黃新文

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院遺傳與代謝科 國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，浙江 杭州 310052

UCD是由于尿素循環(huán)代謝過(guò)程中酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷引起氨解毒或精氨酸合成障礙，導(dǎo)致以血氨升高為特征的一組遺傳代謝病，致殘、致死率較高［1-2］。UCD分為近端、遠(yuǎn)端及轉(zhuǎn)運(yùn)體障礙三類，至少有10種亞型［2-3］，需要終身治療及管理。通過(guò)限制蛋白質(zhì)攝入及藥物治療，將患兒血氨控制在理想范圍，維持穩(wěn)定的代謝環(huán)境，避免高氨危象和并發(fā)癥的發(fā)生，進(jìn)而保證患兒正常生長(zhǎng)發(fā)育［1-2，4-5］。但UCD患兒長(zhǎng)期治療和管理涉及不斷變化的生長(zhǎng)和發(fā)育需求、疾病嚴(yán)重程度變化及其固有代謝復(fù)雜性、環(huán)境因素和家庭對(duì)疾病管理及認(rèn)知差異等，因此較為困難，具有一定的挑戰(zhàn)性［2，6-8］。本文主要針對(duì)UCD 患兒慢性期治療及管理進(jìn)行介紹，以期為臨床工作者在實(shí)踐診治中提供參考。

1 飲食管理

UCD 慢性期治療的核心目標(biāo)是盡量減少尿素循環(huán)的氮負(fù)荷，除希特林蛋白缺乏癥和行肝移植治療患兒外，低蛋白飲食是飲食管理的關(guān)鍵，須終身堅(jiān)持［9-10］。蛋白質(zhì)耐受量與UCD 相關(guān)酶殘存活性，患兒性別、年齡、生長(zhǎng)發(fā)育速度，代謝穩(wěn)定性等有關(guān)，須定期進(jìn)行膳食評(píng)估和個(gè)體化飲食管理，保證安全的蛋白質(zhì)攝入量及充足的碳水和脂肪供能比，以滿足患兒正常生長(zhǎng)及代謝需求［9］。與年齡較大的兒童比較，嬰兒早期的快速生長(zhǎng)增加了蛋白質(zhì)耐受性，代謝控制可能更容易實(shí)現(xiàn)［2，11］。然而，過(guò)度限制蛋白質(zhì)攝入會(huì)影響氨基酸失衡，還可能導(dǎo)致內(nèi)源性蛋白質(zhì)分解代謝亢進(jìn)，引起血氨升高，影響患兒智能和體格發(fā)育［9，12］。

UCD 患兒應(yīng)盡可能食用天然蛋白質(zhì)以確保充分?jǐn)z入必需氨基酸，有利于生長(zhǎng)發(fā)育。各年齡段患兒每日蛋白質(zhì)安全攝入推薦量：小于2 月 齡患兒為1.8 g·kg－1·d－1，2～5 月齡患兒為1.5 g·kg－1·d－1，6月齡～1.5歲患兒為1.1 g·kg－1·d－1，大于1.5 歲患兒為0.9 g·kg－1·d－1［2］。對(duì)于天然蛋白質(zhì)耐受差的患兒可選擇低蛋白質(zhì)食品，同時(shí)提供同齡健康兒童推薦的每日熱卡攝取量，若蛋白質(zhì)攝入不足可由含必需氨基酸的特殊配方營(yíng)養(yǎng)粉補(bǔ)充，若熱卡攝取量不足可用無(wú)蛋白營(yíng)養(yǎng)粉補(bǔ)充。對(duì)于食欲缺乏和/或拒食，反復(fù)嘔吐、反流、干嘔等而無(wú)法吸吮或吞咽的患兒進(jìn)行管飼喂養(yǎng)，其中需要長(zhǎng)期管飼和/或連續(xù)過(guò)夜喂養(yǎng)的患兒可行胃造口術(shù)灌食，以確保足夠的蛋白質(zhì)和能量攝入［2，9］。每日蛋白質(zhì)及必需氨基酸按3～4次平均分配于正餐中及睡前加餐（可減少夜間分解代謝），以提高蛋白質(zhì)利用率，維持血氨水平穩(wěn)定［2，9］。

