張釗源 張 晶 何勝虎

作者單位：1.揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 江蘇省蘇北人民醫(yī)院 心血管內(nèi)科 225001 2.揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院 225001

冠狀動脈鈣化(CAC)是指冠狀動脈壁內(nèi)發(fā)生鈣鹽沉積,導(dǎo)致血管壁硬化和狹窄的過程。冠狀動脈鈣化在病理學(xué)上最初是微鈣化(0.5～15.0μm),之后形成較大的鈣化斑點(diǎn)(15μm～3mm),最后形成片狀鈣化(3mm以上)[1]。冠狀動脈鈣化是一個復(fù)雜的病理過程,涉及內(nèi)皮損傷、炎癥反應(yīng)、脂質(zhì)沉積、平滑肌細(xì)胞增殖和遷移以及纖維斑塊的形成和鈣化等環(huán)節(jié)[2]。這些環(huán)節(jié)相互作用,導(dǎo)致動脈血管壁的結(jié)構(gòu)和功能異常,最終導(dǎo)致冠狀動脈的狹窄和供血不足。冠狀動脈是供應(yīng)心肌血液和氧氣的主要血管,當(dāng)冠狀動脈發(fā)生鈣化時,血液流量減少,心肌供氧不足,容易導(dǎo)致心絞痛、心肌梗死等嚴(yán)重后果。流行病學(xué)研究表明,隨著年齡的增長,冠狀動脈鈣化發(fā)生率不斷增加,以60～80歲人群中發(fā)生率最高,約為80%,且在同一年齡段男性發(fā)病率比女性高[3]。目前西醫(yī)治療冠狀動脈鈣化的方法主要以心血管介入為主,西藥尚無確切療效及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。其中,對于輕中度鈣化病變,常規(guī)采用經(jīng)皮冠狀動脈介入作為主要治療方法;對于中重度鈣化和球囊無法通過的病變,采用冠狀動脈斑塊旋磨術(shù)為主要治療方法[4]。中醫(yī)藥學(xué)具有辨證論治、標(biāo)本兼治、治未病等理論,對于冠狀動脈鈣化的治療具有獨(dú)特的療效。據(jù)此,本文對冠狀動脈鈣化的中醫(yī)發(fā)病機(jī)制、中醫(yī)藥的治療對冠狀動脈鈣化病理過程的影響,以及中藥湯劑、中成藥及中藥提取物3種劑型對冠狀動脈鈣化治療的最新進(jìn)展做一綜述。

1.中醫(yī)學(xué)對冠狀動脈鈣化的認(rèn)識

中醫(yī)學(xué)尚未對冠狀動脈鈣化作出明確的定義,因其病變發(fā)生在血管,中醫(yī)學(xué)將其歸于五體痹中的脈痹的范疇[5],脈痹于《黃帝內(nèi)經(jīng)》中首見,病位主于血脈,由于飲食習(xí)慣不佳、情緒變化、疲勞困乏等諸多因素影響脾胃運(yùn)化精微、水濕,導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)生痰濁、瘀血,或是由于老年人腎精不足,水液生化代謝失調(diào),痰瘀交阻于脈道,痹阻于血脈,故在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中多見脈痹,為機(jī)體正氣虧虛,六淫雜至,侵犯血脈,致使病理產(chǎn)物如痰濁瘀血交纏,脈結(jié)不暢所致。《素問·痹論》作為《黃帝內(nèi)經(jīng)》的痹證專篇,提出“痹于脈,則血凝而不流”的思想,表明了脈痹與瘀血的辯證關(guān)系?！吨T病源侯論》提出“血脈雍塞,飲水積聚而不消散,故成痰也”,對痰濁與脈痹之間的關(guān)系給予了充分肯定[6]?，F(xiàn)代中醫(yī)學(xué)者陳可冀、吳立文等[7,8]也多認(rèn)為痰濁、瘀血與冠狀動脈鈣化的關(guān)系密切,并據(jù)此提出活血化瘀、清熱解毒、化痰利濕、溫通豁痰、益氣養(yǎng)陰等治療原則。

