俞靖凡，方昌文，徐國雄

(蘇州市立醫(yī)院北區(qū)血管介入科,江蘇 蘇州 215000)

下肢深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis,DVT)是一種因血液異常凝結于下肢深靜脈中誘發(fā)的靜脈回流障礙性疾病,發(fā)病率為0.1%～1.0%,且呈逐年升高趨勢[1-2]。目前,臨床上根據發(fā)病時間將DVT分為急性期(<14 d)、亞急性期(14～30 d)、慢性期(>30 d),另根據血栓形成部位將DVT分為中央型、周圍型、混合型。急性期DVT患者臨床癥狀常表現(xiàn)為下肢水腫、靜脈潰瘍、皮膚硬化、股白腫、股青腫等,20%～50%的患者會進展為深靜脈血栓形成后綜合征(post thrombotic syndrome,PTS),影響患者預后[3]。針對急性混合型下肢DVT的治療,臨床主要采取手術取栓、抗凝、導管接觸性溶栓(catheter-directed thrombolysis,CDT)等,目的在于清除血栓、預防PTS與下肢血栓蔓延、恢復及維持靜脈通暢[4]。CDT治療中導管直接接觸血栓,可避免藥物流失,增加局部血藥濃度和靜脈通暢率,已成為下肢DVT重要的治療方式之一[5]。AngioJet機械性血栓抽吸系統(tǒng)具備“噴藥溶栓”、“流體力學抽吸”雙重功能,可快速重建血流,降低血栓負荷[6-7],該技術在國外已得到廣泛應用,但在國內開展時間較晚。本研究旨在觀察AngioJet機械性血栓抽吸和CDT聯(lián)合治療急性混合型下肢DVT的臨床效果,以期為臨床選擇急性混合型下肢DVT的治療方法提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2019年6月至2022年2月蘇州市立醫(yī)院收治的60例急性混合型下肢DVT患者為研究對象。病例納入標準:(1)符合下肢DVT診斷標準[8],并經下肢深靜脈造影明確診斷為混合型;(2)發(fā)病時間<14 d,預計生存期>12個月;(3)年齡18～75歲;(4)單側發(fā)病;(5)臨床資料完整。排除標準:(1)合并嚴重髂靜脈狹窄;(2)術前存在肺動脈栓塞、皮膚黏膜出血、血尿、便血;(3)存在溶栓絕對禁忌證(如:2個月內曾發(fā)生腦血管事件、10 d 內發(fā)生胃腸道出血、存在活動性出血灶、3個月內有顱腦手術史等)、相對禁忌證(如:高血壓、血管穿刺部位難壓迫、新近眼手術史、顱內腫瘤、10 d內非血管性大手術、心肺復蘇史等)或其他禁忌證(如:造影劑過敏、凝血功能異常、細菌性心內膜炎、肝衰竭、妊娠或哺乳期女性、腎功能不全、活動性糖尿病增生性視網膜病等);(4)無法耐受手術者。本研究共納入60例急性混合型下肢DVT患者,按照治療方法將患者分為CDT組(n=32)和聯(lián)合治療組(n=28)。CDT組:男14例,女18例;年齡25～73(52.03±4.84)歲,發(fā)病時間1～13(4.37±1.73)d;病變部位:左下肢18例,右下肢14例;病因:外傷史6例,腫瘤6例,下腔靜脈濾器術后4例,藥物引起3例,外科術后7例,病因不明6例。聯(lián)合治療組:男13例,女15例;年齡20～75(51.20±4.28)歲,發(fā)病時間2～13(4.27±1.64)d;病變部位:左下肢17例,右下肢11例;病因:外傷史6例,腫瘤3例,下腔靜脈濾器術后3例,藥物引起4例,外科術后6例,病因不明6例。2組患者的性別、年齡、發(fā)病時間、病變部位及病因比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審核批準,所有患者和(或)家屬簽訂知情同意書。

1.2 治療方法

1.2.1 CDT組患者給予CDT治療?；颊呷⊙雠P位,消毒鋪巾,局部麻醉。穿刺右頸內靜脈,置入6F導管鞘,導絲引導下將5 F豬尾導管送至肺動脈進行造影,排除肺栓塞,至髂總靜脈開口處進行下腔靜脈造影。于腎靜脈開口下方放置Aegisy臨時腔靜脈濾器。交換5 F單彎導管確定血栓程度、范圍與位置,交換引入5 F溶栓導管至血栓部位并實施CDT,術后每日經溶栓導管推注30～60萬U的尿激酶(成都通德藥業(yè)有限公司,國藥準字H51021216),造影檢查評估抽栓效果。溶栓導管拔除標準:血栓完全溶解或少量附壁血栓殘留(溶解不完全),且48 h后復查無變化。經健側股靜脈途徑將下腔靜脈濾器取出。所有患者出院后穿戴彈力襪,術后給予6個月以上的利伐沙班或華法林鈉片口服抗凝治療,控制國際標準化比值為2～3。

