應(yīng)令雯，丁宇，李娟，張倩文，常國(guó)營(yíng)，2，郁婷婷，王劍，祝忠群，王秀敏，2

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌代謝科，上海 200127

2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心臨床研究病區(qū)，上海 200127

3.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心遺傳分子診斷科，上海 200127

4.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國(guó)際和平婦幼保健院中心實(shí)驗(yàn)室，上海 200030

5.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心心胸外科，上海 200127

糖尿病在發(fā)病機(jī)制和遺傳特征上有很大異質(zhì)性，同時(shí)受環(huán)境和生活方式的影響，且不同類型的糖尿病中遺傳和環(huán)境因素的參與度不同。單基因糖尿病是由單一基因缺陷引起的一類分子病因明確的糖尿病，通常呈常染色體顯性或隱形方式遺傳，部分為母系遺傳，存在發(fā)病率低、確診率低和臨床異質(zhì)性高的特點(diǎn)，屬于特殊類型糖尿?。?］。根據(jù)基因變異位點(diǎn)的功能，其引起糖尿病的潛在機(jī)制主要可分為胰腺發(fā)育不全或功能不全、胰腺細(xì)胞受損以及影響β細(xì)胞合成或分泌胰島素三大類［2］，且多合并其他系統(tǒng)疾病，其精準(zhǔn)診治不同于常見(jiàn)的1型糖尿病和2型糖尿病。因此，正確的糖尿病分型診斷對(duì)于精準(zhǔn)治療至關(guān)重要。

隨著高通量測(cè)序基因檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展和普及，越來(lái)越多的單基因糖尿病致病基因被發(fā)現(xiàn)。其中，以新生兒糖尿病及青少年起病的糖尿病最為常見(jiàn)。然而，仍有許多單基因糖尿病被誤診為1型糖尿病或2型糖尿病。研究表明，45歲以前起病的糖尿病患者中，1%的1型糖尿病和4%～5%的2 型糖尿病最終被證實(shí)為單基因糖尿?。?-4］。因此，提高臨床醫(yī)生對(duì)單基因糖尿病的認(rèn)識(shí)，患者早期進(jìn)行基因測(cè)序評(píng)估是提高本病個(gè)體化精準(zhǔn)診治水平的關(guān)鍵。本文報(bào)告了1例GATA6基因錯(cuò)義突變引起的特殊類型糖尿病，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)分析，以期提高臨床醫(yī)師對(duì)GATA6基因及其引起的特殊類型糖尿病的認(rèn)識(shí)。不同于既往該基因變異常引起的6月齡內(nèi)發(fā)病的新生兒糖尿病，該患兒于1歲后起病，且在確診前曾發(fā)生高滲性高血糖狀態(tài)，提示先天性心臟病合并高血糖，需密切監(jiān)測(cè)血糖，及時(shí)診治。

1 臨床資料

1.1 病歷摘要

患兒男性，漢族，2 歲，因“多飲、多食、多尿伴血糖升高兩周余”于2018 年11 月30 日收住上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌代謝科。患兒入院時(shí)神志清，精神反應(yīng)可。頭圍45 cm，坐高38 cm，指間距77 cm，身高81 cm（－2.2 標(biāo)準(zhǔn)差），體重9.8 kg（－2.1 標(biāo)準(zhǔn)差），體重指數(shù)14.94 kg/m2（P10～P15）。四肢勻稱，無(wú)特殊面容及軀體特征。患兒系第2 胎第2 產(chǎn)，足月順產(chǎn)，出生體重1850 g，身長(zhǎng)不詳?；純撼錾笊砀?、體重較同齡兒增長(zhǎng)緩慢，智力及運(yùn)動(dòng)正常?；純?1月齡時(shí)因“動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、房間隔缺損Ⅱ型和肺動(dòng)脈高壓”行動(dòng)脈導(dǎo)管未閉關(guān)閉術(shù)，術(shù)后0～2 d 血糖波動(dòng)在4.6～8.4 mmol/L，后未規(guī)律監(jiān)測(cè)。因患兒術(shù)后反復(fù)發(fā)熱，予抗生素、丙種球蛋白、甲潑尼龍等對(duì)癥支持治療。術(shù)后13 d，患兒出現(xiàn)精神萎靡、嘆氣樣呼吸。實(shí)驗(yàn)室檢查顯示，隨機(jī)血糖54 mmol/L，糖化血紅蛋白15.4%，糖化白蛋白77%，血鈉離子156.5 mmol/L，鉀離子2.98 mmol/L，有效血漿滲透壓372.96 mOsm/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶456 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶420 U/L，尿素氮27.6 nmol/L，肌酐102 μmol/L，尿酸879 μmol/L，游離三碘甲狀腺原氨酸2.42 pmol/L，游離甲狀腺素6.08 pmol/L，促甲狀腺激素4.12 μIU/mL，提示存在高滲性高血糖狀態(tài)、肝功能異常、甲狀腺功能異常和急性腎功能不全（附表1），予對(duì)癥支持治療后均逐步好轉(zhuǎn)，胰島素治療6 d 后停用。出院后早期自測(cè)血糖正常（空腹血糖4.2～6.1 mmol/L，餐后2 h 血糖5.1～7.6 mmol/L），后未規(guī)律監(jiān)測(cè)，術(shù)后半年復(fù)查糖化血紅蛋白為4%，后患者未規(guī)律隨訪。父母為非近親結(jié)婚，患兒有一姐姐，體健，家族成員否認(rèn)糖尿病家族史。本研究通過(guò)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)學(xué)中心倫理委員會(huì)審查（SCMCIRB-K2016013），且患兒監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書(shū)。

