鄭云華，曾 亞，蔣艾豆，何金汗*

（1.四川大學(xué)華西醫(yī)院，四川 610000； 2.泰康西南醫(yī)學(xué)中心，四川 610213）

腦卒中是僅次于惡性腫瘤的死亡原因，全球每年約有2 200 萬人發(fā)病，主要分為缺血性腦卒中（87%）、出血性腦卒中（10%）、蛛網(wǎng)膜下腔出血腦卒中（3%）［1］。我國腦卒中是致死、致殘的第一原因，全球疾病負(fù)擔(dān)研究數(shù)據(jù)顯示，2019 年我國缺血性腦卒中患病率為1 700/10 萬（年齡標(biāo)化率1 256/10 萬），其中出血性腦卒中患病率為306/10 萬（年齡標(biāo)化率215/10 萬）。我國每年約250萬新發(fā)腦卒中，急性缺血性腦卒中（AIS）占到80%［2］。目前，AIS 治療策略主要通過藥物溶栓或機(jī)械取栓清除血栓，以達(dá)到血管再通、改善腦血液循環(huán)的目的；預(yù)防策略主要有減少高血壓、糖尿病、高血脂等危險因素，從而達(dá)到減少卒中的發(fā)生或復(fù)發(fā)［3］。本文介紹1 例臨床藥師參與急性腦梗死伴永久性房顫患者的藥物治療選擇，并提供個體化用藥監(jiān)護(hù)和服務(wù)，為此類患者的臨床用藥提供參考。

1 病歷資料

患者女，82 歲，因“突發(fā)左側(cè)肢體無力伴言語不清3 h”于2021 年12 月23 日就診于本院急診。急診查體：意識清醒、鼻唇溝左側(cè)變淺、口角右歪、伸舌左偏、構(gòu)音障礙，左側(cè)肌力0 級，右側(cè)肌力5 級，美國國立衛(wèi)生院卒中量表（NIHSS）評分15 分?；颊呷肷窠?jīng)內(nèi)科后查體：體溫：36.5 ℃；心率：76 次/min；呼吸：12 次/min；血壓：155/98 mmHg，且神志清醒，表情自如，急性病容，發(fā)育正常，營養(yǎng)良好，自主體位，步態(tài)不正常?；颊呒韧款?0 年；8 年前曾患腦梗死，先前溶栓未遺留后遺癥，阿托伐他汀鈣片長期服用，劑量不詳；5 年前突發(fā)心肌梗死；患骨質(zhì)疏松5 年，長期服用硫酸氨基葡萄糖膠囊、碳酸鈣D3片、骨化三醇；慢性阻塞性肺疾?。–OPD）史2 年，治療不詳；1 年前因間歇性三度房室傳導(dǎo)阻滯安置起搏器后服用達(dá)比加群后陰道輕微出血，減量為55 mg/次，2 次/d 維持。腦部CT 檢查示右側(cè)大腦中動脈水平段（伴血栓或其他栓子）重度狹窄；右側(cè)島葉小梗死核心伴大缺血半暗帶，未見明顯出血。胸部CT 檢查示右肺少許小結(jié)節(jié)，多系炎性結(jié)節(jié)；雙肺散在炎癥；雙肺氣腫征；雙側(cè)胸腔少量積液；縱隔及雙肺門淋巴結(jié)鈣化，部分稍大心臟明顯增大，心房增大為主，心臟起搏器植入；肺動脈干增粗，主動脈壁鈣化；心包少量積液；胸壁軟組織稍腫脹。凝血功能凝血酶時間29.3 s。血常規(guī)：中性分葉核粒細(xì)胞百分率80.1%，淋巴細(xì)胞百分率12.1%，淋巴細(xì)胞絕對值0.64×109/L。入院診斷：①急性腦梗死；②右側(cè)大腦中動脈M1 段急性栓塞血管內(nèi)取栓術(shù)后；③肺部感染；④間歇性三度房室傳導(dǎo)阻滯（安置起搏器術(shù)后）；⑤永久性心房顫動；⑥冠心病陳舊性心肌梗死；⑦慢性心功能衰竭（HFpEF）；⑧慢性阻塞性肺疾??；⑨先天性心臟病房間隔缺損（4 mm）；⑩陳舊性腦梗死。