1.2.2 聯(lián)合治療組患者給予AngioJet機械性血栓抽吸和CDT聯(lián)合治療?；颊呷⊙雠P位,消毒鋪巾,局部麻醉。穿刺右頸內靜脈,置入6 F AngioJet血栓抽吸導管,在導絲引導下,將5 F豬尾導管送至髂總靜脈開口處進行下腔靜脈造影。于腎靜脈開口下方放置Aegisy臨時腔靜脈濾器。交換5F單彎導管探查患肢股、髂、腘靜脈,明確血栓程度、范圍與位置。AngioJet取栓系統(tǒng)(美國 Bayer Medical Care,Inc)調整為抽吸模式,在交換導絲引導下將抽吸導管送至血栓部位,以2 mm·s-1速率后撤碎吸血栓,重復抽吸,抽吸時間不超過480 s。退出AngioJet導管,置入5 F溶栓導管實施CDT,術后每日經溶栓導管推注30～60萬U的尿激酶,造影檢查評估抽栓效果。若患者存在股靜脈或髂靜脈狹窄,則引入直徑為8～12 mm的球囊導管實施球囊擴張;若造影顯示側支循環(huán)無法代償、回流速度慢且狹窄程度超過50%,則進行髂靜脈支架植入術,長度為5～10 cm,直徑為10～14 mm。溶栓導管拔除標準與CDT組一致。經健側股靜脈途徑將下腔靜脈濾器取出。所有患者出院后穿戴彈力襪,術后給予6個月以上的利伐沙班或華法林鈉片口服抗凝治療,控制國際標準化比值為2～3。

1.3 觀察指標(1)血栓清除效果:術后根據下肢深靜脈造影結果進行分級:血栓清除率<50%為Ⅰ級;血栓清除率50%～95%為Ⅱ級;血栓清除率>95%,對比劑無滯留,且深靜脈阻塞各段血流通暢為Ⅲ級。以Ⅱ、Ⅲ級為有效血栓清除。(2)分別于術前、術后1周使用軟尺測量2組患者患健側大腿周徑差和患健側小腿周徑差,通過測量髕骨上緣20 cm與髕骨下緣15 cm周徑,分別計算周徑差,并計算大腿消腫率和小腿消腫率,患肢消腫率=(術前患健側腿周徑差-術后1周患健側腿周徑差)/術前患健側腿周徑差×100%。(3)深靜脈通暢度評分和靜脈通暢率:分別于術前、術后1周采用PORTER等[9]制定的評分方法評估深靜脈通暢程度,計算方法如下:下肢深靜脈分為骼外靜脈、骼總靜脈、股總靜脈、下腔靜脈、股淺靜脈上段、股淺靜脈下段與腘靜脈,完全閉塞為3分,閉塞50%～99%為2分,閉塞<50%為1分,管腔完全通暢為0分,共評估7段靜脈,累計評分最低分為0分,最高分為21分。靜脈通暢率=(治療前深靜脈通暢度評分-治療后深靜脈通暢度評分)/治療前深靜脈通暢度評分×100%。(4)記錄2組患者尿激酶使用量、溶栓時間、住院時間。(5)血清血管細胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1)和血小板內皮細胞黏附分子-1(platelet endothelial cell adhesion molecule-1,PECAM-1)水平:分別于術前、術后1周采集患者肘靜脈血2 mL,3 000 r·min-1離心 10 min,分離血清,采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清VCAM-1、PECAM-1水平。(6)血漿纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)、D二聚體(D-dimer,D-D)及血紅蛋白(hemoglobin,Hb)水平:分別于術前、術后1周采集患者肘靜脈血2 mL,0.109 mmol·L-1枸櫞酸鈉抗凝,3 000 r·min-1離心10 min,分離血漿;應用全自動血細胞分析儀(深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司)及配套試劑測定Hb水平,應用全自動血凝分析儀(上海玉研科學儀器有限公司)測定血漿FIB、D-D水平。(7)并發(fā)癥:觀察2組患者血尿、血便、輕度肝功能異常、皮膚黏膜出血、PTS等并發(fā)癥發(fā)生情況。

2 結果

2.1 DVT清除效果聯(lián)合治療組患者血栓清除效果Ⅰ級1例,Ⅱ級14例,Ⅲ級13例,有效血栓清除率為96.73%(27/28);CDT組患者血栓清除效果Ⅰ級9例,Ⅱ級9例,Ⅲ級14例,有效血栓清除率為71.88%(23/32);聯(lián)合治療組患者有效血栓清除率顯著高于CDT組,差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.835,P<0.05)。