目前對冠狀動脈鈣化尚無明確的中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)。譚燕等人[9]對冠心病患者同時行胸部CT、中醫(yī)辨證分型,并記錄CT中冠狀動脈鈣化結(jié)果、冠脈病變支數(shù)、狹窄程度,發(fā)現(xiàn)冠狀動脈鈣化患者中心血瘀阻證比例最大,痰濁內(nèi)阻證次常見,心氣虛弱證最少,中醫(yī)證型分布趨勢總體與冠心病患者相符,且痰濁內(nèi)阻證、心血瘀阻證的患者以3支冠脈鈣化病變?yōu)橹?心氣虛弱證則以單支冠脈鈣化病變?yōu)橹鳌?/p>

2.冠狀動脈鈣化的中藥治療

2.1 中藥湯劑

2.1.1 大黃牡蠣湯

劉建璟等人[10]對47例慢性腎臟病5D期伴有礦物質(zhì)和骨代謝紊亂的患者研究發(fā)現(xiàn),這類患者具有極高的冠狀動脈鈣化發(fā)生率,并認(rèn)為這類患者的冠狀動脈鈣化病位在心,病性與血瘀證緊密相關(guān),其機(jī)制為腎功能衰竭導(dǎo)致腎精虧虛,骨髓生化不足,加之病程漫長,虛弱與邪毒日積月累,身體缺乏氣力推動血液循環(huán),血液循環(huán)不暢也使疾病更加難以治愈。瘀血阻礙了氣機(jī)的正常運(yùn)行,新鮮的血液無法生成,導(dǎo)致骨骼得不到營養(yǎng),從而引發(fā)骨骼疾病,最終導(dǎo)致鈣和磷等物質(zhì)在血管壁上異常沉積,形成了冠狀動脈鈣化。這與清代善用活血化瘀法的名中醫(yī)王清任在《醫(yī)林改錯》中提出“元?dú)饧忍?必不達(dá)血管,血管無氣,必停留而為瘀”的觀點(diǎn)本質(zhì)相同。大黃牡蠣湯主要成分為大黃、黃芪、蒲公英、煅牡蠣等?，F(xiàn)代藥理研究認(rèn)為,大黃對多臟器有明顯的保護(hù)作用,能促進(jìn)腸蠕動,加速毒素的排除,緩解炎性反應(yīng)[11];牡蠣中提取物碳酸鈣和硫酸鈣能在提高腸道滲透壓的同時,加速毒素排出體外,提高腸道對鈣離子的吸收,起到補(bǔ)鈣、降磷的作用[12]。朱峰等人[13]選擇96例慢性腎衰竭繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥患者,比較不同治療方法后出現(xiàn)冠狀動脈鈣化及嚴(yán)重心血管不良事件的比例,發(fā)現(xiàn)在碳酸鈣D3片、骨化三醇膠丸基礎(chǔ)上加用大黃牡蠣湯保留灌腸治療,患者的血鈣、血磷、血甲狀旁腺激素水平均高于基礎(chǔ)治療的患者,冠狀動脈鈣化積分均低于基礎(chǔ)治療的患者。該研究認(rèn)為,大黃牡蠣湯能促進(jìn)游離鈣離子的吸收,對于鈣磷代謝水平異常的繼發(fā)性冠狀動脈鈣化具有重要的治療意義。

