魯玉姣, 高喜容, 莊嚴(yán), 李軍帥

近年早產(chǎn)兒的發(fā)病率不斷上升,導(dǎo)致潛在的長期肺部并發(fā)癥的人群也在不斷增加。早產(chǎn)兒呼吸暫停(apnea of prematurity,AOP)可導(dǎo)致呼吸衰竭,該類患兒需要給予機(jī)械通氣治療,這部分需機(jī)械通氣的早產(chǎn)兒可伴有嚴(yán)重的并發(fā)癥,如支氣管肺發(fā)育不良(broncho-pulmonary dysplasia,BPD)、嚴(yán)重的神經(jīng)功能損害,甚至死亡。在各種藥理學(xué)選擇中,枸櫞酸咖啡因是目前的首選藥物,咖啡因能有效減少AOP和減少機(jī)械通氣時(shí)間,提高拔管成功率,降低BPD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[1]。極低出生體重兒全身各個(gè)器官發(fā)育尚不成熟,生后不久較容易出現(xiàn)呼吸暫停等呼吸系統(tǒng)癥狀,發(fā)生率達(dá)53.7%[2],胎齡越小,越容易發(fā)生呼吸暫停,存在發(fā)生低氧血癥、心動(dòng)過緩的風(fēng)險(xiǎn),若不能及時(shí)處理,反復(fù)發(fā)作可危及早產(chǎn)兒生命,嚴(yán)重者可因缺氧造成腦損傷,影響患兒的遠(yuǎn)期預(yù)后[3]。

目前治療和預(yù)防AOP中廣泛使用的藥物是枸櫞酸咖啡因,其相較于傳統(tǒng)的氨茶堿能更有效刺激呼吸中樞和中樞神經(jīng)系統(tǒng),且比茶堿更容易通過血腦屏障進(jìn)入腦脊液,具有更寬的治療窗、更少的副作用、更長的半衰期等顯著優(yōu)點(diǎn),不僅可用于預(yù)防和治療AOP,同時(shí)在早產(chǎn)兒治療中可有效地縮短機(jī)械通氣時(shí)間,減少早產(chǎn)兒多種并發(fā)癥,具備肺保護(hù)及腦保護(hù)等作用,已被越來越多的臨床醫(yī)生所認(rèn)可[4]。

近期,國內(nèi)外臨床研究在充分證實(shí)枸櫞酸咖啡因治療AOP的有效性的同時(shí),枸櫞酸咖啡因的停藥時(shí)間也漸漸成為了臨床探索的一個(gè)熱點(diǎn)。2016年美國兒科學(xué)會(huì)的《早產(chǎn)兒呼吸暫?！分改现刑岢隹Х纫蛲Ｋ帟r(shí)間為矯正胎齡33～34周或者連續(xù)5～7 d不發(fā)生AOP可以停藥[5];在我國報(bào)道中提到,一般在矯正胎齡34～36周,5～7 d無AOP發(fā)生,可以停用枸櫞酸咖啡因;對(duì)于<28周早產(chǎn)兒,有時(shí)AOP在矯正胎齡36周仍存在,此時(shí)可在AOP發(fā)作停止后再考慮停藥[2]。目前,臨床中關(guān)于極低出生體重兒枸櫞酸咖啡因的治療周期尚未達(dá)成共識(shí),在此背景下,有必要進(jìn)一步開展相關(guān)研究,以實(shí)現(xiàn)科學(xué)治療、高效治療,基于此,本研究旨在收集新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房應(yīng)用枸櫞酸咖啡因注射液進(jìn)行AOP治療的極低出生體重兒的臨床資料,現(xiàn)將結(jié)果分析如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2020年12月至2022年12月在我院早產(chǎn)兒重癥監(jiān)護(hù)室治療的極低出生體重兒192例臨床資料,按治療療程不同分為兩組,長療程組(咖啡因用藥至糾正胎齡>34周且連續(xù)5～7 d不發(fā)生AOP)107例,常規(guī)療程組(咖啡因用藥至糾正胎齡33～34周且連續(xù)5～7 d不發(fā)生AOP)85例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《實(shí)用新生兒學(xué)》第5版中極低出生體重兒的診斷標(biāo)準(zhǔn)(出生體質(zhì)量<1 500 g)[6]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合極低出生體重兒的診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)出生胎齡<32周,生后3 d內(nèi)入住我院新生兒重癥監(jiān)護(hù)室;(3)均使用枸櫞酸咖啡因注射液治療;(4)患兒家長均知情同意,且本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(HCHLL-2021-114)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)病例資料欠完整者;(2)出生72 h內(nèi)死亡或放棄治療者;(3)對(duì)試驗(yàn)用藥過敏者;(4)合并嚴(yán)重先天畸形、遺傳代謝性疾病者。

