張瑤瑤,陳蓉,楊方,江文

癲癇是一種常見的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病,多見于中、低收入國家[1]。在過去的數(shù)十年里,各種治療措施被探索和用于治療癲癇,常見的有藥物治療、外科治療及生酮飲食等,其中抗癲癇發(fā)作藥物(antiseizure drug, ASD)是抗癲癇治療中最重要及最基本的措施,也是大多數(shù)癲癇患者首選的治療方式[2]。迄今為止,ASD約有30多種,其在有效控制患者癲癇發(fā)作的同時不可避免地帶來諸多副作用,這些均可能導致治療中斷且進一步影響癲癇患者的生活質(zhì)量。

ASD的副作用與其作用機制密切相關(guān),主要包括以下4類:(1)調(diào)節(jié)電壓門控離子通道(Na+、Ca2+、K+);(2)增強γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)介導的抑制性神經(jīng)傳遞;(3)抑制谷氨酸介導的興奮性神經(jīng)傳遞;(4)通過突觸前作用調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放[3]。

ASD常見的副作用包括頭痛、眩暈、嗜睡、惡心、嘔吐及視聽覺障礙等;罕見但危及生命的副作用包括神經(jīng)元死亡、再生障礙性貧血、肝功能衰竭、過敏反應(yīng)甚至死亡等[4];此外,長期或過量服用ASD可能導致視覺異常,如復(fù)視及眼震等[5]。上述副作用與ASD類型、使用時間、藥代動力學特征及藥效學特性等多種因素有關(guān)[4]。因此,使用ASD應(yīng)遵循個體化原則,旨在實現(xiàn)癲癇發(fā)作完全緩解的同時盡量減少ASD的副作用。

本文通過討論常見ASD的作用機制和基于臨床、臨床前研究所報道的不良反應(yīng),闡明其抗驚厥作用及副作用,從而使臨床醫(yī)生對目前常見ASD的安全性有更深層次的了解。

依據(jù)常見ASD作用機制和有效治療的癲癇類型進行分類,可分為廣譜型和窄譜型。廣譜型ASD對局灶性和全面性癲癇均有效,而窄譜型ASD可能對特定的癲癇綜合征或特殊類型的癲癇發(fā)作更有效。本文所描述的廣譜型ASD包括丙戊酸(valproic acid, VPA)、苯巴比妥(phenobarbital, PB)、托吡酯(topiramate, TPM)、拉莫三嗪(lamotrigine, LTG)、左乙拉西坦(levetiracetam, LEV)、唑尼沙胺(zonisamide, ZNS)、吡侖帕奈(perampanel, PER)及布瓦西坦(brivaracetam, BRV),窄譜型ASD包括苯妥英鈉(phenytoin, PHT)、乙琥胺(ethosuximide, ESM)、奧卡西平(oxcarbazepine, OXC)、拉考沙胺(lacosamide, LCM)、加巴噴汀(gabapentin, GBP)、卡馬西平(carbamazepine, CBZ)、醋酸艾司利卡西平(eslicarbazepine acetate, ESL)及大麻二酚(cannabidiol, CBD)等。

1 廣譜型ASD

1.1 VPA

VPA有多種作用機制,包括增強GABA活性、阻斷T型Ca2+通道和Na+通道。其口服生物利用度高,主要通過偶聯(lián)及氧化過程廣泛代謝,成人中半衰期約為13～16 h。作為強效的肝藥酶抑制劑,VPA可通過降低PB、LTG及CBZ環(huán)氧化物的清除率以增加此類藥物的血藥濃度[6]。VPA可用于治療所有局灶性及全面性癲癇發(fā)作。

VPA最常見的副作用包括惡心、嘔吐、腹瀉、厭食、疲勞、嗜睡、震顫、體重增加、脫發(fā)、外周水腫、意識模糊及與劑量相關(guān)的血小板減少癥等[7];女性患者可能會引起內(nèi)分泌異常,包括多囊卵巢綜合征、高雄激素血癥、高胰島素血癥及胰島素抵抗等[8];老年患者長期使用VPA可引起可逆性帕金森綜合征、步態(tài)障礙、癡呆及腦萎縮[9];多藥療法包含VPA時可導致腦病和高氨血癥,甚至可能出現(xiàn)特異性的肝臟毒性和胰腺炎,罕見但致命[10];另外,VPA的強致畸性呈劑量依賴型,當日劑量>1 100 mg時,子代發(fā)生重大畸形的風險高于30%[11-12]。此外,子宮內(nèi)暴露于VPA還可能導致子代出現(xiàn)認知功能障礙及自閉癥等風險[13]。

