2023年9月8日，浙江大學(xué)藥學(xué)院侯廷軍教授和謝昌諭教授團隊、之江實驗室陳廣勇研究員和劉扶芮研究員合作在《自然機器智能》（Nature Machine Intelligence）上發(fā)表了最新研究成果論文“ResGen is a pocket-aware 3D molecular generation model based on parallel multiscale modelling”（DOI：10.1038/s42256-023-00712-7）。研究人員提出了一種以蛋白質(zhì)口袋為條件的三維分子生成模型ResGen。這一模型采用并行多尺度建模策略，有效捕捉到蛋白靶點與配體間的高層次相互作用，并在計算效率上獲得顯著提升。該研究突破了之前基于配體的分子生成方法，實現(xiàn)了基于結(jié)構(gòu)的藥物智能設(shè)計。

研究人員將以蛋白質(zhì)口袋為條件的三維分子生成問題表述為全局尺度和原子組件尺度的自回歸問題。全局尺度負責整體的分子生成，原子組件尺度則負責確定每一個原子的化學(xué)類型和幾何位置。與當前業(yè)界領(lǐng)先的方法相比，ResGen生成的分子不僅擁有更為合理的化學(xué)結(jié)構(gòu)，而且其對應(yīng)的靶點親和力也大幅增強。本研究還全面討論和分析了生成分子的性質(zhì)、幾何結(jié)構(gòu)、真實世界靶標的表現(xiàn)、生成分子和靶標蛋白的相互作用，以及對AlphaFold預(yù)測的蛋白結(jié)構(gòu)生成等，證明了ResGen對結(jié)構(gòu)的敏感性及其在真實藥物設(shè)計中的應(yīng)用潛力。

浙江大學(xué)藥學(xué)院張昊天碩士研究生為論文第一作者。研究得到了國家重點研究計劃和國家自然科學(xué)基金支持。