2.1.2 補(bǔ)腎活血方

補(bǔ)腎活血方由熟地黃、制首烏、補(bǔ)骨脂、懷牛膝、制天南星、制半夏、三七、菖蒲組成,其中熟地黃具有強(qiáng)腎固精,滋陰補(bǔ)血的功效;補(bǔ)骨脂具有益腎壯陽、固精縮尿的功效;制何首烏、懷牛膝可益精血,補(bǔ)肝益腎;三七活血化瘀,促進(jìn)血液循環(huán);制半夏,消痞散結(jié),燥濕化痰;制天南星,祛風(fēng)止痙,燥濕化痰,功效顯著。諸藥合用,具有補(bǔ)腎潤肺、通絡(luò)行氣、滋陰活血、燥濕祛風(fēng)、宣痹止痛的作用[14]。高明等人[15]通過對100例Agatston積分異常的冠狀動脈硬化患者的研究發(fā)現(xiàn),在基礎(chǔ)治療上加用補(bǔ)腎活血方聯(lián)合治療的患者,冠脈狹窄率、鈣化斑塊數(shù)量以及冠狀動脈鈣化積分均顯著下降。該研究認(rèn)為,補(bǔ)腎活血方聯(lián)合內(nèi)科常規(guī)治療能更安全有效地穩(wěn)定鈣化斑塊,顯著降低冠狀動脈鈣化積分及冠狀動脈狹窄率,減少斑塊數(shù)量,緩解臨床癥狀,對冠狀動脈鈣化療效顯著。

柳如意等人[16]建立慢性腎臟病血管鈣化大鼠模型,并將予以補(bǔ)腎活血方灌胃治療的大鼠分為中藥組,予以生理鹽水灌胃的大鼠分為模型組,同時給藥8周后發(fā)現(xiàn),中藥組較模型組大鼠血磷、血肌酐、尿素氮、甲狀旁腺激素水平明顯下降,而血鈣水平明顯升高,且中藥組較模型組大鼠主動脈鈣化結(jié)節(jié)發(fā)生程度明顯減輕。其進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)中藥組大鼠較正常大鼠骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2(BMP-2)及其下游調(diào)節(jié)因子核心結(jié)合因子2(Runx2)、成骨細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子(Osterix)表達(dá)量明顯下降,而模型組大鼠較正常大鼠表達(dá)量明顯升高,得出補(bǔ)腎活血方可能通過下調(diào)BMP-2/Runx2/Osterix蛋白信號通路表達(dá)發(fā)揮抑制血管鈣化的作用。

2.1.3 復(fù)方黃連制劑

復(fù)方黃連制劑主要成分為黃連、黃柏、黃芩、甘草、梔子等,為《外臺秘方》中清熱解毒代表方黃連解毒湯加用甘草調(diào)配而成[17]。方欣等人[18]使用華法令和維生素D3誘發(fā)大鼠血管中膜鈣化,建立中膜鈣化大鼠模型,并研究復(fù)方黃連制劑對鈣化程度的治療效果。研究發(fā)現(xiàn)未使用復(fù)方黃連制劑的鈣化組大鼠血管中膜鈣沉積明顯,組織中鈣含量顯著升高,血管壁骨保護(hù)素(OPG)mRNA及蛋白表達(dá)顯著下降,而使用復(fù)方黃連制劑的研究組大鼠血管中膜鈣化程度明顯下降,血管壁鈣含量明顯降低,血管壁骨保護(hù)素mRNA及蛋白表達(dá)增強(qiáng),提示復(fù)方黃連制劑可能通過調(diào)節(jié)血管壁骨保護(hù)素mRNA及蛋白表達(dá)達(dá)到防控血管中膜鈣化,并能降低血管壁鈣沉積的程度,對中膜鈣化型的冠狀動脈鈣化有一定的治療作用。

2.1.4 瀉濁化瘀方

瀉濁化瘀方由薏苡仁、杏仁、土茯苓、生熟大黃、水蛭等組成,可固護(hù)腎氣、通下瀉濁、解毒排毒,并可改善瘀血,通暢血脈。張靈玉等人[19]選取透析治療并發(fā)冠狀動脈鈣化等血管鈣化的患者,在硫代硫酸鈉治療的基礎(chǔ)上加用瀉濁化瘀法,發(fā)現(xiàn)治療后冠脈血管內(nèi)徑增大,冠脈血管鈣化積分降低。由此得出結(jié)論,硫代硫酸鈉聯(lián)合瀉濁化瘀法治療血液透析患者鈣化防御具有顯著效果,能夠調(diào)節(jié)鈣磷水平,改善冠脈血管的內(nèi)徑及血管鈣化積分,降低冠狀動脈鈣化的厚度,對于鈣磷代謝障礙導(dǎo)致的冠狀動脈鈣化具有較好的防治作用。