1.2 PB

PB最初多用于鎮(zhèn)靜及助眠,其主要作用機制是通過結(jié)合γ-氨基丁酸A(GABAA)受體,延長Cl-通道開放時間。其半衰期長達80～100 h,主要經(jīng)肝臟代謝,約1/4以原型經(jīng)腎臟排出。作為肝藥酶CYP450的強效誘導劑,PB可降低由該酶所代謝的藥物濃度[7]。PB對局灶性發(fā)作和全面性強直陣攣發(fā)作(generalized tonic-clonic seizure,GTCS)均有效,但對全面性失神發(fā)作無效,其注射制劑可有效治療癲癇持續(xù)狀態(tài)(status epilepticus,SE)[14]。

PB主要的副作用是嗜睡、注意力降低及情緒改變等,長期使用PB可引起骨密度降低、Dupuytren攣縮、足底纖維瘤病及肩部凍結(jié)等[14];胎兒于子宮內(nèi)暴露于PB時出現(xiàn)心臟畸形的風險增高[11]。

1.3 TPM

TPM有多種作用機制,包括但不限于拮抗α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-proprionic acid, AMPA)受體、增強GABA活性和阻斷電壓門控Na+通道[15]。其口服生物利用度良好,半衰期約為21 h,部分經(jīng)肝臟代謝,約70%以原型經(jīng)腎臟排出。作為肝藥酶CYP3A4的弱誘導劑,當TPM日劑量≥200mg時可降低口服避孕藥的療效。同時,它也是肝藥酶CYP2C19的弱抑制劑[7]。TPM對局灶性發(fā)作及GTCS均有效,但對全面性失神發(fā)作無效;美國食品藥品監(jiān)督管理局(the US food and drug administration,FDA)批準其用于Lennox-Gastaut綜合征(Lennox-Gastaut syndrome, LGS)中局灶性及全面性發(fā)作的輔助治療[15]。

TPM主要的副作用是影響認知功能[16],包括認知能力降低、注意力和記憶力下降、執(zhí)行功能受損、找詞困難及語言流暢性降低等;其他的副作用包括嗜睡、疲勞、頭暈、共濟失調(diào)及抑郁等;約1.5%的患者可出現(xiàn)腎結(jié)石;食欲下降、體重減輕及四肢末端感覺異常等也可能發(fā)生;少汗癥、高熱和代謝性酸中毒等更常見于兒童;當與VPA聯(lián)用時,可出現(xiàn)高氨血癥;TPM可增加子代出現(xiàn)唇腭裂的風險[11]。

1.4 LTG

LTG通過阻斷Na+通道發(fā)揮抗驚厥作用,其口服生物利用度高,半衰期為12～60 h,經(jīng)肝臟廣泛代謝,并通過葡萄糖醛酸化后由尿液排出[6]。此外,妊娠及雌激素類避孕藥可降低其血藥濃度,導致突發(fā)性癲癇發(fā)作。FDA批準LTG用于治療局灶性發(fā)作、GTCS及LGS,但其可能會加重肌陣攣發(fā)作及失神發(fā)作[17];當與VPA聯(lián)用時可有協(xié)同效應(yīng),療效遠高于預(yù)期。

LTG與劑量相關(guān)的副作用包括頭暈、視物模糊、復(fù)視、惡心、嘔吐、頭痛及震顫等;皮疹發(fā)生率約為3.5%,更多見于兒童、聯(lián)用VPA、藥物加量較快及LTG高劑量等情況,且既往服用其他芳香族類ASD如PB、PHT、CBZ及OXC時曾出現(xiàn)皮疹的患者其再發(fā)皮疹的風險增加[18];而Stevens-Johnson綜合征(Stevens-Johnson syndrome, SJS)、中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis, TEN)、超敏反應(yīng)綜合征及噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥是其罕見、嚴重且特異的不良反應(yīng)[19]。