2 診療經(jīng)過

患者入院后于當(dāng)日23∶40 行全腦血管造影術(shù)+取栓術(shù)，取栓術(shù)后NIHSS 評分為5 分。輔助檢查：未見明顯異常。入院次日：查實驗室血常規(guī)、生化、輸血前全套、凝血檢查未見明顯異常；入院胸部CT 提示肺部感染，給予頭孢曲松抗感染治療；取栓術(shù)后使用硫酸氫氯吡格雷片抗血小板治療；查痰咽細(xì)菌培養(yǎng)和尿細(xì)菌培養(yǎng)均無細(xì)菌生長；體溫監(jiān)測無明顯異常?；颊唛L期服用阿托伐他汀鈣片，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）為1.3 mmol/L。患者1 年前因間歇性三度房室傳導(dǎo)阻滯安置起搏器后服用達(dá)比加群后出現(xiàn)陰道出血，于入院第3 日更改為利伐沙班。于入院第4 日患者自訴上腹悶脹，給予患者枸櫞酸莫沙必利后好轉(zhuǎn)?；颊呷朐旱? 日查大便隱血弱陽性，加用泮托拉唑鈉抑酸護(hù)胃。患者既往骨質(zhì)疏松，骨痛明顯，入院次日患者血鈣為1.93 mmol/L，于入院第8 日給予患者鮭魚降鈣素減少鈣流失。入院第8 日因患者活動量增加，喘息加重，臨床醫(yī)師考慮COPD 加重，入院診斷為慢性心功能衰竭（HFpEF），當(dāng)日給予患者呋塞米注射液治療心衰，給予患者氨茶堿注射液緩解哮喘。患者經(jīng)治療，病情穩(wěn)定，于2022 年1 月5 日出院。住院期間主要治療藥物見表1。

表1 住院期間主要治療藥物

3 臨床藥師藥學(xué)工作實踐

3.1 臨床藥師協(xié)助醫(yī)師用藥方案制定 患者為老年女性，患者入院時間距離發(fā)病時間3 h，根據(jù)《中國急性缺血性腦卒中診治指南（2018 年版）》［4］，患者有卒中史或者24 h 內(nèi)使用口服抗凝藥的，為溶栓禁忌癥，詢問病史得知患者在24 h 內(nèi)服用過達(dá)比加群，并且患者尚處于取栓時間窗內(nèi)，可進(jìn)行機(jī)械取栓。根據(jù)《卒中及短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南（2014 年版）》［5］，對于非心源性缺血性卒中或缺血性腦卒中患者，應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床情況個體化選擇抗血小板藥物，以預(yù)防缺血性腦卒中和其他心血管事件的再發(fā)；溶栓或取栓治療者，抗血小板藥物應(yīng)在溶栓24 h 后開始使用（Ⅰ級推薦，B 級證據(jù)）。阿司匹林和氯吡格雷同屬于抗血小板聚集類藥物，臨床常用來預(yù)防血栓，而兩者的區(qū)別在于阿司匹林是血栓素A2 抑制劑，而氯吡格雷是腺苷二磷酸ADP P2Y12 抑制劑。兩種藥物療效的比較見于多個臨床試驗中，MATCH 試驗［6］發(fā)現(xiàn)，短期發(fā)生短暫性腦缺血發(fā)作或缺血性腦卒中的患者聯(lián)合使用氯吡格雷和阿司匹林與服用氯吡格雷和安慰劑相比，前者并未減少主要終點事件（心肌梗死、缺血性卒中、血管性死亡事件及因急性缺血事件再住院）的發(fā)生，而3 個月后甚至還增加了出血的風(fēng)險。藥物的作用主要受患者年齡、病情、并發(fā)癥、合并用藥等因素的影響，但氯吡格雷更多選擇用于治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，且氯吡格雷本身對消化道無直接損傷。由于患者患有冠心病、慢性心功能衰竭、先天性心臟病，依據(jù)《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南2014》［5］和相關(guān)文獻(xiàn)［6］，氯吡格雷更多用于治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病以及不引起消化道損傷，故臨床藥師建議臨床醫(yī)師24 h 后選擇硫酸氫氯吡格雷（75 mg/次，1 次/d）而非阿司匹林，醫(yī)師采納更改醫(yī)囑，后期用藥監(jiān)測期間患者并未出現(xiàn)肝功能異常、血紅蛋白降低等氯吡格雷相關(guān)不良反應(yīng)，因此，用藥方案制定合理。