2.1.5 活血通脈湯

梁澤明[20]通過對冠狀動脈支架置入術(shù)后合并冠狀動脈鈣化患者在常規(guī)西藥基礎(chǔ)上加用活血通脈湯治療,治療6個月后發(fā)現(xiàn)患者冠狀動脈鈣化斑塊體積、鈣化組織比例均明顯降低,提示該方對于冠狀動脈鈣化具有重要治療作用。該方組成為黃芪、丹參、川芎、當(dāng)歸、葛根、桂枝、陳皮、白芷等,方中黃芪為君藥,具有益氣扶正之功效;臣藥丹參、川芎、當(dāng)歸,三者可補(bǔ)血行氣,活血祛瘀;白芷、葛根、桂枝、陳皮為佐藥,能夠加強(qiáng)藥方的治療作用;諸藥并用,既可祛瘀血,又能通經(jīng)絡(luò),補(bǔ)氣同時又兼活血,具有行氣以行血、補(bǔ)血而不滯氣的獨(dú)特優(yōu)勢[21]。

2.2 中成藥

2.2.1 鶴童草中藥膠囊

鶴童草中藥膠囊由當(dāng)歸、郁金、毛冬青、刺五加、柴胡等多味中藥組成,用于治療氣虛血瘀、氣滯血瘀引起的心血管疾病,具有活血化瘀、疏肝理氣、健脾利濕等功效。張秀芳等人[22]對有56處鈣化成分不小于60%的冠狀動脈鈣化斑塊的患者給予口服鶴童草中藥膠囊治療,12個月后56處鈣化斑塊有18處被治愈,22處治療有效,提示鶴童草中藥膠囊對冠狀動脈鈣化具有一定的防治作用。

2.2.2 麝香保心丸

麝香保心丸源自《太平惠民和劑局方》,具有改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能及抑制血管炎性反應(yīng)、穩(wěn)定與逆轉(zhuǎn)動脈斑塊等作用,是芳香溫通、益氣強(qiáng)心的代表藥物[23]。朱平先[24]等人提出,麝香保心丸可抑制血管鈣化的發(fā)生與發(fā)展,與其改善內(nèi)皮功能、抗炎及穩(wěn)定斑塊等機(jī)制有關(guān)。其研究認(rèn)為,麝香保心丸可抑制鈣化血管中的血管平滑肌細(xì)胞從收縮表型向鈣化表型轉(zhuǎn)變,從而為冠狀動脈鈣化的防治提供了新的思路。

2.2.3 復(fù)方丹參滴丸

復(fù)方丹參滴丸主要成分為丹參、三七、冰片,其中丹參為君藥,通行血脈,活血祛瘀;三七為臣藥,活血化瘀,通絡(luò)止痛;冰片為佐藥,芳香開竅,通陽定痛;諸藥合用有活血化瘀、理氣止痛之效[25]。歐陽清春等人[26]對冠狀動脈鈣化積分異常的冠心病患者在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上加用復(fù)方丹參滴丸治療,發(fā)現(xiàn)患者斑塊鈣化積分較常規(guī)西藥治療有明顯下降,該研究認(rèn)為冠狀動脈鈣化患者聯(lián)合應(yīng)用復(fù)方丹參滴丸治療鈣化斑塊有一定效果,可改善預(yù)后。

