干預(yù)，可能延緩AD 發(fā)病時(shí)間或病程進(jìn)展速度。因此，我們針對(duì)AD 可改變的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，從而指導(dǎo)臨床醫(yī)師制定預(yù)防及治療策略。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AD 組BMI 明顯低于健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且BMI 與AD 患者M(jìn)MSE 評(píng)分呈正相關(guān)，BMI 是AD 發(fā)生的保護(hù)因素（OR=0.741，P=0.008），因此認(rèn)為，體重減輕可能對(duì)認(rèn)知障礙患者的腦功能產(chǎn)生不利影響。Hanson等[5]對(duì)晚期癡呆癥（且對(duì)癡呆進(jìn)行病因分類）患者的研究發(fā)現(xiàn)，體重減輕是癡呆患者死亡的預(yù)測(cè)因子；在輕度認(rèn)知障礙患者中，低BMI 與AD 進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[6，7]；

有研究表明，較高的BMI 對(duì)AD 的發(fā)生具有保護(hù)作用[8]。較低BMI 與AD 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間關(guān)系機(jī)制可能為與AD 相關(guān)的飲食行為和體重調(diào)節(jié)區(qū)損傷，以及5-羥色胺能和去甲腎上腺素能系統(tǒng)異常有關(guān)[9]。但也有研究認(rèn)為，中年患者較高的BMI 與AD 風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，而老年患者較高的BMI 與AD 風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)[10]。BMI 與AD 的關(guān)系復(fù)雜，本研究發(fā)現(xiàn)AD組BMI 明顯低于健康對(duì)照組，且較低的BMI 被認(rèn)為是AD 發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一，可能與本研究納入的AD 患者主要為老年晚期AD 患者有關(guān)。BMI與AD 的關(guān)系仍需要多年齡層、不同疾病階段的大樣本研究。膳食補(bǔ)充和食物攝入指導(dǎo)對(duì)AD 患者的生活質(zhì)量和認(rèn)知功能有積極影響[11，12]，及早給予營(yíng)養(yǎng)支持、避免低BMI 發(fā)生等干預(yù)措施可能對(duì)預(yù)防AD 的發(fā)生、減緩AD 患者認(rèn)知功能下降具有重要意義。

甲狀腺功能是近年來(lái)備受關(guān)注的另一個(gè)AD發(fā)病相關(guān)代謝參數(shù)[13]。關(guān)于甲狀腺激素與AD 的相關(guān)性研究結(jié)果并不一致，有研究結(jié)果顯示血清TSH 水平越低，AD 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高[14]。有研究提示AD 組TSH、TT3、TT4、FT3、FT4 水平均低于對(duì)照組（P<0.05）[15]；朱宇等[16]發(fā)現(xiàn)AD 患者血清TT3 水平低于健康正常人群，TSH 濃度高于健康正常人群，但TT4 水平無(wú)明顯差異；AD 組血清T3、T4 和FT3 水平明顯低于對(duì)照組（P<0.05），兩組血清TSH和FT4 水平接近，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[17]。也有研究報(bào)道，在沒(méi)有臨床甲狀腺疾病的情況下，參考區(qū)間內(nèi)TSH 水平的升高和降低都與認(rèn)知功能低下有關(guān)[18]；但大多數(shù)研究結(jié)果提示，低水平甲狀腺激素與AD發(fā)生存在相關(guān)性[14～17]。本研究也發(fā)現(xiàn)，AD 組TSH、T3、FT3 水平均低于健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而兩組間T4、FT4 水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），而FT3 被認(rèn)為可能是認(rèn)知功能衰退的標(biāo)志之一，且在AD 患者中具有較高的特異性[19]。造成研究結(jié)果差異的原因可能是采血時(shí)間或檢驗(yàn)方法的不同。但有研究表明，甲狀腺功能減退癥患者的大腦結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生了改變[20，21]，甲狀腺功能減退會(huì)損害海馬體依賴的空間學(xué)習(xí)和記憶[22]，可誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，并增加海馬體中活性氧（ROS）的產(chǎn)生[23]。甲狀腺激素在成年后大鼠海馬齒狀回中新神經(jīng)元的產(chǎn)生中起調(diào)節(jié)作用[24]，強(qiáng)化了這些激素對(duì)正常大腦功能的重要性，主要是記憶和學(xué)習(xí)功能。有研究顯示，亞臨床甲狀腺功能減退患者顳葉和丘腦血流量減少[25]；T3 與雙側(cè)頂葉、右顳葉和雙側(cè)胼胝體周區(qū)區(qū)域腦血流量相關(guān)，這種腦灌注的減少似乎與記憶相關(guān)的腦區(qū)域有關(guān)[26]；而使用外源性甲狀腺激素治療后認(rèn)知功能可顯著改善[27]。有研究通過(guò)T3 治療恢復(fù)了糖尿病大鼠海馬中的胰島素信號(hào)通路和神經(jīng)退行性通路[28]，并減輕了甲狀腺功能減退大鼠的海馬依賴性記憶損傷、神經(jīng)炎癥和Aβ 的產(chǎn)生[29]。因此，這一領(lǐng)域的研究可能會(huì)對(duì)AD 的防治產(chǎn)生重要影響。