患者入院第3 日，NIHSS 評分為5 分，房顫出血風(fēng)險評分（HAS-BLED）評分2 分，卒中風(fēng)險評分（CHA2DS2-VASc）6 分。亞太心律學(xué)會（APHRS）發(fā)布的《房顫卒中預(yù)防指南》［7］指出，對于房顫合并冠心病患者的抗血栓治療，選擇新型口服抗凝劑（NOAC）比基于華法林的策略更加安全，對于適合使用NOAC 的房顫患者，建議優(yōu)先使用NOAC 而非維生素K 拮抗劑（VKA）聯(lián)合抗血小板藥物，對于有心房顫動的缺血性腦卒中或缺血性腦卒中患者，應(yīng)根據(jù)缺血程度和出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險，選擇合適的抗凝時機(jī)。此患者屬于輕度卒中（NIHSS 評分＜8 分），應(yīng)選擇3 d 后啟動抗凝治療，但患者出血風(fēng)險評分（HAS-BLED）為2 分，對于有出血風(fēng)險的患者，應(yīng)延長抗凝時機(jī)（Ⅱ級推薦，B類證據(jù)）?！吨袊姆款潉踊颊咦渲蓄A(yù)防規(guī)范（2017版）》［8］指出，以下情況應(yīng)考慮使用低劑量：①高齡（＞80 歲），或肌酐清除率30～49 ml/min，或出血風(fēng)險高；②肌酐清除率30～49 ml/min，或其他出血高危的患者；③因病情需要聯(lián)合抗血小板藥物治療的患者。臨床藥師認(rèn)為，患者在院外服用達(dá)比加群曾有出血指征，目前卒中風(fēng)險評分（CHA2DS2-VASc）為6 分，故臨床藥師建議臨床醫(yī)師將以往患者使用的達(dá)比加群醫(yī)囑更換為利伐沙班（10 mg/次，1 次/d）減量治療，同時建議醫(yī)師密切關(guān)注是否有出血指征，醫(yī)師采納。醫(yī)師更換醫(yī)囑后，患者未出現(xiàn)嚴(yán)重的黑便、胃出血、皮膚瘀斑、消化道出血等體征，因此，用藥方案制定合理。

達(dá)比加群酯和利伐沙班作為目前國內(nèi)非瓣膜性房顫（NVAF）患者最常用的NOAC，均被批準(zhǔn)用于我國NVAF 患者的卒中預(yù)防。一篇Meta 分析［9］比較了達(dá)比加群組的有效性無顯著性差異，利伐沙班組的安全性低于達(dá)比加群組，尤其是利伐沙班的大出血風(fēng)險是達(dá)比加群組的1.33 倍。但因缺乏隨機(jī)對照試驗研究，上述結(jié)論仍有待考證，為了保障患者的用藥安全性，臨床藥師對患者展開用藥監(jiān)護(hù)和隨訪，于入院第5 日查大便，隱血弱陽性（+），入院第9 日查血紅蛋白（HGB）124 g/L 和血小板計數(shù)（PLT）127×109/L，指標(biāo)均正常。