1.2 輔助檢查結(jié)果

入院后完善相關(guān)檢查，糖化血紅蛋白14%，糖化白蛋白45%，胰島自身抗體結(jié)果均為陰性，口服葡萄糖耐量試驗(yàn)結(jié)果提示患兒空腹和負(fù)荷后血糖顯著升高（空腹血糖7.6 mmol/L，負(fù)荷后2 h 血糖19.4 mmol/L），胰島素水平低（0.9～2.2 μU/mL），空腹C 肽0.30 ng/mL，負(fù)荷后2 h C 肽0.73 ng/mL，較基線C 肽升高1.43 倍，提示仍有部分胰島功能留存，確診為糖尿?。愋臀炊ǎ??；純焊文I功能、血脂、甲狀腺功能正常，腹部超聲及CT 檢查均未見(jiàn)胰腺形態(tài)異常（附表2）。

1.3 基因檢測(cè)結(jié)果及致病性分析

結(jié)合患兒為足月小樣兒，入院時(shí)表現(xiàn)為勻稱性矮小，合并先天性心臟病病史，術(shù)后出現(xiàn)一過(guò)性高滲性高血糖狀態(tài)，特殊類型糖尿病不能除外。完善全外顯子測(cè)序結(jié)果顯示，患兒存在GATA6基因雜合變異c.1366C＞T（p.R456C），突變位點(diǎn)位于第4 外顯子、第2 個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)域的高度保守區(qū)。桑格測(cè)序結(jié)果顯示，其父親該位點(diǎn)為野生型（圖1），母親未行基因檢測(cè)。按ACMG 變異分類標(biāo)準(zhǔn)，歸類為“可能致病性”變異。

圖1 患兒及其父親GATA6基因測(cè)序圖Figure 1 Gene sequencing chart of GATA6 of the child and his father

1.4 診斷、治療及轉(zhuǎn)歸

結(jié)合其臨床表現(xiàn)、輔助檢查和基因檢測(cè)結(jié)果，該患兒的糖尿病考慮為GATA6雜合變異所致特殊類型糖尿病，采用短效胰島素早餐2 IU、中餐1 IU、晚餐1 IU 替代治療后，血糖波動(dòng)于6.8～18.1 mmol/L。因長(zhǎng)居于外地，患兒出院后未規(guī)律隨訪。末次隨訪時(shí)間為2022 年6 月，距離患兒確診糖尿病約3.5年（患兒5 歲11 月齡），患兒調(diào)整為短效胰島素早餐3 IU、晚餐3 IU 治療后，其空腹血糖6.0～10.0 mmol/L，餐后2 h 血糖多數(shù)17.0～20.0 mmol/L，偶有血糖超過(guò)33.3 mmol/L。

2 討論

人類GATA6基因位于染色體18q11.2，包含7個(gè)外顯子，編碼595 個(gè)氨基酸，主要表達(dá)于心臟、胰腺等中、內(nèi)胚層來(lái)源的組織中。現(xiàn)有證據(jù)顯示，GATA6變異患者的變異位點(diǎn)廣泛，并可導(dǎo)致胰腺發(fā)育不全、先天性心臟病、消化系統(tǒng)發(fā)育障礙、神經(jīng)認(rèn)知異常，以及糖尿病、甲狀腺功能減退、垂體發(fā)育不良、性腺功能減退等內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，臨床表現(xiàn)譜較廣［5-9］。然而，其基因型與臨床表型無(wú)明確相關(guān)性［10］。