2.3 中藥提取物

2.3.1 川芎嗪

川芎提取物川芎嗪的分子結(jié)構(gòu)式為四甲基吡嗪,是一種從中藥川芎中分離的生物堿,能夠抑制心肌收縮,擴(kuò)張血管,提高組織血流灌注,改善組織微循環(huán),并有顯著的鈣拮抗作用。孫鈉[27]對血管鈣化模型老鼠使用川芎嗪干預(yù),發(fā)現(xiàn)干預(yù)后老鼠的動脈鈣含量和動脈鈣沉積顯著低于對照組,其機(jī)制可能是通過上調(diào)骨橋蛋白mRNA的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的。骨橋蛋白是一種免疫炎性分子,屬于酸性磷酸化糖蛋白,在最初的研究中骨橋蛋白也被認(rèn)為是血管鈣化的標(biāo)志,存在于骨基質(zhì)中,參與骨質(zhì)形成[28]。賀兆發(fā)[29]研究發(fā)現(xiàn)骨橋蛋白對冠狀動脈鈣化的診斷有明顯的敏感性和特異性,并且冠狀動脈鈣化患者的骨橋蛋白含量較非冠狀動脈鈣化患者顯著升高,說明血清骨橋蛋白的升高可能是冠狀動脈鈣化形成的標(biāo)志之一,為中醫(yī)藥通過調(diào)節(jié)血清骨橋蛋白水平達(dá)到治療冠狀動脈鈣化提供新的思路。

2.3.2 芹菜素

芹菜作為傘形科植物旱芹的全草,性味甘平,具有補(bǔ)血、祛風(fēng)、去濕的功效,其提取物芹菜素為黃酮類化合物,具有抗氧化、抗血小板聚集等多種藥效,在多種心血管疾病的治療中具有較好的療效。張晶等人[30]發(fā)現(xiàn)通過芹菜素治療后的冠狀動脈鈣化模型大鼠,其茜紅染色示冠脈組織彈性好,中膜結(jié)構(gòu)破壞少,冠脈中膜彈力纖維間的紅色及橘色顆粒數(shù)量顯著下降。該研究通過免疫組化等研究方法發(fā)現(xiàn),芹菜素能夠顯著下調(diào)鈣化相關(guān)蛋白Runx2表達(dá),上調(diào)平滑肌標(biāo)記蛋白α-SMA表達(dá),并通過調(diào)控轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)介導(dǎo)的EMT標(biāo)記基因表達(dá),從而抑制鈣化血管平滑肌細(xì)胞的遷移,達(dá)到延緩冠狀動脈鈣化發(fā)展的作用。

2.3.3 原兒茶醛和三七皂苷R1

張世君[31]提取出丹參、三七的有效成分原兒茶醛和三七皂苷R1,同時建立冠狀動脈鈣化小鼠模型,通過動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)原兒茶醛、三七皂苷R1及兩者聯(lián)合可有效降低小鼠鈣化模型的血管鈣化程度和血管壁骨保護(hù)素、核因子κB受體活化因子配體和TGF-β1等鈣化的血清指標(biāo)水平,并能降低血脂和血清鈣水平,并通過細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)其機(jī)制可能為原兒茶醛、三七皂苷R1能夠拮抗高鈣高磷誘導(dǎo)的人主動脈平滑肌細(xì)胞鈣化,抑制非組織特異性堿性磷酸酶(ALPL)等成骨因子的mRNA表達(dá),增加基質(zhì)Gla蛋白(MGP)等成骨因子的mRNA表達(dá),且原兒茶醛可通過抑制TGF-β1/Smad2/3信號通路,激活下游抗氧化基因增強(qiáng)其抗氧化應(yīng)激的能力,從而達(dá)到抗冠脈鈣化的作用。

3.總結(jié)與展望

中醫(yī)藥治療冠狀動脈鈣化已被廣泛應(yīng)用于臨床,具有很好的療效,同時安全性高、副作用少,得到了多項(xiàng)臨床和基礎(chǔ)研究的驗(yàn)證。未來可以發(fā)揮中醫(yī)藥學(xué)辨證論治、標(biāo)本兼治、治未病等理論優(yōu)勢,完善冠狀動脈鈣化治療體系,為冠狀動脈鈣化的藥物防治尋求更多的方法。