補(bǔ)充必需氨基酸非常重要，一般需要占總蛋白質(zhì)攝入量的20%～30%，對(duì)于天然蛋白質(zhì)耐受極差的患兒補(bǔ)充必需氨基酸可增加到總蛋白質(zhì)攝入量的50%，隨餐服用必需氨基酸的特殊配方營(yíng)養(yǎng)粉可提供高質(zhì)量的氮源和產(chǎn)生更少的“廢氮”［2，11，13］。服用苯丁酸鈉會(huì)降低體內(nèi)支鏈氨基酸水平，建議使用支鏈氨基酸補(bǔ)充劑或增加必需氨基酸中支鏈氨基酸的比例。定期監(jiān)測(cè)血氨基酸的變化，當(dāng)血支鏈氨基酸水平較低時(shí)，應(yīng)及時(shí)調(diào)整UCD 患兒膳食中天然優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)的比例和量，優(yōu)化血氨基酸水平有利于患兒正常生長(zhǎng)和增加蛋白質(zhì)耐受性［1，14］。

長(zhǎng)期低蛋白飲食可導(dǎo)致患兒必需微量元素、維生素和脂肪酸缺乏的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)兒童成長(zhǎng)產(chǎn)生不利影響［15-16］。應(yīng)額外補(bǔ)充維生素及礦物質(zhì)等微量元素，尤其是鐵、鈣、鋅、銅和維生素B12等，還需在膳食中注意增加如核桃油、菜籽油或葵花籽油等富含多不飽和脂肪酸的油脂類食物，或單獨(dú)補(bǔ)充二十二碳六烯酸或花生四烯酸，以彌補(bǔ)必需脂肪酸的不足［2，9］。此外，低蛋白飲食的UCD患兒通常會(huì)因?yàn)槟芰窟^(guò)量攝入，具有脂肪積累的風(fēng)險(xiǎn)［17-18］。

2 藥物治療

UCD 的藥物治療主要包括氮清除劑（苯甲酸鈉、苯丁酸鈉、苯丁酸甘油酯），尿素循環(huán)激活/底物補(bǔ)充劑（N-氨基甲酰谷氨酸、精氨酸、瓜氨酸）和其他輔助藥物（乳果糖、左卡尼汀）［2］。

2.1 氮清除劑

氮清除劑可以清除28%～59%的“廢氮”，增加UCD 患兒的蛋白質(zhì)攝入，并改善患兒的智力和生長(zhǎng)發(fā)育，是UCD 治療的核心藥物［2，19-20］。氮清除劑主要繞過(guò)尿素循環(huán)途徑發(fā)揮降氨作用［21-22］，見(jiàn)圖1。UCD患兒?jiǎn)为?dú)或聯(lián)合使用氮清除劑，每日最大劑量不超過(guò)12 g［2，9］。不同氮清除劑對(duì)氮的清除效率存在差異，苯甲酸鈉通過(guò)與甘氨酸結(jié)合生成馬尿酸能消除一單位氮；苯丁酸鈉經(jīng)β-氧化為苯乙酸，后者與谷氨酰胺結(jié)合生成苯乙酰谷氨酰胺，可消除兩單位氮；而苯丁酸甘油酯是苯丁酸的前藥，由三分子苯丁酸和一分子甘油酯化形成，苯丁酸甘油酯主要通過(guò)胰脂肪酶水解后生成苯丁酸，苯丁酸經(jīng)β-氧化為苯乙酸發(fā)揮作用，因此能與三分子谷氨酰胺結(jié)合，理論上消除氮的效率更高［21-22］。

圖1 氮清除劑作用機(jī)制示意圖Figure 1 The mechanism of nitrogen scavengers

苯甲酸鈉是一種常見(jiàn)的食品防腐劑，盡管苯甲酸鈉常規(guī)用于UCD 臨床治療，但目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)相關(guān)制劑上市［23］。苯甲酸鈉推薦口服劑量為100～250 mg·kg－1·d－1，分3～4次，餐時(shí)服用［1-2，24］。