1.5 資料收集和方法 (1)常規(guī)收集入選患兒相關(guān)臨床資料,包括性別、出生體質(zhì)量、出生胎齡、入院日齡、咖啡因應(yīng)用情況等。(2)枸櫞酸咖啡因使用方法:入選早產(chǎn)兒在出生后72 h內(nèi)給予負(fù)荷量(20 mg/kg)的枸櫞酸咖啡因,靜脈滴注>30 min,然后使用枸櫞酸咖啡因維持劑量(10 mg/kg),每24小時(shí)給藥一次;若患兒胃腸耐受可,達(dá)全胃腸喂養(yǎng)后,枸櫞酸咖啡因維持使用由靜脈給藥改為口服給藥,劑量及應(yīng)用時(shí)間同前。

1.6 觀察指標(biāo) (1)試驗(yàn)開始后,收集兩組患兒基本信息,如性別、入院日齡、多胎妊娠、胎膜早破、剖宮產(chǎn)、產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素及產(chǎn)前用硫酸鎂情況等資料。(2)對(duì)比兩組患兒住院期間枸櫞酸咖啡因使用情況(枸櫞酸咖啡因應(yīng)用日齡、應(yīng)用總時(shí)間、停藥糾正胎齡、改口服糾正胎齡、改口服奶量)及喂養(yǎng)不耐受發(fā)生率、高血糖發(fā)生率、BPD發(fā)生率等情況。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(P25,P75)表示,兩獨(dú)立樣本比較采用秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 圍生期基本情況比較 長療程組和常規(guī)療程組患兒在性別、入院日齡、多胎妊娠、胎膜早破、剖宮產(chǎn)、產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素及產(chǎn)前用硫酸鎂方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),但長療程組在出生體質(zhì)量、胎齡方面均低于常規(guī)療程組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 患兒圍生期的基本情況[n(%)]

2.2 咖啡因使用情況及呼吸支持等情況 除咖啡因使用起始日齡外,有關(guān)咖啡因應(yīng)用的其他方面,包括兩組間咖啡因應(yīng)用總時(shí)間、停藥糾正胎齡、改口服糾正胎齡、改口服奶量比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),長療程組在不良反應(yīng)方面包括兩組間喂養(yǎng)不耐受、高血糖發(fā)生率方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),長療程組BPD的發(fā)生率相對(duì)較高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 患兒的治療情況及不良反應(yīng)情況[M(P25,P75)]

3 討論

枸櫞酸咖啡因可有效刺激中樞呼吸活動(dòng),咖啡因目前可靜脈使用,亦可口服,因脂溶性高,吸收代謝速率快,起效快,且半衰期長,因此成為治療呼吸暫停的首選藥物,咖啡因主要通過提高呼吸中樞系統(tǒng)對(duì)二氧化碳的敏感性,進(jìn)而刺激呼吸中樞,改善骨骼肌收縮,增加心輸出量,減少AOP的發(fā)生率[3]。

國外有隊(duì)列研究顯示咖啡因停藥時(shí)間平均在糾正胎齡34周[7];但也有研究顯示,咖啡因停藥7 d后,AOP仍有可能繼續(xù)發(fā)生[8];臨床對(duì)照研究顯示,咖啡因能夠顯著降低早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生率,部分早產(chǎn)兒糾正胎齡36周仍接受咖啡因治療[9];美國某研究所的資料表明:44%符合嚴(yán)格BPD生理學(xué)定義的極低出生體重兒和21%不伴有BPD的嬰兒在校正胎齡36周仍在接受甲基黃嘌呤(咖啡因)的治療[2]。有研究提出延長咖啡因治療時(shí)間可降低間歇性低氧血癥發(fā)生率,且胎齡越小,出生體質(zhì)量越輕,AOP的發(fā)生率越高,胎齡及出生體質(zhì)量越小,AOP的發(fā)生率越高[5,10-11]。Erickson等[11]研究認(rèn)為AOP相關(guān)癥狀隨著呼吸的控制而改善,隨著出生后年齡和糾正胎齡的增加而好轉(zhuǎn)。臨床通常在34～36周就能改善,但存在相當(dāng)大的個(gè)體差異。在極低出生體重兒中,呼吸暫停相關(guān)癥狀可能持續(xù)至糾正胎齡43～44周。然而,這些嬰兒很少表現(xiàn)出持續(xù)呼吸暫停20 s以上的情況,相反,他們表現(xiàn)出更短的呼吸停頓、低氧發(fā)作和可能的心動(dòng)過緩;咖啡因如何開始和停止治療有相當(dāng)大的可變性,需要進(jìn)一步的隨機(jī)臨床試驗(yàn)[12]。