2.2 2組患者溶栓效果比較結果見表1、表2和表3。術前2組患者的患健側大腿周徑差、患健側小腿周徑差、靜脈通暢度評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);2組患者術后患健側大腿周徑差、患健側小腿周徑差、靜脈通暢度評分顯著低于術前,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);術后,聯(lián)合治療組患者患健側大腿周徑差、患健側小腿周徑差、靜脈通暢度評分顯著低于CDT組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。聯(lián)合治療組患者術后靜脈通暢率、大腿消腫率和小腿消腫率顯著高于CDT組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。聯(lián)合治療組患者尿激酶使用量顯著少于CDT組,溶栓時間和住院時間顯著短于CDT組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表1 2組患者患健側大腿周徑差、患健側小腿周徑差及靜脈通暢度評分比較Tab.1 Comparison of the circumference difference between the affected and healthy thighs,the circumference difference between the affected and healthy legs,and the venous patency score of patients between the two groups

表2 2組患者靜脈通暢率、大腿消腫率和小腿消腫率比較Tab.2 Comparison of the venous patency rate,thigh detumescence rate and leg detumescence rate of patients between the two groups

表3 2組患者尿激酶使用量、溶栓時間及住院時間比較Tab.3 Comparison of the urokinase dosage,thrombolysis time and hospitalization time of patients between the two groups

2.3 2組患者血清VCAM-1、PECAM-1水平比較結果見表4。術前2組患者血清VCAM-1、PECAM-1 水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);2組患者術后血清VCAM-1、PECAM-1水平顯著低于術前,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);術后,聯(lián)合治療組患者血清VCAM-1、PECAM-1水平顯著低于CDT組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表4 2組患者血清VCAM-1和PECAM-1水平比較Tab.4 Comparison of the levels of serum VCAM-1 and PECAM-1 of patients between the two groups

2.4 2組患者血漿FIB、D-D及Hb水平比較結果見表5。2組患者術前和術后血漿FIB、D-D及Hb水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05);2組患者術后血漿FIB、D-D及Hb水平均顯著低于術前,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表5 2組患者血漿FIB、D-D及Hb水平比較Tab.5 Comparison of the levels of plasma FIB,D-D and Hb of patients between the two groups

2.5 2組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較聯(lián)合治療組患者出現(xiàn)血尿血便1例,輕度肝功能異常1例,皮膚黏膜出血1例,并發(fā)癥發(fā)生率為10.71%(3/28);CDT組患者出現(xiàn)血尿血便1例,皮膚黏膜出血1例,PTS 1例,并發(fā)癥發(fā)生率為9.38%(3/32);2組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.067,P>0.05)。

3 討論

下肢DVT是指靜脈血液在下肢深靜脈血管內的凝結,目前,下肢DVT的具體發(fā)病機制尚未完全闡明,多認為與靜脈壁損傷、靜脈血流滯緩、血液高凝狀態(tài)等病因相關。CDT是目前治療血栓的重要手段,但治療期間需保持下肢嚴格制動,且存在溶栓藥物劑量大、溶栓時間長、出血風險大等不足,一定程度上限制了其應用。研究發(fā)現(xiàn),CDT聯(lián)合其他輔助性腔內血管外科技術更有助于保留患者的靜脈瓣膜功能,迅速恢復靜脈通暢,減少溶栓藥物使用量[10]。黃天安等[11]對57例髂股靜脈血栓形成患者隨訪 2 a 發(fā)現(xiàn),AngioJet機械血栓清除更利于快速改善患者的臨床癥狀。LI等[12]的一項系統(tǒng)薈萃分析顯示,AngioJet機械性血栓抽吸與CDT治療下肢DVT,在并發(fā)癥發(fā)生率、治療總有效率方面無顯著差異,但行AngioJet機械性血栓抽吸患者的治療時間、溶栓藥物劑量明顯減少。由此可見,AngioJet機械性血栓抽吸相比CDT具有明顯優(yōu)勢。目前,關于AngioJet機械性血栓抽吸和CDT聯(lián)合治療DVT的報道較少。楊亮等[13]研究發(fā)現(xiàn),AngioJet機械性血栓抽吸和CDT聯(lián)合治療可提升急性混合型、中央型下肢DVT的血栓清除率,降低尿激酶用量和出血風險,改善凝血功能。YIN等[14]研究顯示,AngioJet機械性血栓抽吸與CDT聯(lián)合治療組下肢DVT患者的尿激酶使用量顯著少于單純CDT組,住院時間顯著短于單純CDT組。本研究結果顯示,聯(lián)合治療組患者的有效血栓清除率、大腿消腫率、小腿消腫率、靜脈通暢率顯著高于CDT組,尿激酶使用量顯著少于CDT組,溶栓時間、住院時間顯著短于CDT組;提示AngioJet血栓抽吸和CDT聯(lián)合治療急性混合型下肢DVT可顯著提高血栓清除效果,降低溶栓藥物劑量,縮短住院時間。AngioJet機械性血栓抽吸系統(tǒng)的導管頭端內部根據伯努利原理產生負壓,通過對應位置上導管的流入孔吸入血栓并擊碎血栓,可迅速降低血栓負荷,快速緩解癥狀,保護靜脈瓣膜功能。但AngioJet機械性血栓抽吸可能無法清除隱藏在瓣膜窩中的血栓,而CDT可持續(xù)作用于血栓,避免殘存血栓所致瓣膜纖維化,故二者聯(lián)合的血栓清除效果更佳,出血風險更低。