GATA6蛋白至少包含三個(gè)功能結(jié)構(gòu)域，包括1 個(gè)轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域和2 個(gè)GATA 鋅指結(jié)構(gòu)域（DNA識(shí)別和結(jié)合所必需）。目前已發(fā)現(xiàn)的GATA6變異中，71%發(fā)生在功能結(jié)構(gòu)域。其中，大多數(shù)錯(cuò)義突變發(fā)生在鋅指結(jié)構(gòu)域，尤其是第2 個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)域的高度保守區(qū)；而導(dǎo)致功能失活的變異多數(shù)發(fā)生在其轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域。本文資料中，患兒基因變異位點(diǎn)位于第4 外顯子、第2 個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)域的高度保守區(qū)，其編碼的Arg456殘基位于羧基末端鋅指的表面，而該位點(diǎn)的變異會(huì)破壞GATA6結(jié)合和激活靶基因表達(dá)的能力，并影響蛋白質(zhì)之間的相互作用，從而表現(xiàn)為動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、房間隔缺損Ⅱ型、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩和特殊類型糖尿病。

目前已報(bào)道5例無(wú)親緣關(guān)系的患者存在該位點(diǎn)變異（附表3），因此，c.1366C＞T（p.R456C）變異是迄今GATA6中同時(shí)影響心血管系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)中最常見(jiàn)的變異。Allen等［11］于2011 年首次報(bào)道了該位點(diǎn)變異的2 例患者，其中一例表現(xiàn)為胰腺發(fā)育不全、新生兒糖尿病、室間隔缺損、永存動(dòng)脈干、癲癇發(fā)作和發(fā)育遲緩，另一例則表現(xiàn)為胰腺發(fā)育不全、新生兒糖尿病、法洛四聯(lián)癥、先天性膈疝和發(fā)育遲緩。Yu等［12］報(bào)道了該位點(diǎn)變異的患兒主要表現(xiàn)為法洛四聯(lián)癥、單臍動(dòng)脈和先天性膈疝。Sanyoura等［13］報(bào)道了該位點(diǎn)變異的1 例患兒表現(xiàn)為青春期糖尿病、高血壓、高脂血癥、甲狀腺功能減退和先天性心臟?。?A 型動(dòng)脈干、主動(dòng)脈弓中斷、動(dòng)脈干瓣膜關(guān)閉不全和室間隔缺損）。Raghuram等［14］報(bào)道了該位點(diǎn)變異的1 例患兒表現(xiàn)為胰腺發(fā)育不全、新生兒糖尿病、膽道閉鎖、永存動(dòng)脈干、甲狀腺發(fā)育異常、可能的腎上腺功能不全、血小板減少癥和新生兒中風(fēng)。本文資料中的患兒主要表現(xiàn)為先天性心臟病（動(dòng)脈導(dǎo)管未閉和房間隔缺損）和糖尿病，伴生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，并在先天性心臟病術(shù)后出現(xiàn)了一過(guò)性高滲性高血糖狀態(tài)，病程中尚有肝功能異常、甲狀腺功能異常和急性腎功能不全?？紤]到該患兒后續(xù)復(fù)查肝腎功能、甲狀腺功能未見(jiàn)異常，其術(shù)后出現(xiàn)的暫時(shí)性肝功能、急性腎功能不全及甲狀腺病態(tài)綜合征或與手術(shù)應(yīng)激有關(guān)。由此可見(jiàn)，盡管是同一位點(diǎn)變異，其具體臨床表現(xiàn)仍有明顯的差異，但先天性心臟病和血糖異常仍是該位點(diǎn)變異的主要表現(xiàn)。

高滲性高血糖狀態(tài)是糖尿病嚴(yán)重的急性并發(fā)癥之一，以血糖、血漿有效滲透壓顯著升高而無(wú)明顯酮癥為特征［15］，多見(jiàn)于2 型糖尿病老年患者，在兒童和年輕人群中罕有報(bào)道［16］。然而，兒童高滲性高血糖狀態(tài)的發(fā)病率可能在逐步增加［17］。研究表明，停用降糖藥物、感染等導(dǎo)致的應(yīng)激反應(yīng)可能是誘發(fā)高滲性高血糖狀態(tài)的重要原因，而脫水的嚴(yán)重程度以及是否有合并癥、高齡是影響患者預(yù)后的主要因素［15，18-19］。