苯丁酸鈉推薦口服劑量：當(dāng)患兒體重低于20 kg 時(shí)為100～250 mg·kg－1·d－1，當(dāng)體重不低于20 kg時(shí)則為2.0～5.5 g·m－2·d－1，均需要分3～4次，餐時(shí)服用［1，24］。由于每克苯丁酸鈉含125 mg 鈉，可能存在鈉潴留風(fēng)險(xiǎn)［21，24］。苯丁酸鈉還會(huì)抑制支鏈α-酮酸脫氫酶復(fù)合物E1α 亞基磷酸化，提高復(fù)合物活性從而加速支鏈氨基酸分解代謝，引起支鏈氨基酸缺乏癥，用藥期間須定期監(jiān)測(cè)血支鏈氨基酸水平，必要時(shí)額外補(bǔ)充支鏈氨基酸［25］。

苯丁酸甘油酯無(wú)色無(wú)味、不含鈉和糖、用藥體積小，尤其適用于兒童患者。苯丁酸甘油酯推薦口服劑量為4.5～11.2 mL·m－2·d－1，分3～4次，餐時(shí)服用［1，24］。既往使用苯丁酸鈉的UCD 患兒首次使用苯丁酸甘油酯的劑量需通過(guò)“苯丁酸甘油酯日劑量（mL）=苯丁酸鈉顆?？?cè)談┝浚╣）×0.86”公式換算獲得［26］。由于苯丁酸甘油酯需經(jīng)小腸中胰脂肪酶水解成苯丁酸，口服苯丁酸甘油酯產(chǎn)生苯丁酸的速度相比苯丁酸鈉慢約75%，因此服用苯丁酸甘油酯的UCD 患兒血氨控制更平穩(wěn)［27-29］。苯丁酸甘油酯能長(zhǎng)期平穩(wěn)控制血氨水平，減少高氨危象發(fā)生率，提高患兒的蛋白質(zhì)攝入量，改善患兒生長(zhǎng)發(fā)育和認(rèn)知功能［30-32］。

2.2 尿素循環(huán)激活/底物補(bǔ)充劑

N-氨基甲酰谷氨酸是N-乙酰谷氨酸類似物，能激活氨甲酰磷酸合成酶1，是N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏癥長(zhǎng)期治療的一線藥物，推薦口服劑量為10～100 mg·kg－1·d－1，分3～4次服用［1-2，24］。

精氨酸和瓜氨酸作為尿素循環(huán)底物補(bǔ)充劑，促進(jìn)尿素循環(huán)，常與氮清除劑聯(lián)合使用［33-34］。精氨酸可用于除精氨酸酶1 缺乏癥外的UCD 患兒，推薦口服劑量為100～250 mg·kg－1·d－1，每日最大劑量不超過(guò)6 g［1-2］。服用期間須定期監(jiān)測(cè)血精氨酸，空腹血精氨酸應(yīng)維持于70～120 μmol/L［2］。瓜氨酸可用于精氨基琥珀酸合成酶缺乏癥、精氨基琥珀酸裂解酶缺乏癥和希特林蛋白缺乏癥外的UCD患兒。推薦口服劑量為100～250 mg·kg－1·d－1，每日最大劑量不超過(guò)6 g［1，24］。

對(duì)于近端UCD 患兒，使用瓜氨酸能結(jié)合天冬氨酸生成精氨酰琥珀酸，相比精氨酸治療多消除一個(gè)氮原子，排氮療效稍優(yōu)于L-精氨酸，可替代精氨酸，兩者無(wú)需同時(shí)使用［9，11，24］。UCD 患兒睡前補(bǔ)充的瓜氨酸和/或精氨酸用量應(yīng)占其每日用量約25%，以便優(yōu)化夜間的尿素循環(huán)［2，15］。

2.3 其他輔助藥物

乳果糖是人工合成的不可吸收雙糖，經(jīng)結(jié)腸細(xì)菌分解代謝后酸化結(jié)腸環(huán)境，從而阻斷氨的吸收，其通便作用也能加速氨的排泄。一般可在患兒便秘時(shí)使用，每日口服劑量為5～10 mL［35］。