1.5 LEV

LEV通過與突觸囊泡蛋白2A(synaptic veside protein 2A, SV2A)結(jié)合,導致神經(jīng)元在過度激活狀態(tài)下釋放的神經(jīng)遞質(zhì)減少。其口服生物利用度良好,不經(jīng)肝臟代謝,66%以原型經(jīng)腎臟排出,其余則被水解成非活性產(chǎn)物。其半衰期為6～8 h,迄今鮮有報道與其他藥物有顯著的藥物相互作用[6]。LEV可有效治療局灶性發(fā)作、GTCS及全面性肌陣攣發(fā)作,可作為特定患者局灶性發(fā)作和育齡期女性全面性發(fā)作的一線治療藥物,且靜脈注射LEV可用于SE的二線治療[20]。LEV最常見的副作用包括嗜睡、頭暈及無力等;易怒及敵意則更多見于兒童;焦慮、抑郁及少見的精神疾病也可能發(fā)生[21]。

1.6 ZNS

ZNS在結(jié)構(gòu)上與磺胺類藥物相關(guān),其作用機制包括阻斷T型Ca2+和Na+通道、輕度抑制碳酸酐酶活性。其口服生物利用度良好,半衰期約為60 h,經(jīng)肝臟代謝為非活性產(chǎn)物,且對肝藥酶無誘導或抑制作用[7],ZNS主要用于單藥治療局灶性癲癇,輔助治療全面性癲癇[22]。

ZNS最常見的副作用是嗜睡、共濟失調(diào)、眩暈、惡心、疲勞、躁動或易怒、厭食及體重減輕等;較高劑量時患者可能出現(xiàn)認知功能下降及語言障礙,但不如TPM顯著;抑郁及精神疾病在初始治療時也會出現(xiàn);嚴重而罕見的皮疹如SJS和TEN也有報道;少汗、高熱及代謝性酸中毒多見于兒童;4%的患者可出現(xiàn)腎結(jié)石[22]。

1.7 PER

PER通過非競爭性拮抗AMPA型谷氨酸受體發(fā)揮作用,其口服生物利用度良好,半衰期約為105 h,經(jīng)肝臟廣泛代謝。當使用劑量為12 mg時會加速避孕藥左炔諾孕酮的代謝,降低療效[23]。PER主要用于局灶性發(fā)作的輔助和單藥治療、GTCS的輔助治療[24]。其最常見的副作用包括眩暈、嗜睡、頭痛、疲勞、共濟失調(diào)及視物模糊等;也可出現(xiàn)易怒、攻擊性及精神行為改變等癥狀[25]。

1.8 BRV

BRV在結(jié)構(gòu)上與LEV相關(guān),其作用機制與LEV相似,即與SV2A結(jié)合,但BRV對SV2A的親和力、選擇性及腦滲透性均優(yōu)于LEV[26]。其口服生物利用度高,半衰期約為7～8 h,經(jīng)廣泛代謝后由腎臟排出。BRV的藥物相互作用較LEV多,可增加CBZ環(huán)氧化物及PHT的血藥濃度,而肝藥酶誘導劑可增加其清除率[27]。FDA批準BRV用于治療≥4歲患者的局灶性發(fā)作,單藥和輔助治療均可;因其優(yōu)越的腦滲透性可靜脈注射BRV治療SE[28]。BRV最常見的副作用包括嗜睡、眩暈、疲勞及易怒等[26]。

2 窄譜型ASD

2.1 PHT

PHT通過降低神經(jīng)元動作電位幅度、阻斷Na+通道及延長其快速失活狀態(tài)等發(fā)揮抗驚厥作用[29]。當同時服用鈣劑、抑酸藥及使用鼻胃管時,其生物利用度較低,主要經(jīng)肝藥酶代謝(即CYP450、CYP2C9及小部分的CYP2C19)。由于其代謝過程屬于非線性藥代動力學,故而易出現(xiàn)藥物中毒[30]。作為強效的肝藥酶誘導劑,PHT可降低由CYP450酶系統(tǒng)代謝的藥物療效;而胺碘酮、氟西汀、異煙肼及唑類抗真菌藥等可降低PHT的代謝,導致藥物蓄積[7]。PHT對局灶性發(fā)作及GTCS均有效,對全面性肌陣攣發(fā)作或全面性失神發(fā)作無效,甚至可能加重發(fā)作;因此,其不用于治療特發(fā)性全面性癲癇[9]。

PHT可影響認知功能,當血藥濃度較高時可出現(xiàn)肢體共濟失調(diào)、構(gòu)音障礙、眼球震顫及復(fù)視等;其特異性不良反應(yīng)包括過敏性皮疹、罕見的SJS及TEN,或伴有發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)病、嗜酸性粒細胞增多及肝腎功能損害的超敏反應(yīng)綜合征等;長期使用PHT可導致牙齦增生、痤瘡、多毛癥、小腦萎縮、骨密度降低、貧血及周圍神經(jīng)病等[30]。