本研究提示GATA6基因變異與高滲性高血糖狀態(tài)可能相關(guān)。目前認(rèn)為GATA6變異是導(dǎo)致胰腺發(fā)育不全的主要原因之一，同時(shí)，GATA6 可能參與了胰島素的合成與分泌過(guò)程［11，20］?，F(xiàn)有證據(jù)顯示，GATA6變異引起的糖代謝異常臨床表現(xiàn)多樣。具體而言，GATA6雜合變異主要表現(xiàn)為胰腺完全或部分缺如，大多功能完全喪失，從而導(dǎo)致患兒表現(xiàn)為宮內(nèi)發(fā)育遲緩、新生兒糖尿病和胰腺外分泌功能衰竭；此外，也有部分患者臨床表現(xiàn)輕微，僅有胰腺細(xì)胞或胰島β細(xì)胞數(shù)的減少，從而表現(xiàn)為青少年或成年起病的糖尿病［5，21］。對(duì)于本例患兒，盡管未出現(xiàn)胰腺發(fā)育不全，且術(shù)前血糖水平正常，但GATA6基因變異可能使其胰島β 細(xì)胞數(shù)減少，并影響其胰島素的合成及分泌過(guò)程。該患兒經(jīng)歷先天性心臟病手術(shù)及感染引起應(yīng)激反應(yīng)、發(fā)熱引起不顯性失水、糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用等綜合因素，血糖水平短期內(nèi)急劇升高，從而導(dǎo)致高滲性高血糖狀態(tài)的發(fā)生。對(duì)于患兒高滲性高血糖狀態(tài)時(shí)明顯升高的糖化血紅蛋白及糖化白蛋白考慮系血糖很高時(shí)高滲狀態(tài)下的“檢測(cè)假象”。然而，并未及時(shí)在患兒高滲性高血糖狀態(tài)糾正后再次評(píng)估糖化血紅蛋白及糖化白蛋白或是導(dǎo)致患兒未能早期明確診斷的原因之一。因此，對(duì)于應(yīng)激后出現(xiàn)高滲性高血糖狀態(tài)、酮癥酸中毒等糖尿病急性并發(fā)癥且伴有先天性心臟病的患兒，需評(píng)估是否有GATA6基因變異的可能。

本研究尚有一定局限性。盡管患兒母親及其姐姐自幼體健，無(wú)先天性心臟病或糖尿病相關(guān)病史，然而無(wú)法獲得患兒母親測(cè)序結(jié)果以明確患兒的致病基因來(lái)源仍是本研究的不足之處。與此同時(shí)，患兒為足月小樣兒，而既往研究指出足月小樣兒由于生長(zhǎng)追趕容易伴發(fā)胰島素抵抗。本例患兒術(shù)前僅評(píng)估了其血糖水平，未對(duì)患兒進(jìn)行胰島功能篩查。

綜上，本文報(bào)道了1例GATA6雜合變異所致的特殊類型糖尿病患兒，該患兒在病程中曾因應(yīng)激出現(xiàn)一過(guò)性高滲性高血糖狀態(tài)，提示GATA6基因雜合變異的臨床表型異質(zhì)性并非都在新生兒階段起病，也可表現(xiàn)為一過(guò)性血糖異常。對(duì)于同時(shí)患有先天性心臟病和胰腺發(fā)育異?；蜓钱惓５挠變?，應(yīng)完善臨床檢查程序并在此基礎(chǔ)上早期篩查GATA6基因以明確致病原因，從而為遺傳咨詢及后續(xù)治療提供依據(jù)。同時(shí)，對(duì)該類患兒需持續(xù)警惕糖尿病的發(fā)生，密切監(jiān)測(cè)血糖，及早干預(yù)，避免不良臨床結(jié)局。

本文附表見(jiàn)電子版。

志謝研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金（81900722，82170910）支持

AcknowledgementsThis work was supported by the National Natural Science Foundation of China (81900722,82170910)

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

Conflict of InterestsThe authors declare that there is no conflict of interests

?The author(s) 2023.This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 License (https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)