3.2 臨床藥師藥學(xué)查房和藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.2.1 利伐沙班的應(yīng)用 利伐沙班作為新型口服抗凝劑，是一種直接Xa 因子抑制劑，作用機(jī)制為可逆抑制凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，從而阻止生成凝血纖維蛋白，已逐漸取代華法林成為非瓣膜性房顫（NVAF）患者抗凝治療的首選。利伐沙班常見不良反應(yīng)是出血，其他不良反應(yīng)包括膽汁淤積、肝炎、過敏反應(yīng)等，有研究表明，高齡患者服用利伐沙班出血風(fēng)險更高［10］?；颊呷朐汉?，臨床藥師參與臨床查房，自入院第3 日開始使用利伐沙班，經(jīng)臨床藥師密切監(jiān)測，并未出現(xiàn)嚴(yán)重的黑便、胃出血、皮膚瘀斑、消化道出血等體征。入院第2 日血紅蛋白（HGB）124 g/L，血小板計數(shù)（PLT）127×109/L；入院第9 日血紅蛋白（HGB）125 g/L，血小板計數(shù)（PLT）145×109/L；入院第5 日查大便隱血弱陽性（+），加用泮托拉唑鈉抑酸護(hù)胃后并未出現(xiàn)其他出血體征?；颊郀顟B(tài)尚可，患者出院時臨床藥師對患者進(jìn)行用藥教育，囑患者出院后繼續(xù)監(jiān)測有無出血體征，防止跌倒摔傷，定期復(fù)查肝腎功、凝血功能、腦部CT 等。

3.2.2 阿托伐他汀鈣片的應(yīng)用 患者長期服用阿托伐他汀鈣片，劑量不詳，為保障患者用藥安全，對該患者的阿托伐他汀鈣片使用進(jìn)行用藥監(jiān)護(hù)。此次入院后查體，低密度脂蛋白（LDL-C）為1.3 mmol/L，甘油三酯（TG）為0.47 mmol/L，膽固醇（CHOL）為3.55 mmol/L，入院后繼續(xù)服用阿托伐他汀鈣片（20 mg/次，1 次/d）。阿托伐他汀通過競爭性抑制HMG-CoA 還原酶、促進(jìn)肝臟內(nèi)合成膽固醇，降低血漿膽固醇、脂蛋白，從而達(dá)到降脂的作用［11］。該藥常引起與肌肉相關(guān)的不良反應(yīng)，根據(jù)嚴(yán)重程度分為肌痛、肌炎和橫紋肌溶解癥，此外阿托伐他汀也可能引起轉(zhuǎn)氨酶升高等肝臟不良反應(yīng)?；颊呷朐汉蟛⑽闯霈F(xiàn)肌痛等肌肉不良反應(yīng)，住院期間肝功能正常，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）數(shù)值為6～13 IU/L，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）為16～19 IU/L，表明患者用藥期間并未出現(xiàn)肝臟不良反應(yīng)?；颊叱鲈簳r臨床藥師對患者進(jìn)行用藥教育，囑患者出院后定期復(fù)查血脂和肝功能，并在服藥期間繼續(xù)監(jiān)測是否出現(xiàn)黃疸、肌痛等不良反應(yīng)。

急性腦卒中具有高致死率、高致殘率的特點。本例急性缺血性卒中的老年患者在急性發(fā)病期期間，臨床藥師根據(jù)自身藥學(xué)知識和專業(yè)優(yōu)勢，結(jié)合患者以往出血病史，入院即建議醫(yī)師選擇抗血小板藥物、更換抗凝藥物并減量使用，并在整個治療過程中參與用藥，為患者制定了個性化的藥物選擇方案。同時，治療期間也為患者提供用藥監(jiān)護(hù)和指導(dǎo)，保障了患者的用藥安全。整個治療期間患者并未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，病情好轉(zhuǎn)出院。提示臨床藥師不僅要關(guān)注藥物的藥效和動力學(xué)，也要注意臨床治療的時機(jī)選擇，結(jié)合患者個人特點，實施個體化的用藥。整個過程體現(xiàn)了臨床藥師在整個診療過程中的重要作用，為個體化用藥提供了新的參考。