血栓在深靜脈管壁的黏附作用是血栓再通與機化的基礎,血栓形成后,細胞黏附分子介導的炎癥細胞聚集并黏附于血管內皮,血小板通過快速聚集并黏附于損傷部位可達到修復內膜的目的。血小板在內皮細胞的黏附作用依賴于眾多細胞黏附分子的調控,而過度黏附與聚集的血小板會引發(fā)繼發(fā)性血栓形成。VCAM-1為細胞免疫球蛋白家族成員之一,廣泛表達于上皮細胞、巨噬細胞、血管內皮細胞、單核細胞等[15]。血栓形成初期,炎癥細胞黏附于血管內皮細胞,而VCAM-1的黏附作用可誘導淋巴細胞、單核細胞向炎癥部位浸潤,強化血管內皮細胞與炎癥細胞的相互黏附作用,促使白細胞附壁與外滲。PECAM-1也屬于免疫球蛋白超家族成員,具有調節(jié)細胞遷移、抑制血小板聚集與活化等功能,且參與動脈硬化、動靜脈血栓形成等過程的信號傳導[16]。LI等[17]研究發(fā)現(xiàn),PECAM-1 Leu125Val多態(tài)性和血漿中可溶性PECAM-1水平可能與DVT形成有關。MOSEVOLL等[18]研究顯示,DVT患者血清VCAM-1水平顯著高于健康對照者,其可能成為識別下肢DVT的生物標志物。由此可見,降低血清VCAM-1、PECAM-1 水平在防治下肢DVT中具有重要意義。本研究結果顯示,術后2組患者血清VCAM-1、PECAM-1水平均降低,且聯(lián)合治療組患者血清VCAM-1、PECAM-1水平顯著低于CDT組;推測AngioJet 機械性血栓抽吸與CDT聯(lián)合可降低急性混合型下肢DVT患者血清細胞黏附分子表達,抑制血管壁炎癥反應與新生血栓形成,但其具體機制仍需進一步探討。

下肢DVT的形成與凝血-纖溶系統(tǒng)失衡相關,常表現(xiàn)為纖溶亢進、凝血活性增強。本研究結果顯示,術后2組患者血漿FIB、D-D水平顯著降低,但2組間比較差異無統(tǒng)計學意義。有研究發(fā)現(xiàn),AngioJet機械性血栓抽吸系統(tǒng)調整到噴射模式時,高速噴射的水流會在一定程度上破壞血液中的紅細胞,降低Hb水平,誘發(fā)血管內溶血[19]。本研究結果顯示,雖然2組患者術后Hb水平均降低,但2組間未見明顯差異,表明AngioJet機械性血栓抽吸并未對患者Hb水平產生明顯負面影響。從安全角度分析,聯(lián)合治療組患者未出現(xiàn)抽吸部位腫脹、疼痛、心律失常等反應,耐受良好,有1例患者出現(xiàn)輕度肝功能異常,經保肝治療后好轉;1例患者出現(xiàn)皮膚黏膜出血,未經處理自行消退;1例患者出現(xiàn)血尿血便,經水化與堿化尿液后恢復正常;2組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義,可見AngioJet機械性血栓抽吸和CDT聯(lián)合治療方案安全可行。

綜上所述,AngioJet機械性血栓抽吸和CDT聯(lián)合治療急性混合型下肢DVT的療效顯著,可提高有效血栓清除率,減少尿激酶使用量,降低血清細胞黏附分子表達,且未增加并發(fā)癥發(fā)生率。本研究仍存在一定不足,如樣本量少、隨訪時間短、病例來源單一等,故后期需進一步增加樣本量、延長隨訪時間展開多中心、前瞻性、隨機對照研究。