低蛋白飲食可引起肉堿缺乏，使用左卡尼汀可用于防治繼發(fā)性肉堿缺乏［24，36］，推薦口服劑量為50～100 mg·kg－1·d－1。

3 肝移植

肝移植是治愈UCD 的方法，患兒術(shù)后能正常飲食，不需要服用降氨藥物，生活質(zhì)量有所提高，其生長(zhǎng)發(fā)育會(huì)有一定程度的改善［2，9］。對(duì)于規(guī)范飲食及藥物治療后未達(dá)預(yù)期、嚴(yán)重進(jìn)展性肝病或出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的高氨血癥患兒應(yīng)考慮肝移植［1-2］。但是，肝移植不能逆轉(zhuǎn)已發(fā)生的神經(jīng)系統(tǒng)損害，故應(yīng)在患兒出現(xiàn)嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)損害前且代謝穩(wěn)定時(shí)行肝移植手術(shù)［9，37］。

肝移植手術(shù)需要移植科和遺傳代謝科等多科室的密切合作，并應(yīng)在有能力處理高氨血癥的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行，以應(yīng)對(duì)肝移植術(shù)前禁食、全身麻醉、術(shù)中出血、術(shù)后感染等因素可能誘發(fā)的UCD急性發(fā)作［2，38］。UCD 患兒肝移植圍手術(shù)期管理旨在防止內(nèi)源性分解代謝，避免血氨升高［39-40］。圍手術(shù)期患兒應(yīng)糾正高氨血癥，血氨目標(biāo)濃度為低于80 μmol/L，根據(jù)需要維持性給予降氨藥物［40-41］；盡量安排UCD 患兒當(dāng)日第一臺(tái)手術(shù)，術(shù)前需要靜脈輸注10%葡萄糖，必要時(shí)注射脂肪乳以補(bǔ)充能量的需要［9，41］；選擇合適的麻醉劑有助于手術(shù)期間的血氨控制，如OTC 缺乏癥患兒可使用咪達(dá)唑侖、S-氯胺酮和芬太尼麻醉，保證足夠麻醉深度及疼痛控制，血氨水平保持在正常范圍內(nèi)，且神經(jīng)狀態(tài)穩(wěn)定［38-39］；術(shù)前、術(shù)間和術(shù)后應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患兒臨床癥狀及血氨水平的變化，術(shù)后直至患兒代謝穩(wěn)定后方可停止靜脈葡萄糖輸注［9，41］；術(shù)后還應(yīng)定期開(kāi)展多科室隨訪以全面評(píng)估患兒康復(fù)情況，并根據(jù)相關(guān)指標(biāo)變化調(diào)整治療方案［41-42］。

4 研究中的新方法

mRNA 療法：將尿素循環(huán)相關(guān)酶的mRNA 配制成脂質(zhì)納米?；蚍遣《拘噪p納米粒遞送系統(tǒng)，將mRNA 靶向遞送至缺陷細(xì)胞并瞬時(shí)表達(dá)所需的蛋白質(zhì)以緩解疾病。OTC 缺乏癥的mRNA療法（ARCT-810）現(xiàn)處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段，其他UCD 亞型僅處于動(dòng)物研究階段［43-46］。

昂伐卡基（DTX301）療法：將優(yōu)化的OTC基因包裝于腺相關(guān)病毒載體8中，單次外周靜脈輸注給藥后，能提供持久的肝臟基因表達(dá)，其治療OTC缺乏癥已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段（NCT05345171）［47］。

肝源間充質(zhì)干細(xì)胞療法：異源成人肝臟經(jīng)膠原酶消化后獲得的祖細(xì)胞即間充質(zhì)干細(xì)胞（具備優(yōu)先分化為肝細(xì)胞的狀態(tài)），經(jīng)過(guò)處理和重構(gòu)后可靜脈注射。該干細(xì)胞療法在UCD 患者中的安全性已在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證，目前正在歐洲開(kāi)展重復(fù)注射和最優(yōu)劑量治療UCD 患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)［48］。

酶替代療法：聚乙二醇精氨酸酶是一種聚乙二醇化的鈷取代重組人精氨酸酶1，能有效降低精氨酸酶1 缺乏癥患者血精氨酸水平［49］，2023 年1月已完成精氨酸酶1缺乏癥的Ⅲ期臨床試驗(yàn)［50］。