本研究顯示咖啡因用藥中位起始日齡5 h,兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。目前研究針對(duì)如何選擇咖啡因使用的時(shí)間節(jié)點(diǎn)的問題仍有待討論[13],盡早使用咖啡因進(jìn)行干預(yù)可更好地改善臨床結(jié)局。早期給藥縮短了用氧治療時(shí)間,減少了極低出生體重兒BPD、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率及病死率,并降低了動(dòng)脈導(dǎo)管未閉需治療的發(fā)生率[14]。Borszewska-Kornacka等[15]通過研究分析986名≤32周的早產(chǎn)兒發(fā)現(xiàn),早期(生后24 h)開始攝入咖啡因減少了有創(chuàng)通氣時(shí)間,降低了腦室內(nèi)出血和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉的發(fā)生率。Dobson等[16]研究顯示,早期(生后<3 d)咖啡因治療的早產(chǎn)兒機(jī)械通氣時(shí)間較短。楊洋等[17]通過一項(xiàng)江蘇省多中心研究發(fā)現(xiàn),盡早應(yīng)用(生后3 d以內(nèi))咖啡因減少了咖啡因使用時(shí)間、用氧時(shí)間、住院時(shí)間,未出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)。封云等[18]發(fā)現(xiàn)早期應(yīng)用(出生3 d以內(nèi))與晚期應(yīng)用比較,早期應(yīng)用咖啡因可明顯縮短機(jī)械通氣時(shí)間及用氧時(shí)間,BPD的發(fā)生率更低。但本研究顯示兩組在用藥中位起始日齡方面無差異,可能與兩組均為早期用藥,使用時(shí)機(jī)大致相同有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)長療程組BPD的發(fā)生率相對(duì)較高,可能與該組患兒胎齡越小、體質(zhì)量越輕有關(guān)?？Х纫蚰褪苄院?不良反應(yīng)少,臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患兒個(gè)體療效情況,治療過程中AOP癥狀發(fā)作持續(xù)情況等對(duì)咖啡因使用療程時(shí)間酌情調(diào)整,安全規(guī)范枸櫞酸咖啡因的用藥療程,與此有關(guān)的數(shù)據(jù)還需進(jìn)一步地研究探討及分析。

患兒胃腸耐受可,達(dá)全胃腸喂養(yǎng)后,咖啡因維持使用可由靜脈給藥改為口服,劑量及應(yīng)用時(shí)間和靜脈給藥相同,由于咖啡因半衰期較長,可每日一次用藥[19],本研究中長療程組咖啡因靜脈改口服中位糾正胎齡及口服奶量均大于常規(guī)療程組,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),可能與胎齡較小有關(guān),該類患兒胃腸道功能發(fā)育尚未完善,抵抗力更差,發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)增大,達(dá)到全胃腸喂養(yǎng)的時(shí)間更長,說明針對(duì)喂養(yǎng)耐受可,為減少靜脈穿刺誘發(fā)感染的風(fēng)險(xiǎn),可考慮及時(shí)更改口服咖啡因治療。

研究報(bào)道表明,咖啡因更有利于預(yù)防和治療AOP,明顯縮短了使用機(jī)械通氣的時(shí)間和對(duì)機(jī)械通氣的需求[20-22]?？Х纫蚩梢詼p少呼吸暫停,相比較于茶堿(氨茶堿)耐受性更好,安全性更高[23-24],不過也曾有研究發(fā)現(xiàn)咖啡因治療過程中會(huì)出現(xiàn)喂養(yǎng)不耐受和心動(dòng)過速、高血糖等不良反應(yīng)[25]。本研究顯示兩組在喂養(yǎng)不耐受、高血糖發(fā)生率方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),說明使用枸櫞酸咖啡因的應(yīng)用不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生,故對(duì)極低出生體重兒早期推薦劑量范圍內(nèi)使用咖啡因是安全的。

因此,針對(duì)胎齡越小,出生體質(zhì)量越輕的極低出生體重兒,長療程使用咖啡因至糾正胎齡36周無明顯不良反應(yīng)發(fā)生,安全性高,針對(duì)喂養(yǎng)可耐受的患兒可適時(shí)更改口服咖啡因,這一治療方案值得推廣應(yīng)用。本研究存在一定的局限性,樣本量偏少,還需擴(kuò)大樣本量開展多中心大樣本的臨床研究,以期為安全規(guī)范枸櫞酸咖啡因的用藥療程提出對(duì)策。