2.2 ESM

ESM通過阻斷T型Ca2+通道發(fā)揮作用,其口服生物利用度很好,主要經(jīng)肝臟廣泛代謝,半衰期為30～60 h。ESM僅用于治療全面性失神發(fā)作,其副作用包括惡心、腹部不適、厭食、嘔吐、腹瀉、嗜睡、失眠、緊張、眩暈、疲勞、共濟失調(diào)及行為改變等。其中,大多數(shù)副作用與劑量有關(guān);而頭痛、精神疾病、抑郁及幻覺等并無明顯的劑量關(guān)系;特異性不良反應(yīng)包括皮疹、SJS、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、血小板減少癥、粒細胞缺乏癥、自身免疫性甲狀腺炎及罕見的再生障礙性貧血等[31]。

2.3 OXC

OXC是CBZ的結(jié)構(gòu)類似物,通過與Na+通道結(jié)合以抑制神經(jīng)元高頻重復(fù)放電[32]。其口服生物利用度良好,半衰期為1.0～3.7 h,可迅速轉(zhuǎn)化為兩個對映體,即活性S-利卡西平(發(fā)揮80%的抗癲癇活性)和R-利卡西平(活性較低,可導致不良反應(yīng))[7]。作為肝藥酶CYP3A4的弱誘導劑,當其日劑量>900 mg時可促進雌激素的代謝,降低此類避孕藥的療效;此外,其對肝藥酶CYP2C19有弱抑制作用,高劑量使用時可增加PHT的血藥濃度。OXC無自身誘導作用,CYP3A4抑制劑如紅霉素、氟西汀及葡萄柚汁等對OXC無影響[32]。FDA批準OXC作為局灶性癲癇的一線單藥治療法,但其可能會加重失神和肌陣攣發(fā)作[7]。

OXC可引起嗜睡、頭痛及疲勞等,高劑量時會導致患者出現(xiàn)眩暈、視物模糊、復(fù)視、惡心、嘔吐及共濟失調(diào)等;皮疹可見于2%～10%的個體;與CBZ有25%的交叉反應(yīng)性,且更易引起低鈉血癥,多見于老年人及服用利尿劑的患者;突然停藥可能導致嚴重的突發(fā)性癲癇發(fā)作[7]。

2.4 LCM

與經(jīng)典的Na+通道阻滯劑通過增強快Na+通道失活不同,LCM則通過增強慢Na+通道失活發(fā)揮抗驚厥作用。其口服生物利用度極好,半衰期約13 h,經(jīng)肝臟代謝為非活性產(chǎn)物,約40%以原型經(jīng)腎臟排出[33]。LCM可有效治療局灶性發(fā)作和GTCS,可單藥或輔助治療局灶性癲癇,以及輔助治療年齡≥4歲的GTCS患者;其也能有效治療危重癥患者的非驚厥性癲癇發(fā)作及癲癇持續(xù)狀態(tài)[7]。與劑量相關(guān)的副作用包括眩暈、惡心、嘔吐、復(fù)視、疲勞及嗜睡等,也可導致PR間期延長[34]。

2.5 GBP

GBP通過與電壓門控Ca2+通道的α-2-δ亞基結(jié)合,以減少超興奮狀態(tài)下Ca2+的內(nèi)流和相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放;其口服生物利用度很低,半衰期為5～7 h,主要以原型經(jīng)腎臟排出,除了抑酸劑可干擾其吸收外目前無其他已知的藥物相互作用[35]。GBP可輔助治療局灶性發(fā)作,但可能會加重患者的肌陣攣發(fā)作。其常見的副作用包括眩暈、嗜睡、視物模糊、共濟失調(diào)、疲勞、體重增加、肌陣攣及外周水腫等,也可能導致老年患者的認知能力下降及患兒的情緒不穩(wěn)定[7]。

2.6 CBZ

CBZ的作用機制與PHT類似,通過阻斷Na+通道以減少神經(jīng)元高頻放電。其口服生物利用度良好,主要經(jīng)肝藥酶CYP3A4代謝,最重要的活性產(chǎn)物是CBZ-10、11-環(huán)氧化物。作為強效的肝藥酶誘導劑,CBZ可降低由CYP酶系統(tǒng)代謝的藥物或物質(zhì)的濃度。因其自身誘導作用,CBZ可在2～4周內(nèi)通過增加自身清除率而縮短半衰期及降低血藥濃度。當其與CYP3A4抑制劑如大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(除外阿奇霉素)、氟西汀及葡萄柚汁等共同使用時可產(chǎn)生蓄積作用。此外,肝藥酶抑制劑如VPA等可增加CBZ環(huán)氧化物濃度[36]。CBZ對局灶性發(fā)作及GTCS均有效,但可能會加重患者的失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作及失張力發(fā)作[36]。