腸道菌療法：由大腸桿菌Nissle1917改造的工程益生菌（SYNB1020）能將氨轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)-精氨酸，目前已完成健康受試者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)［51］。

其他新療法：胰高血糖素受體抑制劑能降低OTC 缺陷小鼠谷氨酰胺酶的表達(dá)，有利于氨的消耗，減少高氨血癥發(fā)生，該療法目前處于OTC 缺乏癥動(dòng)物研究階段［52］。

5 監(jiān)測(cè)及特殊管理

UCD 患兒需要終身監(jiān)測(cè)和隨訪，隨訪頻率應(yīng)根據(jù)患兒的年齡、生長(zhǎng)情況、疾病嚴(yán)重程度、代謝穩(wěn)定性以及飲食和藥物治療的依從性進(jìn)行調(diào)整，至少每1～3 月隨訪1次［2］。監(jiān)測(cè)的內(nèi)容包括：患兒血氨、肝功能和血氨基酸等生化指標(biāo)，維持血氨低于80 μmol/L，血谷氨酰胺低于1000 μmol/L，必需氨基酸和支鏈氨基酸在正常范圍內(nèi)，其中精氨酸酶1 缺乏癥患者的血精氨酸水平應(yīng)控制在200 μmol/L 以下［1-2］；患兒的身高、體重、頭圍等體格生長(zhǎng)情況，了解其膳食構(gòu)成，尤其關(guān)注患兒的蛋白質(zhì)攝入量，并了解其營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑和藥物服用的情況以及有無(wú)皮炎等營(yíng)養(yǎng)素缺乏癥狀；患兒智力發(fā)育情況，建議每1～2 年行頭顱核磁共振成像或磁共振波譜檢查，以便發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)微變化，及時(shí)調(diào)整治療方案［1，9］。

此外，在UCD 患兒的長(zhǎng)期管理中，應(yīng)避免使用可致血氨升高的藥物，如皮質(zhì)類固醇、丙戊酸和大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物等［9］。疫苗接種與UCD患兒代謝無(wú)關(guān)，UCD 患兒若臨床狀況良好、無(wú)接種禁忌證且代謝穩(wěn)定，應(yīng)正常預(yù)防接種［1，9，53］。感染、發(fā)熱、嘔吐等疾病易引發(fā)UCD 急性發(fā)作，故該疾病期間應(yīng)注意血氨監(jiān)測(cè)和能量補(bǔ)充［1］，嘔吐患兒應(yīng)警惕使用任何止吐藥，避免掩蓋高氨血癥跡象而誘發(fā)其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀［2，54］，體溫高于38 ℃的患兒應(yīng)及時(shí)給予退熱藥［9，54］。需要擇期手術(shù)時(shí)應(yīng)在患兒病情穩(wěn)定且無(wú)任何并發(fā)癥時(shí)進(jìn)行，并在術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后加強(qiáng)監(jiān)測(cè)和管理［1，9］。

6 結(jié)語(yǔ)

UCD 患兒的長(zhǎng)期管理應(yīng)滿足患兒穩(wěn)定代謝和生長(zhǎng)發(fā)育的需求。除長(zhǎng)期低蛋白飲食管理外，還需補(bǔ)充必需營(yíng)養(yǎng)物，并聯(lián)合降氨藥物穩(wěn)定代謝，以改善神經(jīng)認(rèn)知功能和保障患兒的正常生長(zhǎng)發(fā)育。定期隨訪和評(píng)估患兒生長(zhǎng)、營(yíng)養(yǎng)和疾病狀態(tài)，及時(shí)個(gè)體化調(diào)整患兒治療管理方案。成功的UCD 患兒長(zhǎng)期管理離不開(kāi)多學(xué)科專業(yè)醫(yī)療人員、家庭和社會(huì)的支持和共同努力。

志謝研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金（82073560）支持

AcknowledgementsThis work was supported by National Natural Science Foundation of China (82073560)

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

Conflict of InterestsThe authors declare that there is no conflict of interests

?The author(s) 2023.This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 License (https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)