最近的研究表明，心臟疾病，特別是心力衰竭和認(rèn)知障礙之間存在聯(lián)系[30]，而NT-proBNP 是由心肌細(xì)胞響應(yīng)心室和心房壁應(yīng)力而分泌，可作為診斷心力衰竭的血清生物標(biāo)志物[31]。外周血中NTproBNP 升高與心血管疾病患者的認(rèn)知功能障礙相關(guān)[32，33]；在輕度認(rèn)知障礙或AD 患者中，觀察到血漿BNP 水平與腦脊液中淀粉樣蛋白和tau 蛋白水平之間的相關(guān)性[34]。然而，在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，高水平的NT-proBNP 與血管性癡呆的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，但未發(fā)現(xiàn)與AD 發(fā)生存在相關(guān)性[35]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AD 組患者NT-proBNP 水平高于健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），可能是由于心功能不全導(dǎo)致腦灌注的減少[36]，或者通過(guò)增加內(nèi)皮細(xì)胞的高通透性，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化疾病或?qū)δX功能有其他直接影響[37]。但也不能排除這種可能性，即合并心臟病的癡呆患者比未合并心臟病的癡呆患者就醫(yī)率可能更高，因此可能高估了NT-proBNP 對(duì)AD 的影響。本研究Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)高NT-proBNP 水平并非AD 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。如果NT-proBNP在以后的研究中被證明是AD 的有效風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)記物，可以針對(duì)改善心功能的干預(yù)措施是否可以保留大腦功能進(jìn)行研究。

本研究發(fā)現(xiàn)，AD 組D-二聚體水平高于健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。D-二聚體是廣泛應(yīng)用于臨床的凝血指標(biāo)之一，是血栓形成的間接標(biāo)志物，當(dāng)人體處于血栓形成的相關(guān)條件下時(shí)，其水平則會(huì)升高。有研究顯示，D-二聚體水平升高可作為血管性癡呆的危險(xiǎn)因素[38]，與單純的腦梗死患者相比，腦梗死并發(fā)血管性癡呆患者的 D-二聚體水平更高，且D-二聚體水平與認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)[39]。但目前尚未發(fā)現(xiàn)AD 與D-二聚體水平的相關(guān)性研究。本研究發(fā)現(xiàn)，AD 組D-二聚體水平偏高，可能是由于納入的患者為認(rèn)知障礙較重的AD 患者，由于自主活動(dòng)少或長(zhǎng)期臥床，血栓形成風(fēng)險(xiǎn)高，導(dǎo)致D-二聚體水平高于健康對(duì)照組患者。因此，本研究認(rèn)為高D-二聚體水平可能是AD 的結(jié)果而非病因，但D-二聚體水平升高也可能代表AD 疾病的嚴(yán)重程度，可能提示預(yù)后較差，可能作為AD 嚴(yán)重程度及預(yù)后的生物學(xué)指標(biāo)，這需要進(jìn)一步的研究證明。

有研究顯示，血漿中血脂及膽固醇水平增高可能使AD 風(fēng)險(xiǎn)增高[40，41]，而更高水平的高密度脂蛋白可以降低AD 發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)[42]。AD 患者的血清apoA-I 和HDL-C 水平顯著降低，并與MMSE 評(píng)分呈負(fù)相關(guān)[43]。然而，本研究并未發(fā)現(xiàn)AD 組與健康對(duì)照組血脂及膽固醇水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，原因可能是本研究納入的AD 患者大多數(shù)為老年晚期AD 患者，其由于認(rèn)知功能受損，饑餓感缺乏，主動(dòng)進(jìn)食差，同時(shí)也可能因口腔問(wèn)題影響進(jìn)食和消化，導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)攝入不足[44]，導(dǎo)致血脂水平低于健康對(duì)照組。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，AD 組Hcy 水平明顯高于健康對(duì)照組，高Hcy 是AD 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與相關(guān)研究結(jié)果一致[45，46]。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，AD 患者血清BMI、FT3 水平明顯低于健康對(duì)照組，D-二聚體、NT-proBNP 及Hcy 水平明顯高于健康對(duì)照組，其中低水平BMI 與高Hcy 與AD 的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)。對(duì)健康人群給予營(yíng)養(yǎng)支持、降低Hcy 水平可能有望減少AD 的發(fā)生、延緩病情的進(jìn)展，甚至可能逆轉(zhuǎn)病情，值得廣大臨床醫(yī)師進(jìn)一步研究。