CBZ常見的副作用包括惡心、眩暈、嗜睡及疲勞等;高劑量使用時患者可出現(xiàn)視物模糊、眼震、復(fù)視、震顫及肢體共濟失調(diào)等;也可發(fā)生認知功能障礙及低鈉血癥;長期使用可導致患者體重增加及骨密度降低;約10%～20%的患者可出現(xiàn)輕度白細胞減少,再生障礙性貧血很罕見(約為1/20萬);特異性不良反應(yīng)包括皮疹,其中SJS和TEN較罕見,但在亞裔個體中更有可能與HLA-B*15:02等位基因相關(guān);其他罕見的特異性不良反應(yīng)包括狼瘡樣綜合征、肝臟毒性以及伴有發(fā)熱、皮疹和累及器官的超敏反應(yīng)綜合征等;子代子宮內(nèi)暴露于CBZ時出現(xiàn)脊柱裂的風險增加[7]。

2.7 ESL

ESL是CBZ和OXC的類似物,目前僅有口服制劑,半衰期為13～20 h。作為一種前藥,ESL能快速轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物S-利卡西平,即OXC單羥基衍生物的活性對映體,可通過阻斷Na+通道、穩(wěn)定其非活性狀態(tài)、增強其慢性失活狀態(tài)等機制發(fā)揮作用,隨后S-利卡西平被代謝為非活性產(chǎn)物,>50%經(jīng)腎臟以原型排出。作為肝藥酶CYP3A4的弱誘導劑,ESL可降低雌激素濃度,同時其對肝藥酶CYP2C19的弱抑制作用可增加PHT的血藥濃度[37]。FDA批準ESL用于局灶性發(fā)作的輔助治療及成人局灶性癲癇患者的單藥治療[38]。

ESL常見副作用包括眩暈、嗜睡、頭痛、復(fù)視、惡心、嘔吐、疲勞及共濟失調(diào)等,且與劑量相關(guān);低鈉血癥的報道少于OXC;皮疹發(fā)生率約為3%;相比CBZ,ESL無明顯的神經(jīng)心理副作用[38]。

2.8 CBD

CBD是一種大麻素,但不與大麻素受體CB1相互作用,也不具有四氫大麻酚的精神活性作用,其確切的抗驚厥機制目前尚不清楚,但其可通過增強GABA活性發(fā)揮作用,對GABAA受體的變構(gòu)調(diào)節(jié)從而調(diào)節(jié)胞內(nèi)鈣。高脂飲食可提高CBD的生物利用度,主要經(jīng)肝藥酶CYP2C19和CYP3A4代謝為活性和非活性產(chǎn)物。因此,誘導或抑制這兩種酶可影響CBD的清除率[39]。FDA批準CBD用于治療年齡≥1歲患者中與LGS、Dravet綜合征或結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)的癲癇發(fā)作;但開放標簽試驗表明CBD對其他類型的癲癇也有效[39]。其最常見的副作用包括嗜睡、疲勞、食欲下降及腹瀉等;CBD可能導致肝藥酶升高,特別是與VPA聯(lián)用時[39]。

3 總結(jié)與展望

作為目前治療癲癇的一線策略,ASD通過預(yù)防或控制癲癇發(fā)作來提高患者的生活質(zhì)量。然而,ASD在有效控制癲癇發(fā)作的同時會產(chǎn)生一些副作用,其中最常見且能耐受的副作用包括頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、疲勞及情緒波動等,而罕見且危及生命的副作用包括肝毒性、再生障礙性貧血、子代畸形、骨密度降低及過敏反應(yīng)等。有研究表明,個體不良反應(yīng)的種類可能因共病、年齡、妊娠、基礎(chǔ)疾病及藥物相互作用而異[40]。因此,無論采用單藥或多藥治療癲癇時必須明確ASD相關(guān)的副作用,并為患者制定個體化的治療方案。目前仍需要進一步的基礎(chǔ)研究來更好地闡明每種ASD產(chǎn)生副作用的機制,同時也需要更多的臨床研究來了解ASD特別是新一代ASD在不同類型癲癇患者中的影響。